La Quetiapina nella pratica psichiatrica

Studi sperimentali
La Quetiapina nella pratica psichiatrica:
nuove prospettive terapeutiche
Quetiapine in psychiatric practice:
towards new therapeutic perspectives
CESARIO BELLANTUONO, GIUSEPPE IMPERADORE
Unità di Psicofarmacologia Clinica, Clinica Psichiatrica, Università di Verona
Policlinico G.B. Rossi, Verona
RIASSUNTO. In questa rassegna della letteratura internazionale sono presentati i dati farmacodinamici e farmacocinetici più
rilevanti della quetiapina (QTP), un nuovo antipsicotico appartenente alla classe delle dibenzotiazepine. Studi clinici controllati hanno documentato la sua efficacia terapeutica nella schizofrenia (e psicosi correlate) ed una buona tollerabilità anche ad alte dosi (fino a 1200 mg/die). Dati preliminari indicano che la QTP può anche essere utilizzata con buoni risultati nel
trattamento di disturbi psicotici non schizofrenici e in altre condizioni psicopatologiche caratterizzate da importanti stati ansia e/o di eccitamento, nell’insonnia e nei disturbi del comportamento caratterizzati da ostilità ed aggressività.
PAROLE CHIAVE: Quetiapina, farmacologia, efficacia, tollerabilità, indicazioni cliniche, dosaggi terapeutici.
SUMMARY. The aim of the present paper is to review the pharmacology, efficacy and safety of Quetiapine (QTP), a novel
antipsychotic drug, recently approved for the treatment of schizophrenia and related psychoses. The therapeutic indications,
the side effects profile and the effective dosages of this drug have been well established in several controlled clinical trials.
Preliminary data indicate that QTP can also be utilised in a broad spectrum of psychiatric disorders in order to control anxiety state, sleep disturbances, as well as in severe personality disorders with hostility and aggressiveness.
KEY WORDS: Quetiapine, pharmacology, efficacy, safety, clinical indications, therapeutic dosages.
Lo scopo di quest’articolo è quello di presentare attraverso una short-review della letteratura internazionale una sintesi dei dati farmacologici e clinici della
quetiapina (QTP), un nuovo antipsicotico (AP) introdotto di recente sul mercato farmaceutico italiano. La
rassegna prenderà in considerazione sia le principali
caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche
di questa molecola sia gli studi clinici relativi alla sua
efficacia e tollerabilità nei pazienti con schizofrenia.
Saranno, infine, suggerite, anche sulla base della nostra esperienza clinica con la QTP, le possibilità e le
modalità d’impiego di questo nuovo AP in condizioni
psicopatologiche diverse dalla schizofrenia.
DATI FARMACOLOGICI
Farmacodinamica
La QTP appartiene alla classe delle dibenzotiazepine
e, come la clozapina e l’olanzapina, è considerata un
antagonista multirecettoriale. La QTP agisce come un
debole antagonista dei recettori DAergici, dimostrando una maggiore affinità per i D2 rispetto ai D1 o D4.
Presenta una debole affinità per i recettori 5-HT2A
che risulta, in ogni modo, superiore a quella per i recettori D2. La QTP è un bloccante dei recettori NAergici, in particolare degli 1, e dei recettori istaminici H1,
E-mail: [email protected]
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Bellantuono C, Imperadore G
mentre, al contrario della clozapina, possiede una debole azione anticolinergica, che riveste scarsa rilevanza clinica. Studi effettuati con la PET dopo somministrazione in acuto nell’uomo hanno dimostrato che
l’occupazione recettoriale a livello dei D2 varia dal
40% al 53% mentre quella relativa ai 5-HT2A è del
70% (Figura 1). Come la clozapina e l’olanzapina, dimostra una maggiore affinità nei confronti dei recettori D2 del sistema limbico (area A10) rispetto a quelli
nigrostriatali (area A9) e tuberoinfundibolari (1).
Farmacocinetica
Gli studi di farmacocinetica clinica dimostrano che
la QTP è ben assorbita ed estensivamente metaboliz-
zata a livello epatico, con un elevato “first pass effect”
che determina una bassa biodisponibilità. Il picco plasmatico è raggiunto dopo circa 1 ora dalla somministrazione di una dose orale. Il legame alle proteine plasmatiche è abbastanza elevato, dell’ordine dell’83%.
L’isoenzima 3A4 del citocromo P-450 è il principale responsabile del suo metabolismo epatico. Nonostante
siano stati identificati almeno 20 metaboliti, nessuno
sembra farmacologicamente attivo. Solo una porzione
minima del farmaco (meno del 5%) viene escreta immodificata nelle urine e nelle feci. L’emivita plasmatica è relativamente breve: circa 7 ore, con una cinetica
di tipo lineare.
