Diapositiva 1 - W W W . T E L E S A . ORG

INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO ANATOMOPATOLOGICO E RIPERCUSSIONI PROGNOSTICOTERAPEUTICHE DEI
GIST
Donatella Santini
US Patologia della Mammella e delle Ghiandole Endocrine
Anatomia Patologica Dir. Univeristaria Prof W Grigioni
Azienda Ospedaliera Universitaria S. Orsola-Malpighi
Bologna
[email protected]
Tissue handling
The tumor sample should be fixed in 10% buffered formalin
(Bouin fixation should be banned, since it prevents proper
molecular analysis).
Large specimens should be sectioned in order to allow proper fixation and
consequent optimal morphological as well as immunohistochemical
evaluation.
Frozen tissue collection is encouraged.
The surgical specimen should be sectioned by the pathologist.
Margins should be inked in order to allow the most accurate assessment
of their status.
Tissue handling
Margins should be inked in order to allow the most accurate
assessment of their status.
Diagnosis
combination of morphology,
immunohistochemistry (CD117
and/or DOG1) and, in selected cases,
on molecular analysis-Level 3
cKIT
DOG-1
Diagnosis IHC
•>90% cytoplasmic+ KIT (CD117)
• 5% CD117-negative
• 1/3 of these cases stain with DOG1
• PDGFRA strong + observed in PDGFRA
mutated (this finding needs further validation)
PDGFR-alfa
Diagnosis IHC
Diagnosis IHC
•>90% cytoplasmic+ KIT (CD117)
• 5% CD117-negative
• 1/3 of these cases stain with DOG1
• PDGFRA strong + observed in PDGFRA mutated (this
finding needs further validation)
Expression of CD34, smooth muscle actin and
h-caldesmon (none of them are specific).
Rare cases show the expression of epithelial markers
or S-100 protein..
CD34
Diagnosis
Mitotic count should be
expressed as number of
mitoses per 50 HPF
(or alternatively a total area
of 10 mm2)
Diagnosis
Stage classification and risk assessment
The risk of relapse is estimated on the
basis of
 mitotic rate
 tumor size
 tumor site
 surgical margins
 tumor rupture (has occurred)
(Level 2)
Stage classification and risk assessment
NIH2002 risk assessment scheme
Risk assessment scheme (by Miettinen
and Lasota)
Miettinen M, Lasota J. Semin Diagn Pathol. 2006; 23
Stage classification and risk assessment
Tumor rupture, whether spontaneous or at the time
of surgical resection, should be recorded, because it
denotes a high risk independent of any other
prognostic factor.
Risk assessment scheme (by Joensuu H)
Hum Pathol. 2008;39:1411
Stage classification and risk assessment
The recent introduction of nomograms may represent
an alternative, more practical approach to facilitate
clinical decision making.
(Level 1).
Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al. Development and validation
of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete
surgical resection of localised primary gastrointestinal stromal tumour:
a retrospective analysis.
Lancet Oncol 2009;10:1045–52.
Alterazioni istologiche GIST trattati
Riduzione cellularità tumorale e
loro sostituzione con stroma
mixoialino e fibrinoso
Valutazione risposta patologica post-IM
Antonescu C et al Clin Cancer Res 11, 2005
Gronchi A et al Ann Surg 245, 2007
PERCENTUALE
Cellule-tessuto“nonvital
www.giststudygroup.it
Valutazione risposta patologica post-IM
Antonescu C et al Clin Cancer Res 11, 2005
Gronchi A et al Ann Surg 245, 2007
PERCENTUALE cellule
tessuto“nonvital
>90%
RISPOSTA PATOLOGIA”
cellule tessuto“nonvital
Alta
50%-90%
RISPOSTA PATOLOGIA”
Moderata
10%-50%
RISPOSTA PATOLOGIA”
Bassa
0%-10%
RISPOSTA PATOLOGIA”
Nessuna risposta
www.giststudygroup.it
Alterazioni istologiche GIST trattati
PERCENTUALE cellule
tessuto“nonvital
>90%
RISPOSTA PATOLOGIA”
Alta
Alterazioni istologiche GIST trattati
KIT
Ki-67
PERCENTUALE cellule
tessuto“nonvital
>90%
RISPOSTA PATOLOGIA”
Alta
Alterazioni istologiche GIST trattati
>90%
RISPOSTA
PATOLOGIA”
Alta
50%-90%
RISPOSTA
PATOLOGIA”
Moderata
Alterazioni istologiche GIST trattati
PERCENTUALE
Cellule tessuto“nonvital
0%-10%
RISPOSTA PATOLOGIA”
Nessuna risposta
Alterazioni istologiche GIST trattati
>90%
RISPOSTA
PATOLOGIA”
Alta
Alterazioni istologiche GIST trattati
10%-50%
RISPOSTA
PATOLOGIA”
Bassa
– Anatomic site of origin
Gross description
– Size
Microscopic description
– Cell Type
(a) Spindle (b) Epithelioid (c) Mixed
– Mitotic count
(a) Expressed as number of mitosis/50 HPF or number of mitoses/10 mm 2
– Necrosis
– Presence of pleomorphism
– Status of margins
Risk assessment
– According to one of the available schemes. Miettinen’s scheme is currently
preferred.
