Incontinenza urinaria femminile:
la gestione di II livello
Tossina Botulinica
Luisella Squintone
S.C. di Neuro-Urologia
AOU Città della Salute e della Scienza – Torino
CTO- Unità spinale
Clostridium botulinum
Batterio Gram-positivo, anaerobico
Produce sette neurotossine sierologicamente diverse ( A, B, C1, D, E, F, G)
•«core» di neurotossina da ~150 kDa
•proteine accessorie stabilizzano la tossina «core» e
la proteggono dagli stress termici e di pH
→ Tossina botulinica di tipo A
Utilizzo di BOTOX®
Trattamento del polso e della
mano in pazienti con
spasticità dell’arto superiore
1994
1997
1998
2002
2003
2010
INCONTINENZA URINARIA
da VESCICA IPERATTIVA in
pazienti refrattari agli
anticolinergici
2011
2014
Iperidrosi delle ascelle
Distonia cervicale
Blefarospasmo e dello
spasmo emifacciale
Gestione della
deformità dinamica del
piede equino dovuta a
spasticità in pazienti
pediatrici deambulanti
con paralisi cerebrale,
di due anni di età o
superiore
Profilassi delle cefalee nei pazienti
adulti con emicrania cronica
Indicazione cosmetica
di BOTOX® in Svizzera
IPERATTIVITÀ DETRUSORIALE
neurogena in pazienti non
adeguatamente gestiti con la
terapia anticolinergica
Considerazioni terminologiche
• VESCICA IPERATTIVA: diagnosi clinica
– ASCIUTTA
– BAGNATA
SINTOMO CARDINE: URGENZA
con/senza incontinenza
solitamente associato a frequenza/nicturia
• IPERATTIVITA’ DETRUSORIALE: diagnosi urodinamica
– IPERATTIVITA’ DETRUSORIALE NEUROGENA
– IPERATTIVITA’ DETRUSORIALE IDIOPATICA
Tossina Botulinica di tipo A: meccanismo d’azione
Terminale presinaptico neuroni motori
ACh a livello della placca
motrice provoca la contrazione
del detrusore
La tossina botulinica
blocca il rilascio dell’acetilcolina a
livello delle terminazioni nervose
colinergiche presinaptiche
blocca la contrazione del detrusore
Tossina Botulinica A: supposta azione sensoriale
Terminale presinaptico dei neuroni sensoriali
(meccanocettori su parete vescicale e uretra)
Normale meccanismo di rilascio dei
neurotrasmettitori sensoriali
Stimolazione del circuito afferente
Inibizione del rilascio di neurotrasmettitori
(sostanza P, CGRP, glutammato, neurochina A)
Riduzione della trasmissione del
segnale afferente che arriva al midollo
spinale implicato nella sensazione di
urgenza e dolore
Iperattivita’ detrusoriale neurogena
Potenzialmente qualsiasi lesione neurologica che interessi il sistema
nervoso centrale o periferico può influire sulla dinamica della minzione,
alterandone il funzionamento:
•
morbo di Parkinson
•
ictus cerebrale
•
traumi cranici
•
traumi o tumori midollari
•
sclerosi multipla, SLA, ……
Problemi:
•
•
•
•
Incontinenza
Disfunzioni di svuotamento
Situazioni a rischio per l’alto apparato urinario
Associazione di cateterismo a intermittenza
Iperattivita’ detrusoriale neurogena
•
•
Le lesioni soprapontine e le lesioni incomplete spinali
possono presentano un quadro disfunzionale sovrapponibile
ai pazienti idiopatici.
La vescica neurologica da lesione soprasacrale,
ha maggior rischio di complicanze per l’alto apparato urinario
necessita quasi sempre associazione di cateterismo a
intermittenza alla terapia medica/iniettiva.
Dose: 200 Unità di tossina botulinica di tipo A
30 Iniezioni da 1 mL nel detrusore
OAB-Vescica Iperattiva
&
Tossina Botulinica-A
“Vescica iperattiva idiopatica con sintomi di incontinenza urinaria, urgenza e frequenza in pazienti
adulti che non abbiano una risposta adeguata o siano intolleranti ai farmaci anticolinergici”
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
Gazzetta n° 42 - 20 febbraio 2014
Determina la nuova indicazione del medicinale BOTOX (tossina botulinica)
«100 unità Allergan polvere per soluzione iniettabile »
* Botox corrisponde a Onabotulinumtoxin A secondo FDA
EMBARK - BoTN-A & iOAB
Studi Clinici di fase III 1,2
tossina botulinica di
tipo A 100 U
Estensione a lungo
termine:
Studio 096
Nitti et al. 1 (557 pz)
Placebo
tossina botulinica di
tipo A 100 U
Fino a altri 3 anni
aggiuntivi
Chapple et al. 2 (548 pz)
Placebo
End point primario
Primo momento in cui si può trattare nuovamente
Settimane
–3
0
Pre-screening/
randomizzazione
1.
2.