La clearance della QTP può essere ridotta del 3050% negli anziani rispetto agli adulti giovani e del 25%
in soggetti con insufficienza epatica; pertanto, in questi
pazienti è opportuno l’impiego di dosaggi ridotti. Non
sono, invece, necessari aggiustamenti di dosaggio nei
pazienti con insufficienza renale.
STUDI NELLA SCHIZOFRENIA
Figura 1. Occupazione dei recettori D2 striatali in vivo (SPECT) da
parte di diversi antipsicotici e correlazione con l’insorgenza degli
EPS.
L’efficacia antipsicotica della QTP è stata ben documentata in 5 studi controllati, sia versus placebo sia
versus AP tradizionali (Tabella 1) (2).
Nei primi due studi controllati, condotti su pazienti
schizofrenici in fase di acuzie, la QTP ha dimostrato
una chiara superiorità (a dosaggi da 600 a 750 mg/die)
rispetto al placebo sia sulla sintomatologia psicotica
complessiva che sulla sintomatologia negativa. La significatività statistica è stata raggiunta dopo la prima
settimana (3, 4).
Tabella 1. Studi controllati sull’efficacia della quetiapina (QTP) nella schizofrenia
Autori
Diagnosi
(No. pazienti)
Durata
Trattamenti
(mg/die)
Risultati sulle principali
misure di outcome
Borison et al. (1996)
Schizofrenia (109)
6 settimane
Placebo
QTP (75-750)
QTP > Placebo:
BPRS, SANS, CGI
Small et al. (1997)
Schizofrenia (286)
6 settimane
Placebo
QTP (fino a 250)
QTP (fino a 750)
QTP (fino a 750)
> QTP (fino a 250)
e placebo
Peuskens & Link (1997)
Schizofrenia (348)
6 settimane
QTP (75-750)
CPZ (75-750)
QTP = CPZ:
BPRS, PANSS, CGI
Arvanitis et al. (1997)
Schizofrenia (361)
6 settimane
Placebo
QTP (75-150-300600-750)
ALO (12)
QTP = ALO:
BPRS, SANS, CGI
Copolov et al. (2000)
Schizofrenia (448)
6 settimane
QTP (media 455)
ALO (8)
QTP = ALO
PANSS
ALO = aloperidolo; CPZ = clorpromazina
da: Bellantuono et al. 2001
Rivista di psichiatria, 2002, 37, 5
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La Quetiapina nella pratica psichiatrica: nuove prospettive terapeutiche
*La risposta è definita come riduzione ≥30% dal
baseline nel punteggio PANSS
† La
n=448
n=348
Copolov et al, 2000
risposta è definita come riduzione >50%
rispetto dal baseline nel punteggio BPRS
Peuskens & Link, 1997
In uno studio di confronto diretto tra QTP e clorpromazina (entrambi a dosaggi variabili da 75 a 750
mg/die), effettuato su pazienti schizofrenici ospedalizzati, i due farmaci hanno dimostrato un’efficacia antipsicotica sostanzialmente sovrapponibile sia sui sintomi positivi che negativi. Il tasso di responder nel gruppo di pazienti trattati con QTP è risultato significativamente maggiore rispetto a quello dei pazienti con
clorpromazina: 65% vs. 53% rispettivamente (5).
Anche in due studi di confronto diretto con aloperidolo (a dosaggi compresi tra 8 e 12 mg/die), la QTP,
a dosaggi superiori ai 600 mg/die, ha dimostrato una
buona attività antipsicotica, sia sui sintomi positivi
che negativi, sia sul tasso complessivo di responder
(Figura 2) (6, 7).
Risultati preliminari provenienti da studi in aperto e
case report suggeriscono inoltre un certo vantaggio di
questo nuovo AP (impiegato fino a dosaggi di 900
mg/die) anche nei pazienti schizofrenici cronici non-responder ad AP tradizionali in monoterapia o in associazione ad altri trattamenti farmacologici (8, 9).
Alcune evidenze provenienti da trial clinici effettuati con QTP indicano, inoltre, che questo AP migliora rispetto agli AP tradizionali, anche dopo trattamenti
prolungati, le funzioni cognitive dei pazienti schizofrenici o affetti da psicosi in corso di Parkinson, in particolare la fluenza verbale, le funzioni esecutive e la memoria di richiamo (10-14).