Immunophenotype
– KIT (CD117)
– DOG1
Mutational status
– KIT gene
(a) Esons, 11, 9, 13, 17
– PDGFRA gene
(a) Exons 12, 14, 18
 Essere a conoscenza delle decisioni cliniche
 Accettare di essere parte di un team multidisciplinare




Cambiare abitudini e vecchi concetti
Accettare le critiche
Essere pro-attivo nelle decisioni terapeutiche
Presente e pro-attivo nelle riunioni di pianificazione e di
conduzione del trial
TEAM
MULTIDISCIPLINARE
PATOLOGO
Essere consapevole della rilevanza clinica
delle valutazioni istologiche e biologiche
RADIOLOGO
ONCOLOGO
MEDICO
MEDICO NUCLEARE
CASE MANAGER
CHIRURGO
CLINICO
MEDICO
PATOLOGO
[email protected]
RADIOLOGO
ONCOLOGO
MEDICO
MEDICO NUCLEARE
…offrire sempre qualcosa su cui
riflettere ….se riusciamo a pensare
CASE MANAGER
…possiamo capire ed imparare…………
CHIRURGO
CLINICO
MEDICO
PATOLOGO
[email protected]
• Posizionare il QR barcode
nel mirino dello scanner
del Vostro SMARTPHONE
• Installare l’applicazione
Cliccare DOWNLOAD
ed aprire il file
…offrire sempre qualcosa su cui
riflettere ….se riusciamo a pensare
…possiamo capire ed imparare…………
[email protected]
INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO ANATOMOPATOLOGICO E RIPERCUSSIONI PROGNOSTICOTERAPEUTICHE DEI NET
NTE del tratto Gastro-Entero-Pancreatico
Donatella Santini
US Patologia della Mammella e delle Ghiandole Endocrine
Anatomia Patologica Dir. Univeristaria Prof W Grigioni
Azienda Ospedaliera Universitaria S. Orsola-Malpighi
Bologna
[email protected]
WHO-2004
DeLellis e
coll
WHO-2000
Solcia e coll.

……….2000……
…. …………….
Carcinoide
.. 2001...2004
WHO-2001
Hamilton S e
coll.
GENERAL ENDOCRINE TUMORS CATEGORIES
WHO classification
1.
2.
3.
4.
5.
Well differentiated endocrine TUMOR
Well differentiated endocrine CARCINOMA
Poorly differentiated endocrine CARCINOMA
Mixed exocrine - endocrine tumor
Tumor - like lesion
WHO Histological Typing of Endocrine Tumours, 2000/2004
La classificazione WHO era facile da applicare?
Si correlava con la pratica clinica?
E. Bajetta, J. Rosai, et al. Is the new WHO classification of
neuroendocrine tumours useful for selecting an appropriate
treatment? Ann Oncol 2005 16:1374
Chetty R. An overview of practical issues in the diagnosis of
gastroenteropancreatic neuroendocrine pathology. Arch Pathol Lab
Med. 2008;132:1285-9.
Cho, Klimstra et al. Histologic grade is correlated with outcome
after resection of hepatic neuroendocrine neoplasms. Cancer.
2008;113:126-34.
Duerr et al. Defining molecular classifications and targets in GEP
Si integrava bene con la programmazione prognostic–
terapeutica?
Differentiation
WELL DIFF. NE WELL DIFF.
TUMOR
NE
benign/borderline
CARCINOMA
Indolent
Biological behavior
POORLY DIFF. NE
CARCINOMA
(small/large cell)
Aggressive
MEEC
WHO-2000
Solcia e coll.
WHO-2001
Hamilton S e coll.
WHO-2004
DeLellis e coll

Carcinoide
……….2006 ……………..………………………………...2010
GRADO ISTOLOGICO
STADIO-TNM
GRADING SYSTEM
Neuroendocrine tumors
GRADE
G 1
G 2
G 3
Mitotic Count (10HPF)
< 2
2-20
> 20
Ki-67 INDEX (%)
≤2
3-20
> 20
Mitosi < 2/10 HPF
Mitosi > 2/10 HPF
Mitosi>20/10
HPF <20%
Mitosi >2%
10/HPF
Ki-67% ≤ 2%
Ki-67% 3% -20%
Ki-67% >20%
G1
G2
G3
…the aim of defining the most sensitive and effective gradeseparation method…………...