2*
6*
12*
18
Valutazione dell’efficacia e della sicurezza: Settimane 2, 6, 12
Valutazione della qualità di vita: Settimana 12
Nitti et al, JUrol_2013
Chapple et al, EurUrol 2013
24
Uscita dallo studio:
Se non è stato
effettuato un nuovo
trattamento
Riduzione significativa degli episodi giornalieri di
Incontinenza Urinaria da Urgenza
I pz trattati con Tossina Botulinica di tipo A hanno ottenuto il
51% di riduzione degli episodi di UI rispetto al basale
Valori al basale
Placebo: 5.39/giorno
Botox 100 U: 5.49/giorno
**p<0.001 vs. placebo.
Placebo (n=548)
ONABOTULINUMTOXIN A 100 U (n=557)
Adattato da Nitti VW et al. J Urol. 2013 Jun;189(6):2186-93 e Chapple C. Eur Urol. 2013 Aug;64(2):249-56
Riduzione degli episodi giornalieri di
INCONTINENZA URINARIA (UI)
Pazienti con
50% di
riduzione di UI
Pazienti con 100% di riduzione di UI
‘ASCIUTTI’ = 27%
76%
Placebo
(n=548)
tossina botulinica di tipo A
100 U
(n=557)
Pazienti (%)
Pazienti (%)
Pazienti con
75% di
riduzione di UI
Placebo
(n=548)
tossina
botulinica di
tipo A
100 U
(n=557)
Placebo
(n=548)
tossina
botulinica di
tipo A
100 U
(n=557)
Riduzione significativa degli episodi giornalieri di
Urgenza e Frequenza
Urgenza = -37%
Frequenza = - 20%
Adattato da Nitti VW et al. J Urol. 2013 Jun;189(6):2186-93 e Chapple C. Eur Urol. 2013 Aug;64(2):249-56
Efficacia & Gravità incontinenza
→ OnabotulinumtoxinA provides benefits in OAB patients
regardless of Incontinence Severity at baseline
Drake M. et al, 30thAnnual Congress of the European Association of Urology, March 2015, Madrid
Profilo di tollerabilità
• Effetti avversi:
– Bruciore/dolore minzionale
– IVU
– Ristagno post-minzionale
Pz con diverse soglie di
RISTAGNO alla 12ᶺ settimana
Profilo di tollerabilità
6.5%
CIC = 6.5% (36/552 patients)*
2.5%
% of patients
CIC: necessità bassa e transitoria
* Patients with need of CIC anytime during cycle 1 of treatment
Adattato da Nitti VW et al. J Urol. 2013 Jun;189(6):2186-93 e Chapple C. Eur Urol. 2013 Aug;64(2):249-56
Durata dell’efficacia
2016
Studio a lungo termine
2016
Nessuna variazione del profilo di sicurezza generale dopo dosaggi ripetuti
7 RCTs / 1875 pts
Sicurezza ed efficacia:
•Efficace per Incontinenza da urgenza, Urgenza, Frequenza, Nicturia
• Effetti collaterali scarsi e ben gestibili
Int Urol Nephrol 2015, 47: 1779
2016
Selezione del paziente
Valutazione del paziente
Modalità di trattamento
Follow-up
When Onabot/A intravesical treatment can be proposed
and to what kind of patients ?
Exclude patients with muscle
disease and those with prospect of
pregnancy
When conservative treatment and/or oral medications do not met patient expectations
Use the Visual Analog, Likert or TBS types of scale to assess patients’ satisfaction and expectation
What objective measures can be used in the evaluation of iOAB
patients?
3-day voiding diary and standardized
questionnaires (i.e. Incontinence- Quality of
Life, King’s Health Questionnaire)
Uroflowmetry with PVR
measurement
Diagnose and treat urinary
tract infections
Urodynamics
in cases of complicated
iOAB and when voiding dysfunction is
suspected
Exclude patients with PVR that is
symptomatic and/or ≥150 ml
Onabot/A intradetrusorial injection: how to perform it?
•In an out-patient setting (endoscopy room)
•Oral antibiotic prophylaxis (about 30 minutes before the injection)
•Local Anaestesia (intravesical 1-2% lidocaine diluted in 50 ml normal saline) for 20 minutes; use
general sedation when necessary
•Flexible or rigid cystoscopy, multiple injections of 100 U Onabot/A in 10 ml of saline homogeneously
distributed in the bladder walls, avoid ureteric orifices and the trigone
A. Giannantoni et al, World J Urol 2016
Protocollo iniettivo consigliato
• Aggiungere 10 mL di soluzione fisiologica al 9% al flaconcino da 100 U
•
Cistoscopio flessibile o rigido
•
Evitare un’eccessiva distensione della vescica
•
Effettuare 20 iniezioni da 0.5 mL (100 U)
– Nel detrusore: ~2 mm di profondità
•
Ago 23 G con penetrazione max 4 mm
Follow up
Soon after
the injection
15 days after
the injection
No indwelling catheter if
the procedure is bloodless
•
•
•
•
•
Check patient’s spontaneous
voiding and urine condition
Suggest to continue with
oral antibiotics for 3 days
uroflowmetry and PVR
check the 3-day voiding diary
check urinalysis and coltures
measure patient’s satisfaction (VAS,
Liekert or TBS scale)
use of standardized questionnaires
When to re-inject a patient?
Check for complications
• PVR –related catheterization: start with IC
when PVR is ≥200 or when the patient is
symptomatic
• Haematuria
• UTI
• Hypostenia
• On patient’s request, when there is
a worsening of urinary symptoms
• at least 12 weeks any previous
Onabot/A injection
A. Giannantoni et al, World J Urol 2016
PAC per la tossina botulinica