Le informazioni disponibili sull’efficacia della QTP
nella terapia di mantenimento della schizofrenia, derivano da estensioni in aperto di studi condotti sul breve
termine (in genere 6 settimane); questi dati anche se
preliminari indicano, tuttavia, una buona tenuta del
farmaco anche sul lungo termine.
Figura 2. Efficacia della quetiapina:
confronto con antipsicotici tradizionali.
STUDI IN ALTRI DISTURBI PSICOTICI
Gli studi clinici condotti fino ad oggi per documentare l’efficacia della QTP nel trattamento dei pazienti
bipolari affetti da mania acuta sono al momento ancora scarsi. Sono stati condotti, infatti, due soli studi in
aperto, su piccoli campioni di pazienti, nei quali la
QTP è stata impiegata in associazione agli stabilizzatori dell’umore (16). Il giudizio sull’efficacia “antimaniacale” del farmaco resta quindi da confermare attraverso studi controllati, nonostante, come vedremo in
seguito, il suo utilizzo nella pratica clinica può essere
considerato razionale come terapia “aggiuntiva” nei
casi in cui non ci sia una risposta soddisfacente ai trattamenti farmacologici considerati di prima scelta in
questi pazienti.
I dati sull’efficacia della QTP nel trattamento dei disturbi psicotici e comportamentali dei pazienti con malattia di Alzheimer e con morbo di Parkinson, derivano
da alcuni studi, non controllati, che tuttavia evidenziano in questi pazienti un significativo miglioramento
della sintomatologia psicotica complessiva e dell’aggressività (17-19).
In questi studi la QTP è risultata efficace a dosaggi
di gran lunga inferiori a quelli normalmente utilizzati
negli studi condotti sui pazienti schizofrenici, con una
dose media variabile dai 75 ai 100 mg/die.
La QTP è stata utilizzata anche nelle psicosi funzionali ed organiche dell’anziano. I risultati di questi studi, da considerare preliminari, evidenziano comunque
una buona efficacia antipsicotica e tollerabilità di questo AP anche nella popolazione anziana. Per un approfondimento dei dati relativi all’efficacia, tollerabilità ed alle modalità di trattamento da utilizzare con la
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Bellantuono C, Imperadore G
QTP in questi pazienti si rimanda al recente volume di
Vampini e Bellantuono Psicofarmaci e Anziani (20).
TOLLERABILITÀ E SICUREZZA
I dati sulla tollerabilità e sicurezza della QTP si riferiscono attualmente ad un database, comprendente circa 3500 pazienti, che fa riferimento ai risultati degli
studi clinici effettuati fino ad oggi (11).
Da questi dati si evince che la QTP è un farmaco
ben tollerato anche quando si impiegano dosaggi terapeutici fino a 750 mg/die; gli effetti indesiderati più
comunemente riportati sono rappresentati dalla sonnolenza e dalla sedazione. L’incidenza della sonnolenza è risultata sostanzialmente simile a quella della
clorpromazina (14% vs. 16%) e significativamente
superire a quella dei pazienti trattati con aloperidolo
(11% vs. 6%). Altri effetti indesiderati riportati con
minore frequenza sono rappresentati da vertigini, stipsi, e tachicardia. La QTP non provoca alterazioni
della crasi ematica, né modificazioni rilevanti dell’ECG; non sono inoltre stati segnalati casi di convulsioni.
Un incremento ponderale (superiore al 7% del peso
basale) è stato osservato solo in una minoranza (1117%) dei pazienti trattati. Uno studio naturalistico
condotto specificamente per documentare l’incremento ponderale della QTP su 455 pazienti in monoterapia
per un anno, ha evidenziato di fatto un incremento
ponderale minimo (1.58 Kg) dopo 13 settimane di trattamento, mentre dopo un periodo di 52 settimane si è
verificata una riduzione ponderale media di 1.47 Kg
(Figura 3) (21).
Figura 3. Effetti della quetiapina, a lungo termine, sul peso corporeo.
Anche nei soggetti anziani la QTP sembra ben tollerata come dimostra la frequenza degli effetti indesiderati più frequentemente riportati: sonnolenza (32%),
vertigini (14%) ed ipotensione ortostatica (13%).
Nella Tabella 2 è riportata l’incidenza degli effetti indesiderati della QTP (impiegata a dosaggi crescenti) in uno
studio di confronto diretto con aloperidolo e placebo.
Effetti extrapiramidali (EPS)
La QTP presenta, nell’ambito dei dosaggi impiegati
negli studi clinici (fino a 750 mg/die) un’incidenza di
EPS sovrapponibile a quella del placebo, e di gran lunga inferiore all’aloperidolo (37% vs. 4% con QTP) (8).