………
2006…………..SEMPLICE DA APPLICARE?
Si correla con la pratica clinica e
programmazione prognostic-terapeutica?
Grade
Mitotic count (10 HPF)
Ki-67
index
(%)
G1
<2
≤2
G2
2-20
3-20
G3
>20
>20
Cumulative Survival
Grading proposal for foregut NET
1.0
0.
8
0.
6
0.
4
0.
2
0.
0
G1
0
50
G3
100
G2
G1 vs. G2 P=0.040
G1 vs. G3 P0.001
G2 vs. G3 P0.001
150
Time (months)
200
250
Pape, et al. Cancer 2008;113:256-65.
STOMACO-NET
DIGIUNO-ILEO-NET
T- Tumore primitivo
TX Tumore primitivo non può essere determinato
T0 non evidenza di Tumore primitivo
Tis in situ/ displasia (< 0,5cm)
T1 invade lamina propria o sottomucosa ≤ 1 cm
T2 invade muscolare propria o sub-sierosa e dimensioni
> 1 cm
T3 invade sierosa
T4 invade strutture adiacenti
Tm per qualsiasi dimensione nei casi di tumori multipli
N- Linfonodi regionali
NX Lo stato linfonodale non può essere determinato
NO Linfonodi con assenza di metastasi
N1 Presenza metastasi nei linfonodi regionali
M- Metastasi a distanza
MX Metatsasi a distanza non può essere determinata
MO Assenza di metastasi
M1 Presenza di metastasi a distanza
T- Tumore primitivo
TX Tumore primitivo non può essere determinato
T0 non evidenza di Tumore primitivo
T1 invade lamina propria o sottomucosa e dimensioni ≤ 1
cm
T2 invade muscolare propria e dimensioni > 1 cm
T3 invade sub-sierosa
T4 invade peritoneo o altri organi
Tm per qualsiasi dimensione nei casi di tumori multipli
N- Linfonodi regionali
NX Lo stato linfonodale non può essere determinato
NO Linfonodi con assenza di metastasi
N1 Presenza metastasi nei linfonodi regionali
M- Metastasi a distanza
MX Metatsasi a distanza non può essere determinata
MO Assenza di metastasi
M1 Presenza di metastasi a distanza
COLON-RETTO-NET
T- Tumore primitivo
TX Tumore primitivo non può essere determinato
T0 non evidenza di Tumore primitivo
T1 invade sottomucosa e muscolare prorpia
T1a dimensioni < 1 cm
T1b dimensioni 1- 2 cm
T2 invade muscolare propria o dimensioni > 2cm
T3 invade subsierosa/grasso pericolico/grasso perirettale
T4 invade altri organi/strutture e/o perfora peritoneo
viscerale
Tm per qualsiasi dimensione nei casi di tumori multipli
N- Linfonodi regionali
NX Lo stato linfonodale non può essere determinato
NO Linfonodi con assenza di metastasi
N1 Presenza metastasi nei linfonodi regionali
M- Metastasi a distanza
MX Metastasi a distanza non può essere determinata
MO Assenza di metastasi
M1 Presenza di metastasi a distanza
APPENDICE-NET
T- Tumore primitivo
TX Tumore primitivo non può essere determinato
T0 non evidenza di Tumore primitivo
T1 ≤ 1 cm invade sottomucosa e muscolare prorpia
T2 ≤ 2 cm invade sottomucosa, muscolare propria e/o
minimamente sub-sierosa/mesoappendicolare (< 3mm)
T3 ≥ 2 cm e/o estesa (> 3mm) invasione subsierosa/mesoappendicolare
T4 invade peritoneo o altri organi
Tm per qualsiasi dimensione nei casi di tumori multipli
N- Linfonodi regionali
NX Lo stato linfonodale non può essere determinato
NO Linfonodi con assenza di metastasi
N1 Presenza metastasi nei linfonodi regionali
M- Metastasi a distanza
MX Metatsasi a distanza non può essere determinata
MO Assenza di metastasi
M1 Presenza di metastasi a distanza
PANCREAS-NET
STADIO
TNM
T- Tumore primitivo
TX Tumore primitivo non può essere determinato
T0 non evidenza di Tumore primitivo
T1 dimensioni < 2 cm e limitato al pancreas
T2 dimensioni 2-4 cm e limitato al pancreas
T3 dimensioni > 4 cm o che invade duodeno o dotti biliari
T4 invasione della parete dei vasi (asse celiaco o arteria mesenterica superiore),
stomaco, milza, colon, surrene
Tm per qualsiasi dimensione nei casi di tumori multipli
N- Linfonodi regionali
NX Lo stato linfonodale non può essere determinato
NO Linfonodi con assenza di metastasi
N1 Presenza metastasi nei linfonodi regionali
M- Metastasi a distanza
MX Metastasi a distanza non può essere determinata
MO Assenza di metastasi
M1 Presenza di metastasi a distanza
Lo staging facile da applicare?
