Gastrointestinal bleeding (GIB) is a
leading cause of morbidity and mortality
worldwide. Despite the progress in the
hemostatic techniques, the endoscopic
management of GIB is sometimes
challenging. In the last few years,
hemostatic powders, such as Hemospray®
(or TC-325), l'Ankaferd BloodStopper®
(ABS) and the EndoClot®, have been
introduced for the endoscopic management
of hemorrhagic lesions, either venous or
arterial, and treatment of bleeding from
malignant masses.
Parole chiave: polveri, endoscopia,
Hemospray, TC-325, EndoClot, Ankaferd
BloodStopper, emorragia, sanguinamento,
emostasi
Key words: powders, endoscopy,
Hemospray, TC-325, EndoClot, Ankaferd
BloodStopper, hemorrhage, bleeding, hemostasis
IF
-
Benedetto Mangiavillano
Monica Arena
Paolo Viaggi
Elisabetta Morandi
Enzo Masci
-
S.C. Gastroenterologia
ed Endoscopia Digestiva
Ospedale G. Borea di Sanremo (IM)
U.O. Endoscopia Digestiva
Dipartimento di Chirurgia
A.O. San Paolo di Milano
Introduzione
Il sanguinamento gastrointestinale (GIB) rimane una
delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il
mondo. La gestione endoscopica del GIB è a volte non
semplice, nonostante i progressi esistenti nelle tecniche emostatiche. In endoscopia, nella sua continua
evoluzione, sono state introdotte negli ultimi anni polveri emostatiche per la gestione di lesioni emorragiche,
venose od arteriose, e di lesioni maligne, non gestibili
dalle comuni tradizionali tecniche endoscopiche.
L'introduzione di agenti emostatici topici in epoca moderna può essere fatta risalire al 1909, quando Bergel
iniziò a discutere in merito all’uso della fibrina in maniera
topica per l’emostasi (1).
Gli agenti emostatici a base di gelatina e adesivi a base
di ciano-acrilato sono stati i due agenti emostatici topici
per primi introdotti negli anni ’40.
Nel 1970, una nuova classe di agenti sono stati sinte-
Giorn Ital End Dig 2014;37:121-125
Il sanguinamento gastrointestinale
(GIB) rimane una delle principali cause
di morbilità e mortalità in tutto il mondo.
La gestione endoscopica del GIB è
a volte non semplice, nonostante
i progressi esistenti nelle tecniche
emostatiche. In endoscopia, sono
state introdotte negli ultimi anni polveri
emostatiche per la gestione di lesioni
emorragiche, venose od arteriose,
maligne come l’Hemospray® (o TC-325),
l’Ankaferd BloodStopper® (ABS) e
l’EndoClot®.
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
Utilizzo delle polveri
emostatiche in Endoscopia
Digestiva
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IF
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
tizzati purificando il collagene bovino ed utilizzati in varie
specialità chirurgiche per l’ottenimento dell'emostasi.
Infine, nel 1998, la US Food and Drug Administration
ha approvato il “Tissel”, il primo prodotto commerciale
per l’attivazione della fibrina, utilizzato come emostatico
chirurgico (2).
Sebbene negli scorsi anni, in endoscopia digestiva,
sono stati testati agenti come la trombina topica, i fattori della coagulazione spray ed il sucralfato spray, i
dati clinici sono stati contrastanti e non sicuramente
confortanti.
Più di recente, tra gli agenti per endoscopia digestiva,
sembrano avere un ruolo più importante il TC-325 o Hemospray® (Cook Medical Inc.; Bloomington, Ind.), l’Ankaferd BloodStopper® (Ankaferd Ilac Kozmetik, AS; Turkey) e l’EndoClot® (EndoClot Plus Inc, Santa Clara, Cal.).
Benedetto Mangiavillano et al > Polveri emostatiche in endoscopia digestiva
122
Composizione chimica
e meccanismo d’azione
Hemospray® (TC-325)
L’Hemospray è sicuramente il metodo di emostasi topica più nuovo, risultato della più avanzata tecnologia.