Questo dato è ben dimostrato anche dal basso utilizzo
di farmaci anticolinergici rispetto agli AP tradizionali riportato con QTP negli studi finora effettuati (Figura 4).
Anche il rischio di discinesia tardiva, in pazienti trattati con QTP sino a 2 anni, è risultato decisamente bas-
Tabella 2. Effetti indesiderati riportati con quetiapina (QTP), aloperidolo e placebo
Effetti indesiderati
Agitazione
Stipsi
Vertigini
Dispepsia
Cefalea
Insonnia
Ipotensione ortostat.
Sonnolenza
Acatisia
Parkinsonismo
Distonia
Totale EPS
Placebo
(No. 51)
%
QTP 300 mg
(No. 52)
%
QTP 600 mg
(No. 51)
%
QTP 750 mg
(No. 54)
%
ALO 12 mg
(No. 52)
%
22
6
8
2
14
10
8
8
8
10
2
18
13
2
10
4
31
6
12
6
0
4
0
4
12
12
10
8
22
6
14
10
0
8
2
8
9
11
11
19
19
6
13
11
2
4
0
6
10
6
6
8
19
12
2
6
15
29
2
37
ALO = aloperidolo
da: Arvanitis & Miller (1997).
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La Quetiapina nella pratica psichiatrica: nuove prospettive terapeutiche
Figura 4. Uso di farmaci anticolinergici in corso di trattamento con
quetiapina, placebo ed aloperidolo.
so: pari a 0.004 casi per paziente per anno di trattamento (22). Anche negli studi sugli anziani l’incidenza
e la gravità degli EPS è risultata bassa e sostanzialmente sovrapponibile a quella riscontrata nei giovani
adulti (20, 23).
Effetti cardiovascolari ed ECG
Nessuna modificazione clinicamente rilevante è stata riscontrata nei pazienti trattati con dosaggi terapeutici di QTP, sia per quanto riguarda la conduzione che
per il ritmo e la frequenza cardiaca. In particolare, la
percentuale di pazienti che hanno sviluppato un prolungamento del QTc clinicamente non significativo
(inferiore ai 450 msec.) è stata del 4% circa. L’ipotensione posturale, determinata dall’attività adrenolitica e
presente in circa il 7% dei pazienti trattati in acuto, è
risultata più frequente rispetto ai pazienti trattati con
aloperidolo, ma di gran lunga inferiore rispetto a quelli trattati con clorpromazina.
Dati di laboratorio
La QTP, anche ai dosaggi più elevati, non induce incrementi dei livelli plasmatici di prolattina e non determina, se non in una minima percentuale di casi (1.8%
dei pazienti trattati), alterazioni della sfera sessuale. Un
innalzamento modesto, transitorio e reversibile delle
transaminasi (ALT, AST), è stato osservato solo in un
piccolo numero di pazienti. Come con altri AP di vecchia e nuova generazione sono stati segnalati casi spo-
radici (quattro case report) di iperglicemia e/o di diabete di tipo II nel corso del trattamento con QTP. Queste
segnalazioni, tuttavia, devono essere interpretate con
molta cautela e non devono creare allarmismi, poiché
decisamente poco rilevanti dal punto di vista epidemiologico. D’altra parte, mentre è ben noto che negli schizofrenici l’incidenza di diabete di tipo II è significativamente superiore rispetto alla popolazione generale, è altresì fortemente dibattuto se questo rischio sia più elevato tra i pazienti in trattamento con nuovi AP rispetto
a quelli tradizionali (24). I dati al momento disponibili
indicherebbero un rischio sostanzialmente equivalente
tra tutti gli AP, con una tendenza ad un rischio lievemente superiore per clozapina seguita da olanzapina rispetto ad altri AP. Non è d’altra parte da escludere che
questa maggiore evidenza sia dovuta per la clozapina in
particolare ad un effetto osservazionale (observational
effect), determinato cioè dal maggiore controllo dei parametri ematochimici riservato ai pazienti in trattamento con questo AP (25).