Si correla con la pratica clinica e programmazione
prognostic-terapeutica?
Couvelard, Scoazec. A TNM classification for
digestive endocrine tumors of midgut and
hindgut: proposals from the European
Neuroendocrine Tumor Society (ENETS)
Ann Pathol 2007;27:426-32
Pape et al. Prognostic relevance of a novel TNM classification
system for upper gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.
Cancer. 2008;113:256-65.
………. …………………………………..2010
Am J Surg Pathol 34,2010
………
. ……………..………………………………...2010
Pancreas 39, 2010
…………………… …..2010
AUCC/UICC
STAGE
Comparison of various grading, staging, and classification systems
for NETs
 WHO
 ENETS
NANETS
TNM
AJCC
………QUALE SOLUZIONE AL PROBLEMA……...2010
WHO 2010 classification
….2011 …………………………………
2000…
WHO-2000
……….
Solcia
e coll.
WHO-2001
Hamilton S e coll.
…
WHO-2004
GRADING
….2010
ENTES Consensus
…. …………….
DeLellis e coll ....2004…2006…….2010
STAGING 2006
Guidelines 2010
Report Consensus
Guidelines 2010
WHO-2000
Solcia e coll.
WHO-2001
Hamilton S e coll.
WHO-2004
DeLellis e coll
EU adhere to the WHO 2000
classification scheme
The scheme has not achieved
widespread acceptance in diagnostic
practice in the USA
WHO-2000
Solcia e coll.
WHO-2001
Hamilton S e coll.
WHO-2004
DeLellis e coll
Complicated clinico-pathological
classification schemes
Category "uncertain behaviour" which has
met with resistance from both clinicians and
pathologists
The continued widespread use of term
"carcinoid"
WHO-2000
Solcia e coll.
WHO-2001
Hamilton S e coll.
WHO-2004
DeLellis e coll
DIAGNOSI FACILE complicata da
#Differente terminologia
#Differenti criteri morfologici
WHO 2010 classification
―………………………..In the present volume of the WHO
classification of tumours,
WE
attempt to bridge the above mentioned classification gap by
introducing a grading scheme and applying the terms:
NET-NEC
as accepted and used by clinicians in both the EU and USA.
WHO 2010 classification
―The term "NEUROENDOCRINE" adopted
to indicate the expression of neural
markers in neoplastic cells …
The term "NEUROENDOCRINE
NEOPLASM" can be used synonymously with
"NEUROENDOCRINE TUMOUR ―
WHO 2010 classification
Grading classification
Site-specific staging system
ENETS
WHO 2010 classification
WHO 1998
Carcinoide
Mucocarcinoid
Mixed carcinoidadenocarcinoma
WHO 2000
Well-differentiated endocrine tumour
(WDET
Well-differentiated endocrine carcinoma
(WDEC)
Poorly differentiated endocrine
carcinoma/small celi carcinoma
(PDEC)
Mixed exocrine-endocrine carcinoma
(MEEC)
WHO 2010
NET G1 “(carcinoid)"
NET G2
NEC :large cell or
small cell type)
Mixed
adenoneuroendocrine
carcinoma
(MANEC)
WHO 2010 classification
Termine ―CARCINOIDE‖ rimane
valido solo per identificare ―la
sindrome da carcinoide‖
Uso diagnostico differente non
è oggi accettabile
WHO 2010 classification
WHO 1998
Carcinoide
Mucocarcinoid
Mixed carcinoidadenocarcinoma
WHO 2000
WHO 2010
Well-differentiated endocrine tumour (WDET)
Well-differentiated endocrine carcinoma
(WDEC)
Poorly differentiated endocrine
carcinoma/small celi carcinoma (PDEC)
NET G1 (carcinoid)"
NET G2
NEC :large cell or
small cell type)
Mixed
Mixed
exocrine-endocrine carcinoma adenoneuroendocrine
(MEEC)
carcinoma
(MANEC)
WHO 2010 classification
Cambiamenti
Termine CARCINOMA
ristretto alle forme G3
scarsamente differenziate
WHO 2010 classification
Cambiamenti
GEP-G3 NE carcinoma
1.NE carcinoma a grandi cellule
2.NE carcinoma a piccole cellule
WHO classification
Confronto
TNE ben differenziati
abolita distinzione fra
Tumore benigno/incerto e
Carcinoma ben differenziato
WHO classification
Confronto
In entrambi i casi la terminologia
è Tumore NEuroendocrino
Abolita la definizione “ben
differenziati” e si aggiunge il
Grading
WHO classification
Confronto
I parametri utilzzati in
precedenza per distinguere
tumore vs carcinoma (dimensioni,
invasione locale) utilizzati solo
come criteri STADIAZIONE
WHO classification
Confronto
Il termine CARCINOMA
NON è più consentito per
definire neoplasie
ben differenziate a
comportamento maligno
WHO classification
Il termine CARCINOMA è
riservato a neoplasie con
1. Crescita diffusa
2. Necrosi
3. Alto indice mitotico e/o Ki67
WHO classification
Secondo questa accezione il
termine CARCINOMA NE-NEC
è per definizione il
GRADO ISTOLOGICO-G3
WHO 2010 classification
Tumori NE G1-G2
informazioni correlate alla
malignità solo se in presenza di
dettagli sede-specifici.
