farmacologia clinica cardiovascolare

FARMACOLOGIA CLINICA CARDIOVASCOLARE
FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
Scompenso ventricolare sistolico: cardiomiopatia
(dilatativa, ischemica)
Disfunzione diastolica: ipertensione, stenosi valvolare,
Cardiomopatia ipertrofica primaria
Cause di scompenso cardiaco
FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
Riduzione del sodio nella dieta
Diuretici dell’ansa: inibiscono il simporto Na-K-Cl
Henle ascendente
Tiazidici: cotrasportatore Na-Cl convoluto distale
Risparmiatori di K:
inibiscono conduttanza Na dotto
collettore
Antagonisti dell’aldosterone
RESISTENZA AI DIURETICI
FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
ACE INIBITORI, IDRALAZINA-ISOSORBIDE DINITRATO,
β-BLOCCANTI; Ca-ANTAGONISTI
La terapia con vasodilatatori è funzionale alla riduzione
di pre-e post-carico
FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
GLUCOSIDI CARDIOATTIVI
ATC code: C01AA
Anello lattonico + nucleo
steroideo (aglicone) +
zuccheri
Formule di struttura dei principali glicosidi digitalici
FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
GLUCOSIDI CARDIOATTIVI – M.d’A.
Inibizione del trasporto Na – K attraverso le citomembrane
1.legame a subunità α (dopo fosforilazione di un β-ASP)
dell’ATPasi Na-K dipendente
2.inibizione reversibile della pompa del Na
3.stabilizzazione della conformazione (E2P)
4.K defosforila l’enzima, rendendolo meno affine
al glucoside (effetto detossificante del K)
Na+-K+ ATPasi e sito molecolare di legame dei glicosidi digitatici
FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
GLUCOSIDI CARDIOATTIVI
Effetto inotropo positivo
1.Ca++ influx
rilascio di Ca++ da RS
2.Ripolarizzazione: Ca++ ripompato in RS (ATPasi)
e rimosso dalla cellula via scambiatore Na-Ca
Sarcolemmico (attività proporz al Na intracell)
3.riduzione del gradiente Na (causato dall’inibiz
Na-K ATPasi da glucosidi), estrusione di Ca e
Ca disponibile nel RS per successiva contrazione
Modificazioni elettrocardiografiche (in basso) e del potenziale d’azione (in alto) determinate dai glicosidi digitalici
Digitossina: assorbimento intestinale 90-100%; alto legame con
proteine plasmatiche; metabolismo prevalentemente epatico;
eliminazione per via biliare; lunga emivita (circa 7 gg).
Digossina: assorbimento intestinale 80%; legame proteine
plasmatiche 25-30%; scarso metabolismo epatico; eliminazione
renale; media emivita (1,5 gg)
FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
GLUCOSIDI CARDIOATTIVI
Effetti tossici (intossicazione digitalica)
Xantopsia, nausea e vomito tardivi, aritmie
atrioventricolari, bradicardia, allucinazioni
Trattamento: K, glucosio ed insulina; Ca antagonisti
FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
Inotropi positivi
DA mimetici: ibopamina;
Inib fosfodiesterasi cAMP: milrinone, amrinone, vesnarinone
Anticoagulanti, antiaggreganti: warfarin, aspirina, ticlodipina
Antiaritmici: solo amiodarone (altri proaritmici e inotropi negativi)
FARMACI ANTIANGINOSI
L’angina pectoris è caratterizzata da dolore toracico irradiato
dovuto alla discrepanza tra richiesta ed apporto di ossigeno
al miocardio causata da restringimento coronarico.
L’esito è l’ischemia miocardica.
Angina stabile: riduzione aterosclerotica del calibro
Angina instabile: rottura “seriata”
di caspule aterosclerotiche
Angina variante: riduzione vasospastica del calibro
Angina mista
FARMACI ANTIANGINOSI
Esercitano il loro effetto:
1. Dilatando i vasi coronarici
ed aumentando l’apporto di ossigeno;
2. Diminuendo il lavoro cardiaco e quindi il fabbisogno
di ossigeno.