DOSI E MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE
NELLA SCHIZOFRENIA
La QTP è stata utilizzata, negli studi fino ad oggi
pubblicati, a dosaggi variabili dai 75 ai 750 mg/die, allo
scopo di definire l’ambito dei dosaggi terapeutici ottimali nella schizofrenia e nelle psicosi correlate. Alla luce di tali studi si consiglia all’inizio del trattamento in
pazienti che presentano una situazione di acuzie una
titolazione graduale, finalizzata soprattutto a ridurre al
minimo il rischio di ipotensione ortostatica, conseguente all’attività adrenolitica del farmaco. La dose
iniziale raccomandata è pertanto di 100 mg/die, da aumentare gradualmente sino a raggiungere i 400-600
mg/die (dose terapeutica minima per l’effetto antispicotico nell’adulto) entro 5-6 giorni dall’inizio del trattamento. A questo proposito si sottolinea che la QTP
può essere somministrata sia in dosi frazionate durante la giornata sia in una dose unica serale. Complessivamente, sembra che una maggiore efficacia antipsicotica sia ottenibile a dosaggi superiori ai 400 mg/die e
che la percentuale di pazienti trattati con successo cresca al crescere della dose. È pertanto consigliato, nel
trattamento dei pazienti psicotici in fase acuta, l’impiego di dosaggi variabili dai 400 agli 800 mg/die, secondo
la tollerabilità e la risposta clinica individuale, da somministrare preferibilmente nelle ore serali o in due
somministrazioni giornaliere (11).
Nella nostra esperienza presso la Clinica Psichiatrica
dell’Università di Verona, abbiamo utilizzato la QTP fino a dosaggi di 1200 mg/die in pazienti schizofrenici o
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schizoaffettivi cronici che si erano dimostrati “resistenti” o “intolleranti” agli AP tradizionali, riportando un
certo miglioramento della sintomatologia psicotica
complessiva ed in particolare della dimensione aggressività-agitazione e dell’insonnia. Anche ad alte dosi la
QTP ha dimostrato, nella nostra esperienza, di possedere una buona tollerabilità e di garantire una soddisfacente adesione al trattamento anche sul lungo termine.
Per quanto riguarda l’impiego negli anziani, i risultati degli studi clinici suggeriscono l’impiego di dosi ridotte ed una titolazione più graduale. La dose iniziale
di QTP raccomandata negli anziani è di 25 mg da incrementare di 25 mg ogni giorno sino a raggiungere i
100 mg/die. Anche negli anziani l’aggiustamento del
dosaggio dovrebbe comunque avvenire in funzione sia
della tollerabilità che della risposta clinica, con una dose giornaliera non superiore ad 800 mg/die (20, 26).
Switching a Quetiapina
Per quanto riguarda la sostituzione da altri AP a
QTP, la modalità attualmente ritenuta più razionale è
quella del cross-tapering. Tale modalità prevede la riduzione graduale dell’AP che si intende sospendere
(25% - 50% della dose ogni 3-4 giorni) mentre si inizia
la somministrazione contemporanea di QTP a basse
dosi (50-100 mg/die preferibilmente in dose unica serale); questo dosaggio iniziale dovrà essere incrementato, fino al raggiungimento della dose ritenuta ottimale, entro 10-15 giorni dall’inizio dello switching.
Questa modalità di sostituzione, che prevede quindi
un periodo di sovrapposizione tra i due AP, offre il
vantaggio di non lasciare il paziente “scoperto” dal
punto di vista farmacologico e non presenta il rischio
di scatenare effetti rebound dovuti alla brusca sospensione dell’AP iniziale. Questa strategia è, ovviamente,
applicabile e consigliabile solo nei casi in cui sia possibile programmare, con un protocollo personalizzato, la
sostituzione di un AP con la QTP. Nei casi in cui il primo AP debba, invece, essere sospeso bruscamente (ad
esempio nel caso di agranulocitosi da clozapina), la
QTP dovrà essere titolata più velocemente, attraverso
il raggiungimento del dosaggio antipsicotico ottimale
possibilmente entro i primi 4-5 giorni dalla sospensione della clozapina.
ALTRE POSSIBILITÀ D’IMPIEGO DELLA
QUETIAPINA
La recente introduzione dei principi dell’Evidence
Based Medicine ha enfatizzato, anche in psichiatria, la
necessità che qualsiasi scelta terapeutica sia documentata da evidenze scientifiche di qualità, in grado di garantire la razionalità del trattamento stesso. I risultati
degli studi clinici controllati e delle meta-analisi consentono, infatti, di definire una serie di raccomandazioni e
linee guida finalizzate alla valutazione dell’efficacia e
della tollerabilità di un determinato farmaco in uno specifico disturbo. In realtà la pratica quotidiana fornisce
costantemente esempi di situazioni cliniche scarsamente sovrapponibili a quelle valutate nei setting di ricerca.
Si tratta per lo più di condizioni patologiche (dimensioni) che attraversano in modo trasversale la psicopatologia e che richiedono di conseguenza un approccio (dimensionale) diverso da quello categoriale, comunemente impiegato nei classici sistemi nosografici.