SISTEMA NEUROENDOCRINO DIFFUSO GEP
PANCREAS
B insulina
A glucagone
D somatostatina
PP polipeptide
pancreatico
EC serotonina
D somatostatina
ILEO
EC serotonina
STOMACO DUODENO
G gastrina
P/D1 grelina
EC serotonina
D somatostatina
X ???
ECListamina
L GLI/PYY
P/D1 grelina
P/D1 grelina
EC serotonina
P/D1 grelina
EC serotonina
D somatostatina
RETTO
COLON
P/D1 grelina
EC serotonina
D somatostatina
L GLI/PYY
CCK-cck
S secretina
GIP GIP
M motilina
N neurotensina
G gastrina
D somatostatina
L GLI/PYY
CCK-cck
GIP GIP
M motilina
N neurotensina
APPENDICE
P/D1 grelina
EC serotonina
D somatostatina
L GLI/PYY
CCK-cck GIP GIP
M motilina N neurotensina
C/F
C/F
A
A
CELLULE ECL
istamina
P/D1 grelina
EC serotonina
D somatostatina
X ???
P/D1 grelina
EC serotonina
D somatostatina
STOMACO
# Comunemente definiti ―CARCINOIDI‖
# Derivano dalle cellule ECL del CORPOFONDO
SULLA BASE DEL TIPO DI PATOLOGIA
GASTRICA ASSOCIATA SONO
CLASSIFICATI
IN 3 (4) TIPI INDIPENDENTI,
CON MECCANISMI PATOGENETICI
E PROGNOSI DIFFERENTI
Corpo
Fondo
ECL istamina
A
Gastrina
La cellula ECL,
il tipo cellulare più
rappresentativo della
mucosa corpo-fundica,
ALTAMENTE
SENSIBILE
stimolo
PROLIFERATIVO
della GASTRINA
CARCINOGENESI
cellule ECL
CARCINOGENESI cellule ECL
E’ ampiamente dimostrato che le neoplasie
endocrine dello stomaco a cellule ECL
associate ad Ipergastrinemia si sviluppano
attraveso una SEQUENZA MORFOLOGICA
a tappe progressive
IPERPLASIA
DISPLASIA
NEOPLASIA
CARCINOGENESI
cell ECL
1- Iperplasia SEMPLICE
4-Iperplasia ADENOMATOIDE
aggregati di 5 o > 5 micronoduli
2- Iperplasia LINEARE > 5cell
3 -Iperplasia MICRONODULARE
1-2 aggregati di > 5cell
5-DISPLASIA
Aggregato < 0,5 mm
- Iperplasia DIFFUSA E LINEARE > 5cell
Iperplasia
MICRONODULARE
1-2 aggregati di > 5cell
Iperplasia MICRONODULARE
Iperplasia
ADENOMATOIDE
aggregati di 5 o > 5 micronoduli
DISPLASIA
Aggregato < 0,5
STOMACO
0,7m
m
Tumore endocrino ben differenziato
Aggregato nodulare > 0,5 mm
STOMACO
GASTRITE
CRONICA
ATROFICA
Acloridria
A
G
ECL
CORPO FONDO
ECL istamina
+
ANTRO
G 50-60%
gastrina
STOMACO
GASTRITE
CRONICA
ATROFICA
ECL
CORPO FONDO
ECL istamina
Acloridria
ANTRO
1. TIPO 1 associato a+Gastrite Cronica
A
G 50-60%
gastrina
Atrofica Autoimmune-Tipo A,
acloridria,ipergastrinemia, Anemia
perniciosa
G
STOMACO
1. TIPO 1 associato a Gastrite Cronica Atrofica
Autoimmune-Tipo A, acloridria,ipergastrinemia,
Anemia perniciosa
2. TIPO 2 associato a Gastropatia
Ipertrofica Ipersecretoria,
Ipergastrinemia da MEN1/ZE
3. TIPO 3 sporadici
4. ………
STOMACO
1. TIPO 1 associato a Gastrite Cronica Atrofica
Autoimmune-Tipo A, acloridria,ipergastrinemia, Anemia
perniciosa
2. TIPO 2 associato a Gastropatia Ipertrofica
Ipersecretoria,Ipergastrinemia da MEN1/ZE
3. TIPO 3 sporadici
4. ………
G gastrina
D somatostatina
P/D1 grelina
EC serotonina
L GLI/PYY
CCK-cck
S secretina
GIP GIP
M motilina
N neurotensina
DUODENO
1.Tumori a CELLULE G gastrina
2.Tumori a CELLULE D somatosatina
3.Paraganglioma gangliocitico
DUODENO
Tumori a CELLULE G= GASTRINA
a. DUODENO PROSSIMALE- non funzionantibenigni
b. FUNZIONANTI tutte le porzioni DUODENALI
c. Piccoli (<1 cm) e multicentrici (MEN-1).