Nitrovasodilatatori
β-bloccanti
Calcio antagonisti
Antiaggreganti piastrinici
Inibitori della 3-OH-3-metilglutaril CoA
FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
ATC code: C01DA VASODILATATORI ANTIANGINOSI
Nitroglicerina sublinguale, picco 4 min
Isosorbide dinitrato, t/2 45 min, metaboliti 4-5 h
Isosorbide 5-mononitrato, lunga emivita, copertura
FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
Denitrazione endogena con rilascio di monossido di azoto (NO)
a partire da L-arginina in citrullina
NO attiva la guanilato ciclasi
Aumenta così il 3’-5’GMP intracellulare
Effetto finale: vasodilatazione
Enzimi chiave sono le NO-sintasi
(costitutiva, inducibile, endoteliale, etc.)
FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
Meccanismo d’azione
Denitrazione
Formazione di NO
Vasodilatazione
Protein kinasi cGMP-dipendente
Defosforilazione catena leggera miosina
Rilassamento fibrocellula liscia
La nitroglicerina sublinguale è uno dei farmaci più efficaci
nell’alleviare i sintomi dell’angina, ma il suo effetto dura
solo 20-30 minuti; la compressa da 300 µg è spesso
indicata quando la nitroglicerina è somministrata per la
prima volta. L’aerosol spray costituisce un metodo
alternativo per alleviare rapidamente i sintomi nei pazienti
che hanno difficoltà ad assumere la preparazione
sublinguale. La durata d’azione può essere prolungata con
preparazioni a rilascio controllato e transdermico.
L’isosorbide dinitrato è attiva nella forma sublinguale ed
è una preparazione più stabile per chi ha necessità di
assumere nitrati solo saltuariamente. E’ anche efficace per
bocca come profilassi; sebbene il suo effetto si manifesti
più lentamente, può persistere per alcune ore. Le
preparazioni a rilascio controllato hanno una durata
d’azione fino a 12 ore. L’attività dell’isosorbide dinitrato può
dipendere dalla produzione di metaboliti attivi, il più
importante dei quali è l’isosorbide mononitrato. Anche
l’isosorbide mononitrato è autorizzata per la profilassi
dell’angina; sono disponibili preparazioni a rilascio
controllato (per una sola somministrazione al giorno).
La nitroglicerina o l’isosorbide dinitrato possono essere
provate anche per iniezione endovenosa, quando la forma
sublinguale è inefficace, nei pazienti in cui il dolore toracico
è dovuto a infarto miocardico o a ischemia grave. Le
iniezioni endovenose sono utili anche nel trattamento
dell’insufficienza ventricolare sinistra acuta.
FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
Farmacodinamica
Vasodilatazione venosa ed arteriosa
Enzimi di conversione più attivi nelle vene
Diminuiscono il carico volemico
Promuovono la coronarodilatazione
Riducono pre- e post-carico
Riducono il consumo di ossigeno
Diminuiscono il cGMP piastrinico
FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
Tolleranza
Incapacità della muscolatura vasale di formare NO
Aumento volemia
Aumento livelli di catecolamine
Riduzione dei gruppi sulfidrilici
Formazione di superossidi endoteliali
FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
Effetti collaterali
Cefalea, ipotensione posturale, tachicardia riflessa, vertigini,
sincope, rash cutaneo,
Usi terapeutici
Angina, Angina instabile, di Prinzmetal, insufficienza congestizia,
infarto del miocardio
FARMACI ANTIANGINOSI
Calcio-antagonisti
ATC code: C08
C08C CALCIO ANTAGONISTI CON EFFETTO VASCOLARE
C08D CALCIO ANTAGONISTI CON EFFETTO CARDIACO
Amlodipina
Bepridil
Diltiazem
Felodipina
Isradipina
Nicardipina
Nifedipina
Nimodipina
Nisoldipina
Verapamil
I bloccanti del canale del calcio o calcioantagonisti
hanno come bersaglio il canale del calcio tipo L
(voltaggio-dipendente) e precisamente la subunità a-1c,
che rappresenta la porzione che forma il poro attraverso
cui gli ioni Ca++ entrano dall’esterno all’interno della
cellula durante il potenziale d’azione.