Gli stessi pazienti assistiti dai servizi di salute mentale somigliano raramente a quelli reclutati negli studi
controllati, presentando sovente situazioni di comorbilità sia psichiatrica che medica che richiedono una modificazione e/o un adattamento delle consuete procedure di trattamento.
Per tali motivi l’impiego degli AP, sia tradizionali che
nuovi, anche in condizioni cliniche diverse dalla schizofrenia o dalle psicosi affettive (mania in particolare),
può essere considerato una scelta terapeutica razionale. In alcuni casi questo utilizzo si basa su evidenze
scientifiche deboli, costituite da studi in aperto o casereport, in altri è direttamente suggerito dall’opinione
di esperti in un determinato settore nella forma degli
Expert Consensus.
Nel corso di questa breve rassegna abbiamo ritenuto
utile riassumere la nostra esperienza clinica, maturata
nel corso di questi ultimi anni, per quanto riguarda
l’impiego della QTP in condizioni psicopatologiche diverse da quelle già documentate dalla letteratura internazionale. Le ragioni di presentare, se pure in modo
aneddotico, un’esperienza sul campo sono soprattutto
scaturite dal desiderio di favorire uno scambio di opinioni ed un dibattito sulle ulteriori potenzialità terapeutiche di questo nuovo AP. L’obiettivo finale è quello di stimolare nel prossimo futuro la programmazione
di studi controllati mirati a confermare il ruolo della
QTP anche in altre condizioni psicopatologiche.
Disturbo di personalità borderline
La presenza di cluster sintomatologici eterogenei
propri di questi disturbi di personalità (tendenza ad
agiti etero ed auto-aggressivi, sintomi di tipo affettivo
ed i cosiddetti psychosis-like simptoms) ha in realtà limitato la disponibilità di evidenze scientifiche che sostenessero l’efficacia di uno specifico trattamento far-
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La Quetiapina nella pratica psichiatrica: nuove prospettive terapeutiche
macologico. Il ricorso agli AP, sia tradizionali che nuovi, a dosaggi inferiori a quelli impiegati nella schizofrenia, rappresenta da tempo una delle possibili e più razionali scelte terapeutiche dal punto di vista farmacologico. Nella nostra pratica abbiamo utilizzato la QTP,
a dosi variabili tra i 200 e i 600 mg/die, verificandone
l’efficacia rispetto alla sintomatologia disforica e alla
tendenza all’acting-out, sia di tipo etero che auto-aggressivo. Il profilo sedativo del farmaco ha inoltre consentito di ridurre o evitare l’impiego delle benzodiazepine (BDZ), (spesso controindicate per la ben nota
predisposizione tossicofilica di questi soggetti), nel
controllo di condizioni di agitazione e/o di un disturbo
del ritmo sonno-veglia. L’assenza di proprietà “depressogene” peculiari degli AP tradizionali rappresenta un
ulteriore potenziale vantaggio della QTP se si considera il rischio (proprio della personalità borderline) dello sviluppo di una sintomatologia depressiva e di eventuali comportamenti suicidari. A seconda della situazione clinica osservata e quindi delle dimensioni psicopatologiche dominanti, abbiamo impiegato la QTP sia
in monoterapia che come trattamento aggiuntivo ad
altri composti quali gli antidepressivi (in particolare gli
SSRI) e/o gli stabilizzatori dell’umore. Risultati preliminari incoraggianti sia sul piano dell’efficacy che della safety sono stati registrati in un certo numero di casi soprattutto quando si è riusciti a mantenere il trattamento sul lungo termine. L’impiego della QTP è stato
sempre associato, in questi soggetti, ad un regolare sostegno psicoterapico.
Episodio maniacale, ipomaniacale o misto
Come precedentemente visto, gli studi che sostengono l’efficacia antimaniacale della QTP sono al momento ancora poco consistenti sia per la numerosità
del campione che per il disegno sperimentale, condotto in condizioni non controllate. D’altro canto il ricorso agli AP (sia tradizionali che nuovi) come strategia
di trattamento aggiuntivo agli stabilizzatori dell’umore
nella mania acuta o nell’episodio misto è ampiamente
documentato oltre che da una vasta esperienza clinica
anche da una serie di studi controllati. Nella nostra
pratica la QTP è stata utilizzata a dosaggi variabili dai
400 ai 1000 mg/die, per il controllo dei sintomi psicotici, dell’agitazione psicomotoria e del disturbo del ritmo sonno-veglia caratterizzanti l’episodio maniacale
ipomaniacale o misto.