d. Difficoltà nella localizzazione tumorale
e. Anche se piccoli possono dare metastasi
f. Metastasi linfonodali possono essere più
voluminose della neoplasia primitiva e sono
responsabili di quei casi considerati come
gastrinomi linfonodali primitivi.
DUODENO
Tumori a CELLULE G=
Tumore duodenale 2
cm
GASTRINA
Metastasi Linfonodale 4 cm
MEN-1
P/D1 grelina
ECL istamina
G gastrina
D somatostatina
P/D1 grelina
EC serotonina
B insulina
A glucagone
Somatostatina
PP
G gastrina
STOMACO
DUODENO
FONDO-CORPO
PANCREAS
PANCREAS
METASTASI
LINFONODI
STOMACO: TNE
ECL
DUODENO:
TNE
GASTRINOM
I
PANCREAS: TNE NON-
STOMACO: TNE A CELLULE
ECL
Gastrina
DUODENO: TNE GASTRINOMI
STOMACO: TNE ECL
Ki-67 0,6 %
DUODENO:
TNE Ki-67
range 0,4%1,4%
PANCREAS: TNE Ki-67 1,6% -
DUODENO
Tumori a CELLULE D-SOMATOSTATINA
a. Localizzazione tipica AMPOLLA DI VATER
b. Quadro istologico caratteristico, con struttura
ghiandolare e corpi psammomatosi calcifici.
c. DIFFICILE DD con ADENOCARCINOMA
d. Metastatizzano frequentemente ai linfonodi
regionali e raramente al fegato
e. Associata NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1
f. NON FUNZIONANTI
DUODENO
Tumori a CELLULE D-SOMATOSTATINA
a. Localizzazione tipica AMPOLLA DI VATER
DUODENO
Tumori a CELLULE D-SOMATOSTATINA
DUODENO
Tumori a CELLULE D-SOMATOSTATINA
a. Localizzazione tipica AMPOLLA DI VATER
b. Quadro istologico caratteristico, con struttura
ghiandolare e corpi psammomatosi calcifici.
c. DIFFICILE DD con ADENOCARCINOMA
DUODENO
Tumori a CELLULE D-SOMATOSTATINA
DUODENO
Tumori a CELLULE D-SOMATOSTATINA
SOMATOSTATINA
DUODENO
Tumori a CELLULE D-SOMATOSTATINA
a.
b.
c.
Localizzazione tipica AMPOLLA DI VATER
Quadro istologico caratteristico, con struttura ghiandolare e corpi psammomatosi calcifici.
DIFFICILE DD con ADENOCARCINOMA
d.
Metastatizzano frequentemente ai linfonodi regionali e
raramente al fegato
Associata NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1
NON FUNZIONANTI
e.
f.
CROMOGRANINA
IIC
SOMATOSTATINA
EC serotonina
P/D1 grelina
D somatostatina
L GLI/PYY
CCK-cck
GIP GIP
M motilina
N neurotensina
DIGIUNOILEO-CECO
Tumori a cellule EC
“CARCINOIDI CLASSICI”
a. Comuni nell'ileo, rari nel digiuno.
b. Composti da cellule ENTEROCROMAFFINI
(EC) producenti SEROTONINA e sostanza P
DIGIUNOILEO-CECO
Spesso
multipli
Metastasi linfonodali ed
infiltrazione perineurale e
perivascolare della radice
mesenteriale
- Produzione fattori di crescita
- Parete muscolare ipertrofica
- Proliferazione fibroblastica
sottosierosa può indurre
fenomeni di retrazione ed
inginocchiamento dell'ansa
intestinale
DIGIUNOILEO-CECO
DIGIUNOILEO-CECO
IIC= SEROTONINA
Sinaptofisina
L GLI/PYY
EC serotonina
D somatostatina
COLON
RETTO
a. Localizzati nel RETTO (54%)
b. Nel retto a cellule L, esprimenti peptidi delle
famiglie glucagone-glicentina e PP-PYY.
c. Piccoli noduli polipoidi della sottomucosa,
d. 14% carcinomi ben differenziati .
e. Tipica struttura trabecolare nastriforme
f. NEGATIVITÀ PER CgA, un reperto in
contrasto con la loro elevata differenziazione
istocitologica.