I canali del calcio tipo L sono funzionalmente espressi in
molti tessuti e tipi cellulari, in particolare nelle cellule
muscolari cardiache e tipi cellulari.
Il blocco del canale ha come conseguenza un ridotto
ingresso di calcio nella cellula e quindi minor rilascio di
calcio dal reticolo scarcoplasmico e ridotta attivazione
del complesso acto-miosinico, quindi si hanno
rilasciamento della muscolatura liscia vasale ed effetto
inotropo negativo a livello cardiaco.
Classificazione:
Diidropiridine (nifedipina, amlodipina, felodipina):
sono più attive a livello della muscolatura liscia
vascolare
Sostanze cationico-amfifiliche:
Benzotiazepine (diltiazem): hanno selettività
intermedia, cardiaca e vascolare
Fenilalchilamine (verapamil, gallopamil): sono più
attive a livello cardiaco
Classification scheme of voltagevoltage-activated Calcium channels
a1 Subunit
1A
1B
1E
P/Q
N
R
Neurons
-Agatoxin IVA
-Conotoxin GVIA
SNX 4182
1G
1H
1I
T
Skeletal muscle,
muscle, cardiac muscle,
muscle, neurons
Kurtoxin
ω
ω
ω
α
α
α
α
α
α
α
α
α
α
α
α
α
α
ω
DHPs,
DHPs, PAAs,
PAAs, BZPs
α
α
Specific Blocker
Skeletal muscle
Cardiac muscle,
muscle, endocrine cells,
cells, neurons
Endocrine cells,
cells, neurons
Retina
α
Cav3.1
Cav3.2
Cav3.3
Localization
L
α
Cav2.1
Cav2.2
Cav2.3
Type
1S
1C
1D
1F
α
Cav1.1
Cav1.2
Cav1.3
Cav1.4
α
Calcium Channel
DHPs = Dihydropyridines,
Dihydropyridines, PAAs = phenylalkylamines,
phenylalkylamines, BZTs = Benzothiazepines
FARMACI ANTIANGINOSI
CALCIO-ANTAGONISTI
Ca2+
Contrazione miociti cardiaci e vasali
Legame alla subunità
subunità α1 (poro), canale L
Canale del Calcio di tipo L e siti di legame per i calcio-anatgonisti
DHP: sito di legame delle diidropiridine
BTZ: sito di legame delle benzotiazepine (diltiazem)
PAA: sito di legame delle fenilalchilamine (verapamil)
FARMACI ANTIANGINOSI
CALCIO-ANTAGONISTI
Farmacodinamica
Depolarizzazione muscolatura liscia:
1.apertura dei canali CaCa-dipendenti ed influsso di Ca;
Ca;
2.idrolisi di IP3, liberazione di Ca intracellulare,
intracellulare, influsso di Ca;
Ca;
3.Canali al Ca recettore dipendenti.
Attività cellule miocardiche:
1.Depolarizzazione CaCa-dipendente del nodo SA ed AV (effetto sulla velocità
velocità di conduzione)
2.Ca
2.Ca si lega a troponina,
troponina, rimuovendo il blocco contrattile;
3.interazione actinaactina-miosina (inotropismo positivo)
Emodinamica:
1.riducono la resistenza ed aumentano il flusso coronarico;
coronarico;
2. Diminuzione gittata cardiaca;
3. Aumento distensione diastolica ventricolare, dim. postcarico;
postcarico;
FARMACI ANTIANGINOSI
CALCIO ANTAGONISTI
Tossicità ed EC
Vasodilatazione: cefalea, vertigini, ipotensione, vampate, nausea, parestesia.
