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Casistica
Recenti Prog Med 2010; 101: 480-482
Encefalopatia iperammoniemica da valproato:
un caso di difficile diagnosi
Valentina Scarano, Innocenzo Bellarosa, Sergio Bertogliatti,
Annamaria Maddalena Terracciano, Vincenzo Orlando
Riassunto. È descritto un caso di encefalopatia iperammoniemica indotta da valproato, inizialmente poco distinguibile dal disturbo del comportamento per il quale il farmaco
era stato utilizzato.
Parole chiave. Encefalopatia iperammoniemica, valproato.
Introduzione
Il valproato è un antiepilettico ad ampio spettro, utilizzato anche per la terapia e la prevenzione della mania correlata ai disturbi bipolari1, e per
il controllo dell’agitazione e dei disturbi del comportamento dell’anziano (demenze degenerative o
su base vascolare)2. È solitamente ben tollerato;
tuttavia, nel corso della terapia, possono verificarsi complicazioni (tabella 1), tra cui alcune, rare, pericolose per la vita; numerosi gli effetti indesiderati a carico del SNC (tabella 2). Questi si
possono manifestare sotto forma di stato confusionale, possibile soprattutto in corso di terapie
combinate (in particolare con fenobarbitale o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosi di
valproato.
Tabella 1. Effetti indesiderati da valproato.
Disturbi epatobiliari
Disturbi gastrointestinali
Iponatriemia e inappropriata secrezione di ADH
Disturbi del sistema nervoso
Disordini ematologici e del sistema linfatico
Summary. Valproate-induced hyperammononemic
encefalopathy.
The authors report a case of valproate-induced hyperammononemic encefalopathy whose initial clinical features were
represented by increase of pre-existing disturbed-aggressive
behaviour.
Key words. Hyperammononemic encephalopathy, valproate.
Tabella 2. Effetti indesiderati del valproato sul SNC.
Note
Encefalopatia
In particolare durante la terapia
non iperammoniemica combinata con topiramato o fenobarbitale o a seguito di brusco aumento delle dosi di valproato
Demenza reversibile
Può essere associata ad atrofia cerebrale reversibile
Atassia
Frequenza non comune
Tremore posturale fine Può essere dose-dipendente
Parkinsonismo
reversibile
Frequenza non comune
Moderata
iperammoniemia
isolata
Senza alterazione dei test di funzionalità epatica; in genere non richiede interruzione del trattamento
Sindrome acuta
di enecefalopatia
iperammoniemica
Normale funzione epatica e assenza
di citolisi
Perdita di coscienza e segni neurologici focali e generali, con possibile
incremento delle crisi epilettiche
Non dose-correlata
Regredisce dopo la sospensione.
Disturbi a carico di cute e sottocute (rash, alopecia)
Disturbi del sistema riproduttivo e rischio teratogeno
Disturbi vascolari (vasculiti)
Disturbi dell’udito
Disturbi renali e urologici
Disturbi del sistema immunologico
Aumento di peso
È stata inoltre descritta, in corso di monoterapia o politerapia con valproato, una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi3. Quest’ultima sindrome è caratterizzata da riduzione
della vigilanza e segni neurologici focali o generali; non è dose correlata; può comparire in qualsiasi momento della terapia e regredisce dopo sospensione della stessa.
Clinica ad Alta Specialità di Neuroriabilitazione Santa Maria del Pozzo, Somma Vesuviana, Napoli.
Pervenuto il 29 marzo 2010.
V. Scarano et al.: Encefalopatia iperammoniemica da valproato
È stata inizialmente riportata soprattutto nella popolazione pediatrica4 e successivamente in pazienti adulti5; in entrambi i casi le descrizioni sono
per lo più relative a soggetti in trattamento per il
controllo di crisi epilettiche.
Descrizione del caso
FC è un uomo di 60 anni giunto alla nostra osservazione per riabilitazione dopo un ictus cerebrale ischemico con infarcimento emorragico, realizzante un’emiparesi sinistra e disturbi cognitivi. Nella sua anamnesi recente si rilevava ulcera duodenale; nell’anamnesi
remota gammopatia monoclonale e ipertensione arteriosa essenziale; non risultavano patologie epatiche. Al
momento del ricovero in Riabilitazione era già in terapia con fenobarbitale 100 mg/die, per episodi critici verificatisi a seguito dell’ictus.
All’ingresso, gli esami ematochimici mostravano
anemia ipocromica-microcitica; l’ECG mostrava segni
di ischemia in sede laterale e la Rx del torace era nei limiti; lo screening per gli anticorpi antiHCV si dimostrava positivo, in assenza di alterazioni degli esami di
funzionalità epatica.