Il TC-325 è un materiale brevettato e che non contiene
proteine di origine vegetale o animale. Non presenta,
infine, allergeni conosciuti. L’Hemospray è un composto altamente assorbente con un meccanismo d'azione multimodale. Quando è in contatto con il sangue
o la mucosa umida del tratto gastro-intestinale (GI), la
polvere diventa coesiva ed adesiva. Il risultato è che
l’Hemospray® forma una barriera meccanica che aderisce sul sito del sanguinamento, permettendo pertanto
una rapida emostasi (figura 1).
figura 1: meccanismo di funzionamento dell’Hemospray®
(Permission for use granted by Cook Medical Incorporated, Bloomington, Indiana)
A
B
C
D
A) Sanguinamento attivo nel lume digestivo
B) Rilascio della polvere emostatica a pressione di CO2
C) Formazione della barriera emostatica associata a meccanismo osmotico (inoltre la polvere in contatto con acqua e sangue
crea una sorta di “cemento”)
D) Attivazione della cascata della coagulazione e formazione del coagulo
IF
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
Ankaferd BloodStopper®
L’Ankaferd BloodStopper® (ABS) è un agente emostatico unico, derivato da una tradizionale miscela di erbe,
ed è stato usato localmente per secoli in Turchia per interrompere il sanguinamento resistente alle convenzionali tecniche emostatiche (5). Nel Maggio 2007, l’ABS
ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio da parte del TC Ministry of Health, Drug, and
Pharmacy General Directorate per le 3 le formulazioni,
all'interno della categoria "cosmetici, prodotti erboristici
e prodotti per uso topico non farmaceutici". Non vi è
però alcuna approvazione documentata dall’US Food
and Drug Administration.
L’ABS è composto da una miscela standardizzata di
piante officinali (Thymus vulgaris, Glycyrrhiza glaba, Vitis vinifera, Alpinia officinarum e Urtica dioica). Il meccanismo d'azione comporta l'interazione dell’ABS con
l'endotelio e cellule coinvolte nella cascata della coagulazione, oltre alla sua influenza sulla angiogenesi, la proliferazione cellulare, le dinamiche vascolari e l’attivazione
dei mediatori intercellulari (6).
Yilmaz et al hanno suggerito che le azioni emostatiche
dell’ABS, in campioni di plasma umano, potrebbero essere correlati all’ induzione rapida (circa 1 secondo) di
una rete di proteine, tale da innescare la cascata della coagulazione. Visualizzati in microscopia elettronica
infatti, gli eritrociti aggregano rapidamente in presenza
dell’ABS e contribuiscono ulteriormente alla formazione di una “impalcatura” di sostegno. Tuttavia, dato il
complesso meccanismo emostatico dell’ABS, l'esatto
meccanismo di ogni componente non è ancora completamente conosciuto (7). Attualmente, tale prodotto
non è distribuito in Italia.
EndoClot®
(Polysaccharide Hemostatic System
EndoClot® (EndoClot Plus Inc., Santa Clara, Cal.) è costituito da polimeri modificati assorbibili ed è destinato,
come il TC-325 e l’ABS, come adiuvante topico nel
controllo del sanguinamento del tratto GI.
È un composto biocompatibile e derivato dell'amido.
L’EndoClot® assorbe rapidamente acqua dal siero,
concentrando le piastrine, i globuli rossi e le proteine
della coagulazione presso la sede del sito del sanguinamento, tale da accelerare la cascata della coagulazione.
Le particelle sono successivamente degradate, senza
residuo, entro 48 ore dopo l'applicazione.
La ditta produttrice sostiene che il composto è stato
ampiamente utilizzato in chirurgia, dimostrando di essere sicuro ed efficace; tuttavia, non esistono pubblicazioni in merito. EndoClot® non presenta alcuna approvazione da parte dell’US Food and Drug Administration.