Stipsi, tosse, dispnea, edema periferico, crampi, tachicardia, torsade (tachicardia
ventricolare polimorfa), granulocitopenia
FARMACI ANTIANGINOSI
CALCIO ANTAGONISTI
Usi terapeutici
Angina da sforzo, Angina instabile, di Prinzmetal,
insufficienza congestizia, infarto del miocardio, ipertensione,
aritmie, tocolisi
FARMACI ANTIANGINOSI
β-BLOCCANTI
Angina da sforzo, infarto miocardico
FARMACI ANTIARITMICI
depolarizzazione e ripolarizzazione sono la risultante
dell’attività equilibrata dei canali ionici
ischemia acuta e cronica, infarto del miocardio, simpaticomimetici
alterano tale attività
A tale alterazione segue una turba della conduzione
e del ritmo cardiaco
FARMACI ANTIARITMICI
FARMACI ANTIARITMICI
IONI
Cellula a riposo: canali Na+ chiusi, K+ aperti (inward rectifier)
Depolarizzazione: 1. canali Na+ aperti (non riaprono se non
vanno a riposo); . K+ transient outward aperti; Ca++ aperti;
3. K+ delayed rectifier aperti.
Contrazione: aumento del Ca++ intracellulare; scambio
Na+-Ca++
Potenziale d’Azione
• Riposo: -60 -95 mV
– Pompa Na-K ATPasi dipendente: 3Na est. vs 2 K in
• Depolarizzazione al potenziale soglia: -40 -60
mV
• Depolarizzazione rapida (fase 0): +10-20 mV
– Apertura canali del Na (miocardio atriale e ventric.)
– Apertura canali Ca (nodo SA ed AV)
• Ripolarizzazione rapida (fase 1): 0 mV
– Parziale inattivazione canali del Na / apertura canali K
• Plateau (fase 2): 0 mV
– Apertura canali del Ca / Contrazione cellulare
• Ripolarizzazione (fase 3): -60 -95 mV
– Inattivazione corrente in di ioni positivi
– Apertura canali del K
Potenziale d’Azione
+25
-100
Na+out/
K+in
Na+ in
Ca++ in
K+ out
Na+out/ K+in
FARMACI ANTIARITMICI
propagazione dell’impulso
nodo del seno
sistole atriale (onda P)
nodo AV (Ca++-dipendente, rallentamento)
sistole ventricolare (complesso QRS)
ripolarizzazione (onda T)
Refrattarietà
Schema di un circuito di rientro
FARMACI ANTIARITMICI
Aritmie
Alterazione dell’inizio e/o propagazione di impulsi
Es.: mancanza di un impulso o rallentamento eccessivo: blocco
tachiaritmie: accelerazioni pacemakers; depolarizzazioni
spontanee; eccitazione del rimanenente miocardio
Depolarizzazione anormale con soglia sufficiente a
generare potenziali secondari (postdepolarizzazioni
ritardate o precoci, dopo ripolarizzazione nell’ischemia,
da sovraccarico di Ca++; eccessivo prolungamento del
potenziale d’azione (es.: aritmie da antiaritmici, da deplezione di K)
FARMACI ANTIARITMICI
aritmie comuni
bradicardia sinusale, extrasistolia, blocco AV, tachicardia
sinusale, flutter atriale, fibrillazione atriale, tachicardia
multifocale atriale, tachicardia ventricolare polimorfa
(torsade), tachicardia atriale con blocco AV, fibrillazione
ventricolare
FARMACI ANTIARITMICI
Meccanismi di azione
soppressione della causa dell’aritmia; alterazione del rientro;
rallentamento dell’automatismo: (pot diastol max –adenosina, Ach-,
slope fase 4 –β-bloccanti-, potenz soglia –blocco canali Na-Ca-,
durata potenz azione –blocco canali K-);