Nella valutazione della necessità o meno del proseguimento di tale associazione nella fase di mantenimento, in genere con riduzione della posologia (dai
400-600 mg/die), si è tenuto conto di alcune variabili
cliniche, quali la risposta al trattamento durante la fase acuta e le caratteristiche anamnestiche del caso (es.
tendenza alle ricadute, risposta alla profilassi con i soli
stabilizzatori del tono dell’umore). L’assenza di EPS e
di iperprolattinemia e, come precedentemente già visto, il minor rischio di favorire lo switch in senso depressivo rappresentano, a nostro parere, le principali
variabili che possono giustificare la scelta della QTP
anche nel trattamento dei pazienti bipolari.
Stati di ansia o agitazione
Gli stati d’ansia o di agitazione possono caratterizzare situazioni cliniche estremamente eterogenee dal
punto di vista nosografico. L’impiego delle BDZ consente in genere un discreto controllo della sintomatologia, sebbene con il rischio di favorire i ben noti fenomeni di dipendenza sia fisica che psicologica, soprattutto laddove si richieda un trattamento a medio-lungo
termine. In pazienti con stati di ansia o agitazione associata ai disturbi affettivi quali la depressione ansiosa e
agitata, che non richiedevano necessariamente un rapido controllo della sintomatologia attraverso l’impiego
di preparazioni iniettabili di BDZ e/o antipsicotici tradizionali, abbiamo utilizzato la QTP a dosaggi variabili
da 300 a 600 mg/die, in mono o doppia somministrazione. Il trattamento con la QTP si è dimostrato abbastanza efficace e ben tollerato sia durante la fase acuta che
nel periodo di stabilizzazione.
In alcune situazioni cliniche particolari, caratterizzate ad esempio dalla persistenza della sintomatologia
ansiosa nonostante il miglioramento timico, la QTP a
dosaggio generalmente ridotto (es. 100-200 mg/die), è
stata impiegata in associazione agli antidepressivi anche durante la fase di mantenimento, preferibilmente
in due somministrazioni (es. ore 8-16). L’efficacia della
QTP (a dosaggi di 300 mg/die in dosi frazionate) come
terapia “aggiuntiva” in pazienti con disturbi depressivi
associati a condizioni di ansia è stata di recente confermata in uno studio condotto in pazienti trattati con
SSRI (28).
Insonnia
Il trattamento di un’insonnia resistente alle BDZ si
basa in realtà su diverse strategie terapeutiche che devono tenere conto delle cause che sono alla base del
disturbo (29).
La disponibilità di antidepressivi caratterizzati da un
profilo sedativo (es. mirtazapina) così come l’impiego di
antipsicotici tradizionali a bassi dosaggi (es. tioridazina)
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rappresentano ancora oggi probabilmente i trattamenti
più utilizzati dai clinici per consentire da un lato la risoluzione dell’insonnia, dall’altro la graduale riduzione
delle BDZ spesso utilizzate a dosaggi elevati e senza
particolare beneficio. Nella nostra esperienza abbiamo
utilizzato a scopo ipnoinducente la QTP a dosaggi variabili tra i 100 e i 400 mg (in dose unica serale) sia in
pazienti con disturbi d’ansia (GAD in particolare) che
con depressione maggiore (non psicotica). A dosaggi
più bassi (dai 50 ai 100 mg) buoni risultati sul piano dell’induzione del sonno sono stati riportati, in accordo con
alcuni dati della letteratura, anche in pazienti anziani affetti da demenza o da psicosi organiche (20).
Abuso di sostanze
L’abuso di sostanze, frequentemente in comorbilità
ad altri disturbi psichiatrici, spesso rappresenta un tentativo di automedicazione portato avanti dallo stesso
paziente al fine di ottenere una riduzione dell’angoscia
e/o una stabilizzazione del tone dell’umore. I ben noti
e già citati problemi delle BDZ in questa tipologia di
pazienti ne sconsigliano ovviamente l’utilizzo. Nella
nostra esperienza, sia all’interno della Clinica Psichiatrica che nell’ambito della collaborazione con il Reparto di Medicina delle Dipendenze di Verona, la QTP
è stata utilizzata, in alcuni pazienti con problemi di tossicodipendenza, a dosaggi variabili da 200 a 600
mg/die, in due o tre somministrazioni giornaliere, per il
controllo dei sintomi astinenziali di tipo psichico nei
trattamenti finalizzati alla sospensione delle sostanze
d’abuso. In alcuni casi, inoltre, il farmaco è stato impiegato per trattare situazioni cliniche caratterizzate
da un abuso di BDZ, originariamente assunte dai pazienti per il controllo di una sintomatologia ansiosa e/o
di un disturbo del ritmo sonno-veglia. La copertura
farmacologica con la QTP (impiegata a dosaggio medio 400 mg/die) è stata particolarmente utile nel favorire una graduale riduzione della terapia benzodiazepinica e nell’evitare o attenuare la comparsa di sintomi da sospensione. In letteratura sono stati di recente
riportati buoni risultati impiegando la QTP per ridurre il drug craving e migliorare l’umore in pazienti bipolari dipendenti da cocaina (30). Tutte queste evidenze necessitano, naturalmente, di essere confermate da
studi più sistematici e controllati.