EndoClot è attualmente distribuito in Italia da Innovamedica s.p.a.
Studi sperimentali
su modello animale:
efficacia e sicurezza
Hemospray® (TC-325)
Giday et al hanno valutato l'efficacia e la sicurezza
dell’Hemospray® in uno studio randomizzato, controllato, su modello animale creando un sanguinamento
arterioso, da fistola ottenuta dall’inserimento dell’arteria
gastroepiploica nella parete gastrica.
L’emostasi è stata ottenuta in tutti e 5 gli animali trattati
entro la prima ora, ma in nessuno dei controlli.
La necroscopia ottenuta successivamente non ha evidenziato formazione di corpi estranei o granulomi o
embolizzazione in organi distanti (8).
È stata anche evidenziata l’assenza del TC-325 e/o
eventi tromboembolici nei tessuti locali, regionali o sistemici (9).
Lo studio ha inoltre mostrato assenza di ostruzione intestinale da parte del composto.
Ankaferd BloodStopper®
La valutazione della tossicità a breve termine dell’ABS
in vivo, su modello animale non ha rivelato tossicità mucosa, ematologica, epatotossicità, tossicità nefrologica
o biochimica.
Anche se diversi studi hanno confermato il profilo di
sicurezza ABS, cautela deve essere adottata in alcune procedure chirurgiche, come nella chirurgia cardiovascolare per il supposto rischio di embolizzazione (10).
EndoClot®
(Polysaccharide Hemostatic System)
Non sono disponibili studi animali.
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Dopo circa 24-72 ore (il tempo esatto del ritardo non
è noto, ma potrebbe essere anche più breve), lo strato
aderente viene completamente eliminato (3).
Il suo meccanismo, sebbene in parte ancora non del
tutto conosciuto, sembra essere quello di raggiungere la completa emostasi iniziando dal “tamponamento
meccanico”, come a voler creare una sorta di cemento
sul tessuto, stimolando l’aggregazione piastrinica, formando pertanto un “tappo di fibrina”.
L’Hemospray® viene applicato in brevi sequenze mediante un catetere a spruzzo a pressione di CO2, posizionato 1-2 cm dal sanguinamento.
Attualmente, in Europa e negli U.S.A. la destinazione
d’uso è solo per il tratto digestivo superiore, per emorragie non-varicose. Per il Canada è già stata estesa al
tratto digestivo inferiore (4).
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IF
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
Esperienza clinica
Hemospray®
Benedetto Mangiavillano et al > Polveri emostatiche in endoscopia digestiva
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(TC-325)
Il prodotto è stato recentemente approvato per l'uso
clinico negli USA ed in Europa. Sung et al hanno valutato la sicurezza e l'efficacia del TC-325 per l'emostasi in
20 pazienti consecutivi con ulcera peptica Forrest Ia o
Ib (3). Il second-look è stato eseguito a 72 ore. L’emostasi acuta è stata ottenuta con successo nel 95 % dei
casi. Non sono stati osservati eventi avversi, o mortalità
fino a 30 giorni di follow-up (figura 2-3).
Inoltre, i risultati dello studio SEAL, multicentrico europeo, (lo studio con la maggior casistica fino ad oggi
pubblicato) su 63 pazienti (età 18-98 anni) nelle emorragia del tratto GI superiore ha mostrato l’arresto del sanguinamento nell’97% dei casi. In 24 pazienti, che non
avevano risposto alle tecniche endoscopiche tradizionali
di emostasi, il trattamento con TC-325 ha consentito di
ottenere l’emostasi nel 67% dei casi. Non sono stati
descritti eventi avversi (11). Altri Autori hanno ottenuto
l’emostasi con Hemospray® in 5 su 8 pazienti emorragici in terapia antitrombotica, che non poteva essere
sospesa (12). Chen et al (13) hanno dimostrato l’applicazione del TC-325 nella gestione del sanguinamento
da neoplasia dell'esofago, stomaco e duodeno in 5
pazienti. L’emostasi immediata è stata raggiunta in tutti
i pazienti, con in solo caso di re-bleeding. Gli autori hanno concluso che l’Hemospray® è un agente promettente nella gestione del sanguinamento acuto neoplastico.