COLON
RETTO
CgA negativo
IIC =
B insulina
A glucagone
D somatostatina
PP pp
EC serotonina
P/D1 grelina
G gastrina
VIP
ACTH
PANCREAS
PANCREAS
PANCREAS
Funzionante
Secernente
GASTRINA
SOMATOSTATINA
INSULINA
GLUCAGONE
a. Definire la presenza di Secrezione Ormonale (indagini
ICC)
b.NON usare termini: gastrinoma/ insulinoma etc
PANCREAS
Non
Funzionante
NON SECERNENTE
POLIPEPTIDE PANCREATICO
PANCREAS
CROMOGRANINA
RECETTORI
SINAPTOFISINAPROGESTERONE
SISTEMA NEUROENDOCRINO DIFFUSO GEP
Aspetto istologico associato a sede:
- ―ghiandolare” tumori ampullari
PANCREAS
RETTO
COLON
EC serotonina
-“insulare-solido”
ileo e appendice
B insulina
ILEO
A glucagone
-“trabecolare”
retto e sigma P/D1 grelina
D somatostatina
PP polipeptide
pancreatico
STOMACO DUODENO
G gastrina
P/D1 grelina
EC serotonina
D somatostatina
X ???
ECListamina
L GLI/PYY
EC serotonina
P/D1 grelina
EC serotonina
P/D1 grelina
EC serotonina
D somatostatina
D somatostatina
P/D1 grelina
EC serotonina
D somatostatina
L GLI/PYY
CCK-cck
S secretina
GIP GIP
M motilina
N neurotensina
G gastrina
D somatostatina
L GLI/PYY
CCK-cck
GIP GIP
M motilina
N neurotensina
APPENDICE
P/D1 grelina
EC serotonina
D somatostatina
L GLI/PYY
CCK-cck GIP GIP
M motilina N neurotensina
SISTEMA NEUROENDOCRINO DIFFUSO GEP
Aspetto istologico associato a sede:
- ―ghiandolare” tumori ampullari
PANCREAS
RETTO
COLON
EC serotonina
-“insulare-solido”
ileo e appendice
B insulina
ILEO
A glucagone
-“trabecolare”
retto e sigma P/D1 grelina
D somatostatina
PP polipeptide
pancreatico
D somatostatina
L GLI/PYY
EC serotonina
P/D1 grelina
EC serotonina
D somatostatina
L GLI/PYY
CCK-cck
GIP GIP
M motilina
N neurotensina
Aspetto istologico correlato a tipo cellulare
STOMACO DUODENO
- Ileo “INSULARE” tipico cellule enterocromaffini (EC)-tumori producenti
serotonina
APPENDICE
G gastrina
P/D1 grelina
EC serotonina
D somatostatina
P/D1 grelina
EC serotonina
D somatostatina
L GLI/PYY
P/D1 grelina
- colon-retto
―TRABECOLARE‖
CCK-cck tipico cellule L-tumors
P/D1 grelina
S secretina
EC serotonina
EC serotonina enteroglucagone
producenti
e
PYY
GIP GIP
D somatostatina
D somatostatina
M motilina
X ???
L GLI/PYY
N neurotensina tipico cellule D-tumori
- Ampulla
Vater ―GHIANDOLARE”
producenti
CCK-cck GIP GIP
ECListamina
G gastrina
somatostatina.
M motilina N neurotensina
VALUTAZIONE PATOLOGICA
L’espressione di marcatori
GRANULARI dipende dal
GRADO DI
DIFFERENZIAZIONE
TUMORALE
Ben-diff Scar-diff
CgA
L’ espressione di marcatori
CITOSOLICI e Sinaptofisina
è indipendente dal tipo ormonale
prodotto ed è
identificabile in
 SYP
NEOPLASIE
SCARSAMENTE
NSE
DIFFERENZIATE
CgA+
SYP +
CgA-
SYP+
Sinaptopisina appare il Più SENSIBILE MARKER per definire
differenziazione endocrina nei tumori NE-GEP
 SINAPTOFISINA
Aggiungere IIC Sede-SPECIFICA:
Duodeno: gastrina
Ampolla Vater:somatostatina
Ileo-Appendice: serotonina
Pancreas: se Funzionante pepdite di riferimento, se Non
Funzionante PP,Pgr e vari optionali
WHO 2010 classification
Può essere definito il potenziale maligno nei
NETs (G1 e G2)?
Tumori NE G1-G2
informazioni correlate alla
malignità solo se in presenza di
dettagli sede-specifici.