i bloccanti dei canali si legano a siti simil-recettoriali proteici dei
canali per modificarne la funzione; l’accesso ai siti bersaglio
avviene o per via idrofilica (pori) o per via lipofilica (sandwich)
l’affinità di legame varia in rapporto allo stato funzionale
es. maggior affinità per canali al Na aperti
blocco dovuto a legame all’interno del poro o ad un sito ad esso
distante; blocco di apertura e di inattivazione; frequenza-dipend
FARMACI ANTIARITMICI
Classificazione
bloccanti canali al Na++ (lidocaina, chinidina, propafenone, etc);
bloccanti canali al K+ (dofetilide, ibutilide);
prolunganti l’intervallo QT;
bloccanti canali al Ca++ (nifedipina, verapamil, diltiazem, etc);
β-bloccanti (propranololo, sotalolo, etc)
Classificazione dei Farmaci
Antiaritmici
• Classe I: Bloccanti canale del Na (ATC code: C01B)
• Classe IA: (C01BA ANTIARITMICI, CLASSE IA)
– Riduzione Vmax ed aumento durata PdA
(chinidina, procainamide, disopiramide)
• Classe IB: (C01BB ANTIARITMICI, CLASSE IB)
– Vmax invariata e riduzione durata PdA
(lidocaina, mexiletina, tocainide, moricizina)
• Classe IC: (C01BC ANTIARITMICI, CLASSE IC)
– Moderata riduzione Vmax, marcato rallentamento
velocità di conduzione, allungamento del periodo
refrattario
(flecainide, propafenone)
• Classe II: Beta Bloccanti
(C07A BETABLOCCANTI, NON ASSOCIATI)
(propranololo, metoprololo, atenololo...)
• Classe III: Bloccanti del canale del K con
rallentamento della ripolarizzazione
(C01BD ANTIARITMICI, CLASSE III)
(sotalolo, amiodarone, bretilio)
• Classe IV: Calcioantagonisti
(C08D CALCIO ANTAGONISTI CON EFFETTO CARDIACO)
(verapamil, diltiazem)
FARMACI ANTIARITMICI
Adenosina
Recettori accoppiati a G proteins, attiva correnti del K in atri,
SA e AV, riduce la durata del Pd’A, iperpolarizza e rallenta
l’automatismo.
Riduce inoltre le correnti del calcio
refrattarietà AV
Asistolie transitorie (5 sec); bolo rapido; antagonista caffeina o
teofillina
Tachicardia ventr DAD; ipotensione controllata coronarografia
FARMACI ANTIARITMICI
Amiodarone
Analogo strutturale tiroxine; tach ventr.; fibrillazione resistente.
Blocca i canali al: Na inattivi; Ca++ ; K+ (3 componenti);
adrenolitico.
velocità conduz; accoppiam, cellula-cellula;
PR, QRS e QT.
Ipotensione, nausea, fibrosi polmonare, danno corneale, ipo- ed
ipertiroidismo, neuropatia, fotosensibilità, torsade (raram)
FARMACI ANTIARITMICI
Bretilio tosilato
AntiNE liberatore; prolunga il Pd’A cardiaco nelle Purkinje
non ischemiche, omogenizza il tempo di depolarizzazione e
sopprime un rientro. Probabile blocco canali K.
Ipertensione transitoria ed aritmie; ipotensione; torsade (raram)
FARMACI ANTIARITMICI
Chinidina
mantenimento ritmo sinusale in pz con flutter o fibrillazione atriale.
Blocca Na e, in modo concentrazione dipendente, K,
nonché Ca (L).Quindi la soglia di eccitabilità ed il t di refrattarietà
e
l’automatismo. Provoca inoltre blocco a-adrenergico e
inibizione vagale (ipotensione + tachicardia).
diarrea (40%); torsade (da deplez K) anche a [] subterapeutiche.