Infine, poco tempo fa, sebbene in contraddizione con
l'etichettatura del produttore (presumibilmente a causa
della paura di embolizzazione), sono stati pubblicati due
casi di successo con TC-325 nella gestione di pazienti
con sanguinamento da varici esofagee e gastriche (14).
Tali dati sono stati confermati in una piccola casistica da
un gruppo di Parigi (15).
figura 2: sanguinamento da ulcera duodenale
Forrest Ib
Ankaferd BloodStopper®
L’uso dell’ABS è stato descritto in emorragie del tratto GI superiore ed inferiore di varie eziologie (16). In
uno studio retrospettivo su 10.711 pazienti sottoposti
a procedure endoscopiche del tratto GI superiore ed
inferiore, esclusi i soggetti con tumori maligni, il prodotto è stato utilizzato con successo in 26 pazienti con
emorragia secondaria a Mallory-Weiss, polipectomie
e lesioni di Dieulafoy. Altri studi hanno riportato il successo dell’ABS post-EMR, da colite attinica e lesioni di
Dieulafoy, che non avevano risposto a terapia iniettiva
e meccanica (17). Purnak et al hanno riportato il successo dell’uso dell’ABS in paziente trombocitopenico
con ulcera gastrica (18). Inoltre è stato applicato con
successo per sanguinamento delle varici esofagee, sia
come ponte per il trattamento definitivo e come salvataggio post-terapia convenzionale fallito con N-butil2-cianoacrilato (19).
EndoClot®
(Polysaccharide Hemostatic System)
Esiste un solo studio in letteratura sull’uso dell’EndoClot® nel tratto GI. Tale studio è stato recentemente
pubblicato da Huang R et al (20) riguardo il suo uso nel
sanguinamento post-EMR colo-rettale in 82 pazienti
per un totale di 181 lesioni, sia come prevenzione che
come terapia.
Conclusioni
Gli agenti emostatici topici sono stati utilizzati con successo in varie procedure di emostasi endoscopiche in
sia da varici che non da varici, come monoterapia o
terapia combinata (tabella 1). I dati clinici in letteratura
figura 3: immediata emostasi da ulcera duodenale
Forrest Ib dopo applicazione dell’Hemospray®
IF
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
tabella 1: elenco schematico delle caratteristiche delle tre diversi polveri emostatiche
presenti in Endoscopia Digestiva
Nome
Composizione
Hemospray®
Ankaferd
BloodStopper®
EndoClot®
Meccanismo d’azione
Assorbe H2O; concentrazione delle
cellule sul sito del sanguinamento;
Composizione di proteine non-vegetali,
creazione di barriera sul sitodel
non-animali e non-umane
sanguinamento; attiva la cascata
della coagulazione
Approvazione
Si FDA per tratto digestivo
superiore in emorragia
non da varici
Miscela di erbe officinali
Aggregazione delle cellule coinvolte
nel coagulo; attivazione cascata
della coagulazione
0.5 No FDA; si in categoria
"cosmetici, prodotti erboristici
e prodotti per uso topico non
farmaceutici"
Polimero derivato dall’amido
Assorbe H2O; concentrazione delle
cellule sul sito del sanguinamento;
attiverebbe la cascata della coagulazione
Nessuna
sono più numerosi per l’Hemospray® ed hanno confermato la sua sicurezza.
Numerosi case-reports, seppure numericamente limitati ne hanno dimostrato l’efficace nella gestione delle
emorragie non-varicose del tratto GI.
Corrispondenza
Benedetto Mangiavillano
S.C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva
Ospedale G. Borea
Via G. Borea, 56 - 18038 Sanremo (IM)
Tel. + 39 0184 536870
Fax + 39 0184 536875
e-mail: [email protected]
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