Demenza e disturbi psicotici nell’anziano
L’impiego dei nuovi antipsicotici nella demenza ed
in altri disturbi psicotici nell’anziano permette il trat-
tamento dei caratteristici sintomi comportamentali,
ideativi e cognitivi, riducendo in maniera significativa
il rischio dello sviluppo di sintomi extrapiramidali (favorito dalla ben nota riduzione della trasmissione dopaminergica propria della terza età). Da questo punto
di vista la QTP è senz’altro uno dei nuovi AP più tollerabili, come dimostrano i dati provenienti dagli studi
che hanno valutato l’efficacia e la tollerabilità del farmaco nei disturbi psicotici in corso di malattia di
Parkinson (30). In alcuni pazienti con psicosi senile abbiamo utilizzato la QTP a dosaggi variabili dai 100 ai
300 mg/die, favorendo la monosomministrazione serale, laddove vi erano importanti problemi comportamentali nel corso della notte e/o un disturbo del ritmo
sonno-veglia. L’esperienza, seppure limitata a pochi
casi, può essere considerata soddisfacente soprattutto
alla luce dei possibili rischi che un trattamento antipsicotico continuativo comporta in questi pazienti. È stato evitato il rischio di ipotensione ortostatica, legato all’attività alfalitica del farmaco, associando un regolare
monitoraggio della pressione arteriosa, soprattutto nei
pazienti più anziani e/o in quelli già in trattamento con
antipertensivi.
CONSIDERAZIONI RIASSUNTIVE
L’analisi della letteratura pubblicata sino ad oggi indica che la QTP, a dosaggi compresi tra 400 e 800
mg/die ha un’efficacia antipsicotica complessiva superiore al placebo e sovrapponibile agli AP tradizionali.
L’esperienza clinica ha inoltre dimostrato che nei casi
particolarmente gravi la QTP può essere utilizzata anche a dosaggi superiori. Nella nostra esperienza abbiamo utilizzato la QTP in pazienti schizofrenici cronici
resistenti ad altri AP sino a 1200 mg/die in dosi frazionate.
Sebbene non siano al momento disponibili evidenze
forti a sostegno di una specifica attività sui sintomi negativi primari, depressivi e cognitivi della schizofrenia,
risultati favorevoli da confermare con studi controllati, sono stati riportati in alcuni studi preliminari.
Per quanto riguarda l’efficacia nella terapia di mantenimento sono disponibili al momento solo studi non
controllati che tuttavia documentano una significativa
persistenza dell’effetto antipsicotico anche dopo un
anno di trattamento.
Il profilo degli effetti indesiderati indica che la QTP
è un AP dotato di una spiccata azione sedativa, con
una bassa incidenza di EPS, di iperprolattinemia e di
incremento ponderale. Nella nostra esperienza la buona tollerabilità della QTP è stata documentato anche
utilizzando dosaggi fino a 1200 mg/die.
Rivista di psichiatria, 2002, 37, 5
232
La Quetiapina nella pratica psichiatrica: nuove prospettive terapeutiche
La QTP non ha determinato nei pazienti trattati modificazioni significative della pressione arteriosa, dell’ECG o alterazioni della crasi ematica. La scarsa attività
anticolinergica rende la QTP un AP abbastanza sicuro e
maneggevole anche negli anziani e nei pazienti con problemi di transito intestinale ed ipertrofia prostatica.
La grande maneggevolezza e tollerabilità di QTP,
ampiamente documentata in letteratura e confermata
dalla nostra esperienza quotidiana anche nei pazienti
“fragili”, suggerisce inoltre la possibilità di un suo impiego anche in condizioni psicopatologiche diverse
dalla schizofrenia, in cui sia richiesta un’azione sedativa, ipnoinducente e di contenimento dell’aggressività.
Sarebbe naturalmente auspicabile che studi clinici
controllati confermassero, con maggiori evidenze queste ulteriori potenzialità terapeutiche della QTP, per
poterne consentire un più ampio utilizzo nella pratica
psichiatrica attuale.
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