Inibisce la CYP2D6 (codeina, propafenone); clearance digitalici
per inibiz glicoproteina P.
FARMACI ANTIARITMICI
Disopiramide
racemo, simile a chinidina, ma EC diversi. Inoltre nella
prevenzione recidive tachicardie e fibrillazioni ventricolari
Blocca i canali al sodio; effetti anticolinergici.
glaucoma, stipsi, secchezza fauci, ritenzione urinaria;
insufficienza cardiaca e torsade (deprime la contrattilità)
FARMACI ANTIARITMICI
Dofetilide
bloccante IKr puro; mantiene ritmo sinusale in pz con fibrillazione
atriale
Torsade, allungamento QT
FARMACI ANTIARITMICI
Fenitoina
blocca i canali Na inattivi; soppressione aritmie da digitale
primo passaggio epatico saturabile
atassia, nistagmo, confusione mentale, iperplasia gengivale;
rash, aplasia, ipotensione, fibrillazione. Farmaco induttore
(estrogeni, vit D, chinidina, etc.)
FARMACI ANTIARITMICI
Flecainide
Nelle aritmie sopraventricolari; Blocca Na e K delayed; Ca;
PdA cellule Purkinje; cellule ventricolari.
Effetto dose-indipendente
Visione sfocata, ins cardiaca, aritmie.
FARMACI ANTIARITMICI
Glucosidi digitalici
Effetto inotropo positivo
1.Ca++ influx
rilascio di Ca++ da RS
2.Ripolarizzazione: Ca++ ripompato in RS (ATPasi)
e rimosso dalla cellula via scambiatore Na-Ca
Sarcolemmico (attività proporz al Na intracell)
3.riduzione del gradiente Na (causato dall’inibiz
Na-K ATPasi da glucosidi), estrusione di Ca e
Ca disponibile nel RS per successiva contrazione
FARMACI ANTIARITMICI
Ibutilide
bloccante IKr e stimolante inward Na, per la
cardioconversione atriale. Torsade!
Lidocaina
Terapia aritmie postinfartuali, ma blocco ed insufficienza;
blocca Na aperti e chiusi; anche inward rectifier;
automaticità.
Nistagmo, tremori, convulsioni, disartria, alt coscienza
FARMACI ANTIARITMICI
Magnesio
prevenzione torsade (1-2 g iv); correnti inward Ca??
Mexiletina e tocainamide
analoghi lidocaina (=MdA); tocainide: aplasia midollare fatale
e fibrosi polmonare
Moricizina
analogo fenotiazinico per il trattamento cronico delle aritmie
ventricolari
FARMACI ANTIARITMICI
Procainamide
analogo della procaina, nella t. di aritmie sopraventricolari
e ventricolari;blocca i canali attivi al Na e l’outward al K.
l’automaticità e la conduzione e il periodo refrattario
Ipotensione e rallentamento conduzione, nausea, torsade (alte
dosi); aplasia midollare, lupus con rash ed artralgie, pericardite,
nefrite
FARMACI ANTIARITMICI
Propafenone
bloccante canali al sodio; aritmie sopraventricolari;
bradicardia, epato- e nefrotossicità
Sotalolo
β-antagonista non selettivo; inibisce i canali inward rectifier
del K; causa EAD; torsade; blocco β-adrenergico.
Schema delle funzioni piastriniche
ANTIAGGREGANTI
• Prevenzione e trattamento delle malattie cardiovascolari
occlusive e disturbi tromboembolici arteriosi
• Mantenimento di impianti vascolari e dispositivi vascolari
• Prevenzione eventi cerebrovascolari,
• Prevenzione secondaria dello stroke
Meccanismo d’azione dei composti tienopiridinici
Struttura dei composti tienopiridinici
ANTAGONISTI PURINERGICI TIENOPIRIDINICI
TICLOPIDINA
L’ADP interagisce con il recettore P2Y sulle piastrine e induce
aggregazione piastrinica.