WHO 2010 classification
1. Applicare TNM staging sede specifico.
2. Invasione locale e/o metastasi LN o a distanza sono i
SOLI CRITERI di POTENZIALE MALIGNO
3. Nessun caso dovrebbe essere definito benigno per se
4. Stratificazione di malignità- gruppo di rischio basato
su: conta mitotica, Ki-67 index e TNM staging
WHO 2010 classification
Grading and Staging incorporato
nell’algoritmo diagnositico dei NET
della nuova classificazione
WHO 2010 classification
Applying a site-specific TNM staging.
Local invasion and/or lymph node or distant
metastases are the only diagnostic criteria of
malignant potential
Deve essere valutati il Ki-67 in tutti i TNET ?
No case could be defined benign per se
Stratification of malignancy-related risk groups is
based on grading—mitotic count and Ki-67 index and
TNM staging
WHO 2010 classification
WHO 2010 segue
indicazioni ENETS sul
ruolo del Ki-67 nei
TNE-GEP
WHO 2010 classification
Ki-67-index significato prognostico
Ki-67 index uno dei più importanti
parametri nelle decisioni
terapeutiche
WHO 2010 classification
Ki-67-index significato prognostico
Ki-67 è il parametro prognostico predittivo migliore?
Ki-67 index uno dei più importanti
parametri nelle decisioni
terapeutiche
 E’ il migliore che a tuut’oggi abbiamo
 Range 2% -20% di eterogeneità
Necessità di procedurepiù accurate,
standardizzate e riproducibili
Necessità di procedurepiù accurate, standardizzate
e riproducibili
Proposal for a GRADING SYSTEM
for Neuroendocrine tumors
GRADE
G 1
G 2
G 3
Mitotic Count (10HPF)
< 2
2-20
> 20
Ki-67 INDEX (%)
≤2
3-20
> 20
…….. 2,1%---2,9%..
Mitotic count expressed per 10 high power fields (HPF); Ki67 expressed in % of 2000 cells.
Necessità di procedurepiù accurate, standardizzate
e riproducibili
….. >5%.?.
Necessità di procedurepiù accurate, standardizzate
e riproducibili
Grading proposal for foregut NET
Grade
Mitotic count
(10 HPF)
Ki-67
index (%)
G1
<2
≤2
G2
2-20
3-20
G3
>20
>20
Markers Predittivi per rispostaTarget Therapy?
 Determinazione tissutale Recettori Somatostatina
   Pathways Intracellulari attivati nei TNE: mTOR
pathways.
    EnzimesTarget o geni noti per essere associati a
specifici farmaci (ERCC1-platino, topoisomerase II alfa- etoposide,
thymidilate synthase-antifolates,etc.)..
SSTR5
SSTR2
IGF-1R, EGFR
PI3K
RAS
AKT
TSC TSC
1
2
mTOR
mTOR
RAF
MEK
ERK
Ki-67
Digestive and Liver Disease 43S (2011) S356–S360
Microscopic description
Histological structure and of cell features
Mitotic index (per 10 HPF in at least 50 evaluated
fields if possible) and of the Ki67 proliferation index
(% on 500–2000 cells)
(if possible) histological parameters of malignancy
(angio-lympho invasion, perineural invasion, necrosis,
infiltration of the capsule, and of gastrointestinal
wall invasion, detailing the level, or of adjacent
organs and tissues)
Minimal IHC findings (CgA, Syn and Ki67);
On the clinician’s demand, SSTR2A score
Microscopic description
-Description of the metastases if present;
-Description of the status of margins;
-Description of other findings which may be present
(inflammation,other neoplastic or hyperplastic
lesions, etc
Concluding diagnosis
1- Diagnosis according to the current WHO
categories,
2- Grading according to ENETS
3- pTNM and staging according to ENETS
4- Definition of the predominant cell type (at least
for insulin B, gastrin G and serotonin EC
producing cells) and suggestion for the primary
in liver and/or metastases when unknown
PROCESSO DIAGNOSTICO
… GUARDARE INDIETRO e riparare gli ERRORI DEL
PASSATO
… GUARDARE LONTANO … per …introduzione di NOVITA’
SCIENTIFICHE ed INNOVAZIONI TECNOLOGICHE
www.tumorineuroendocrini.org
PATOLOGO
TEAM MULTIDISCIPLINARE
La novità ha un FASCINO a cui
difficilmente possiamo resistere
(W Makepeace Thackeray)
[email protected]
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possiamo resistere
(W Makepeace Thackeray)
La difficoltà non sta nel credere alle
nuove idee, ma nel fuggire dalle
vecchie
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• Posizionare il QR barcode
nel mirino dello scanner
del Vostro SMARTPHONE
• Installare l’applicazione
Cliccare DOWNLOAD
ed aprire il file
La novità ha un FASCINO a
cui difficilmente possiamo
resistere
(W Makepeace Thackeray)