A partire dai primi giorni di ricovero, il paziente
presentava disturbo del comportamento, con agitazione psicomotoria marcata e pericolo di lesioni per se
stesso e per gli altri degenti. Veniva pertanto instaurata, previo consenso informato da parte dei familiari,
una terapia con neurolettici, dapprima tipici (clorpromazina, fino a 80 mg/die) senza controllo sulla sintomatologia, e successivamente atipici (risperidone fino
a 3 mg/die e poi olanzapina fino a 15 mg/die) con scarsi effetti sul disturbo. Il paziente continuava a mostrarsi agitato con iperattività motoria; in uno degli
episodi di agitazione grave, cadendo dal letto di degenza si procurava un igroma subdurale, testimoniato
da TC encefalo e successivamente regredito in controlli TC seriati. Rendendosi indispensabile un controllo
dell’agitazione, si decideva di sospendere la terapia con
neurolettici e di convertire la somministrazione di fenobarbitale in trattamento con valproato, per ridurre
il rischio di crisi epilettiche e controllare il disturbo del
comportamento.
Discussione
I segni caratteristici dell’encefalopatia iperammoniemica indotta da valproato sono l’alterazione
della coscienza (che può andare da stupore fino a
coma), la presenza di segni neurologici focali o bilaterali e l’incremento delle crisi epilettiche. Quest’ultima evenienza è particolarmente temibile
quando il valproato è usato nella sua principale indicazione di antiepilettico; infatti, in assenza di
EEG, può essere difficile porre diagnosi differenziale tra stato di male non convulsivo ed encefalopatia indotta da valproato.
Il caso da noi descritto è allo stesso modo esemplare: i segni iniziali dell’encefalopatia erano infatti rappresentati da un ulteriore incremento dell’iperattività motoria, nell’ambito di un già noto disturbo del comportamento; pertanto la diagnosi di
encefalopatia iperammoniemica è stata ritardata
dal sopravvenuto peggioramento dell’iperattività.
Va inoltre ricordato che, oltre al valproato, numerose condizioni e farmaci possono indurre la comparsa di iperammoniemia (tabella 3)7-9. Nel nostro
paziente non è da escludere la possibilità di un
danno epatico latente o di un contributo da parte
della gammopatia monoclonale alla comparsa dell’iperammoniemia.
Tabella 3. Possibili cause di iperammoniemia.
Difetti congeniti del ciclo dell’urea
e del metabolismo della carnitina
Malattie epatiche
Cirrosi, epatite acuta e cronica, anche da
farmaci; sindrome di Reye
Farmaci
Valproato, 5 fluorouracile, primidone, etc
Tumori
Leucemie acute e mieloma multiplo
Infezioni urinarie
Germi produttori di urea
Altre
Es: nutrizione parenterale cronica,
emodialisi cronica, etc.
Conclusioni
Veniva pertanto instaurata terapia con valproato,
fino a dosi di 1000 mg/die, contestualmente alla riduzione progressiva e alla sospensione del fenobarbitale.
Tuttavia, il paziente presentava un ulteriore incremento dell’iperattività motoria con progressivo peggioramento delle capacità cognitive. Un nuovo controllo TC-encefalo non mostrava lesioni acute (igroma
in riassorbimento e lesione ischemica in normale evoluzione); il dosaggio plasmatico dell’ammonio mostrava un valore di 276 mcg/dl, in assenza, anche in controlli seriati, di qualsiasi alterazione della funzione
epatica e degli indici di citolisi. Si interrompeva il valproato e si iniziava terapia di supporto con lattulosio e
paramomicina tramite SNG, aminoacidi a catena ramificata e L-acetil carnitina per via endovenosa6, con
progressiva riduzione dei valori di ammoniemia e miglioramento dello stato di vigilanza; dopo 5 giorni il paziente si presentava vigile, collaborante, discretamente orientato ed in grado di mantenere la stazione eretta con assistenza.
Sebbene i dati presenti in letteratura relativi al
trattamento dei disturbi comportamentali del paziente anziano (sia nell’ambito di una demenza degenerativa, sia nell’ambito di un’encefalopatia vascolare) non siano univoci10, talora, soprattutto in
concomitanza di storia di epilessia o in caso di fallimento di altre linee terapeutiche, può essere utile fare ricorso al valproato.
I punti chiave da tenere in mente sono i seguenti: l’encefalopatia iperammoniemica indotta
da valproato non è una patologia esclusiva dell’età
pediatrica, né esclusivamente di soggetti epilettici11,12; le caratteristiche cliniche iniziali dell’encefalopatia da valproato possono paradossalmente simulare un peggioramento del disturbo del comportamento per il cui trattamento si è utilizzato il
faramco stesso.
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Recenti Progressi in Medicina, 101 (12), dicembre 2010
Pertanto, l’encefalopatia iatrogena va sempre
sospettata in tutti i pazienti in terapia con questo
farmaco, nei quali si verifichi una modificazione
acuta delle condizioni neurologiche o, anche, la persistenza delle crisi o del disturbo del comportamento; l’encefalopatia da valproato, con o senza iperammoniemia, è per lo più reversibile alla sospensione del medicamento13; alla sua comparsa possono contribuire patologie concomitanti o terapie farmacologiche contemporanee.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Valentina Scarano
Clinica ad Alta Specialità di Neuroriabilitazione
Santa Maria del Pozzo
Via Pomigliano, 40
80040 Somma Vesuviana (Napoli)
E-mail: [email protected]
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