La ticlopidina blocca il recettore P2Y e quindi inibisce
l’aggregazione indotta da ADP.
E’ probabilmente un profarmaco che viene convertito nel fegato nel
metabolita attivo. E’ rapidamente assorbito per via orale (250-500
mg/die, in 2 somministrazioni) e ha elevata biodisponibilità.
L’effetto massimale compare in 8-11 gg.
CLOPIDOGREL
E’ un analogo della ticlopidina con minor incidenza di effetti
collaterali come trombocitopenia e leucopenia.
E’ un profarmaco somministrato alla dose di 75 mg/die.
Poiché questi farmaci hanno un meccanismo d’azione diverso
da quello dell’aspirina, l’associazione di questi farmaci può
generare effetti additivi o sinergici.
Porpora trombotica trombocitopenica, anemia aplastica,
emorragie
Il Clopidogrel era stato presentato come un
superamento della Ticlopidina, soprattutto sotto
l'aspetto della sicurezza e della tollerabilità.
Porpora trombotica trombocitopenica, anemia
aplastica, emorragie
INIBITORI DELLA CICLOOSSIGENASI (COX)
• ASPIRINA
Inibizione della sintesi di eicosanoidi (Trombossano A2):
acetilazione irreversibile di una serina (Ser 530) in prossimità
del sito catalitico posto all’interno del canale idrofobico che
porta al nucleo della COX-1.
Inibizione del fattore trascrizionale NF-kB.
Ruolo e residui chiave della attività catalitica delle cicloossigenasicicloossigenasi-1 (COX(COX-1)
Effetti cardiovascolari dei FANS e dei coxib
Le nitroaspirine
Combinano l’effetto di inibizione della COX-1 alla liberazione di
monossido d’azoto (NO).
Inibiscono sia l’adesione che l’attivazione piastrinica indotta da
trombina. L’aumento di cGMP indotto da NO interfersice
negativamente con l’aggregazione piastrinica.
Si pensa che NO, unitamente ad alcune prostaglandine, giochi un
ruolo importante nel mantenere l’integrità della mucosa gastrica. Il
rilascio di NO a livello gastrico pertanto controbilancia gli effetti
negativi dell’aspirina, dovuti all’inibizione della sintesi di
prostaglandine citoprotettive.
Antagonisti GP IIb/IIIa
Indicazioni: PTCA;Sindrome coronarica acuta; IMA
GP IIb/IIIa: sito di legame per il fibrinogeno e vWF
affinità durante la fase di attivazione piastrinica
Antagonisti competitivi (peptidi, peptidomimetici):
agenti che mimano le sequenze arginina-glicina-aspartato
(RGD) del fibrinogeno.
Antagonisti non-competitivi (anticorpi monoclonali):
Abciximab
Tirofiban
Eptifibatide
Emorragia, trombocitopenia
ANTAGONISTI DELLA GLICOPROTEINA GpIIb/IIIa
Abciximab
E’ un anticorpo diretto contro il recettore per il fibrinogeno
GpIIb/IIIA.
Somministrato in congiunzione all’angioplastica nella terapia
delle trombosi coronariche e si è dimostrato efficace nel
prevenire l’infarto del miocardio se somministrato insieme
all’aspirina e all’eparina. L’effetto permane per 10-24 ore
dopo la sospensione dell’infusione (endovenosa lenta 12 ore).
Eptifibatide e Tirofiban
Vengono somministrati per via endovenosa in bolo seguito
da infusione lenta per 72 ore.
Utilizzati nell’angina instabile e durante gli interventi di
angioplastica per ridurre l’insorgenza di infarto del
miocardio.
Effetti collaterali: emorragie, trombocitopenia
In alcune condizioni gli anti IIb/IIIa possono presentare un
potenziale rischio trombotico, legato alla capacità di ridurre il
rilascio della proteina CD40L piastrinica, caratterizzata da
attività protrombotica, proinfiammatoria e proaterogena.
Il ligando CD40 (CD40L) e il suo recettore CD40 vengono
espressi nelle lesioni aterosclerotiche umane e nelle cellule
associate all'ateroma, incluse le cellule endoteliali, le cellule
della muscolatura liscia, i fagociti mononucleati e le piastrine.
Qualora la dose di anti IIb/IIIa sia sufficiente ad occupare
almeno l’80% dei recettori, la liberazione di CD40L è inibita. Se
il numero di recettori occupati invece è inferiore all’80%, per
effetto paradosso, si può avere un aumentato rischio di trombosi
per aumento dei livelli plasmatici di CD40L. E’ pertanto
fondamentale per questi farmaci un dosaggio appropriato
unitamente a un corretto monitoraggio dello stesso.
Occupazione recettoriale ed effetti degli anti IIb/
IIb/IIIa
Fonte:Rossi-Cuomo FARMACOLOGIA, Minerva
Il sistema della coagulazione
EPARINE AD ALTO PESO
MOLECOLARE
(>5000 Dalton)
L’AT III è una proteasi serinica, sintetizzata dal fegato,
che inattiva la trombina e i fattori Xa, Ixa, Xia, XIIa,
callicreina e VIIa della coagulazione.
L’interazione con l’eparina induce una modificazione di
conformazione dell’AT III, che accelera la sua azione
inibitrice sulla trombina, sul fattore IXa e sul fattore Xa.
Nel caso della trombina, l’azione dell’eparina consiste nel
fornire sia alla trombina che all’AT III un substrato dove
enzima ed antienzima si legano per formare un
complesso terniario. Una volta che la trombina si è legata
all’AT III, l’eparina si distacca dal complesso rendendosi
disponibile per un’altra molecola di AT III.
EPARINE A BASSO PESO
MOLECOLARE
(3000-4000 Dalton)
Molecole di eparina con meno di 18 unità
monosaccaridiche non sono in grado di catalizzare
l’inibizione della trombina da parte dell’AT III, mentre
possono catalizzare quella del fattore Xa, inducendo un
cambio conformazionale dell’AT III che ne accelera la
funzione.
Sono indicate nella profilassi del tromboembolismo
venoso e nel trattamento della trombosi venosa profonda
con il vantaggio, rispetto all’eparina convenzionale, di non
aumentare nei pazienti chirurgici i rischi di
sanguinamento.
Meccanismo d’azione dell’eparina convenzionale e delle eparine a basso peso molecolare
Eparansolfato
Glicosamminoglicano, contenente meno gruppi solfato e
più acido ialuronico e N-acetilglucosamina rispetto
all’eparina. Interagisce con l’AT III attivandola, anche se in
maniera meno efficace dell’eparina
Dermatansolfato
Polimero ripetitivo di ac. L-iduronico e di N-acetil-Dgalattosamina. Aumenta l’adesione del cofattore II
dell’eparina, determinando un minor rischio di
sanguinamento rispetto all’eparina.
Irudina
Presente nella saliva delle sanguisughe, inibitore selettivo
della trombina, impedisce il suo legame al fibrinogeno e ai
fattori V, VIII, XIII.
ANTICOAGULANTI ORALI
(indiretti)
Interferiscono con la produzione epatica dei
fattori della coagulazione vitamina Kdipendenti. Impediscono la reazione di γcarbossilazione dei residui glutammici dei
fattori II, VII, IX, X e delle proteine C e S,
inibitrici della coagulazione.
La reazione di γ-carbossilazione permette il
legame con il Ca++ e quindi l’attivazione dei
suddetti fattori della coagulazione.
Meccanismo d’azione del warfarin
epossido reduttasi
(epossido)
Il sistema fibrinolitico
Antifibrinolitici
Inibitori del plasminogeno
Acido ε-aminocaproico
Acido tranexamico
Inibitori di serin-proteasi (plasmina)
Aprotinina