RASSEGNE
La sindrome del QT corto. Significato prognostico e terapia
Riccardo Asteggiano*, Carla Giustetto, Fiorenzo Gaita
Divisione di Cardiologia - Università di Torino
* Cardiologo ambulatoriale ASL TO 2 e TO3
Riassunto
La sindrome del QT corto (SQTS) è una malattia aritmogenica su base genetica di recente descrizione, caratterizzata da
un QT anomalo di durata ridotta, identificabile all’ECG di superficie, associato ad una elevata incidenza di morte improvvisa ed aritmie ventricolari e sopraventricolari durante tutte le età della vita inclusi i primi mesi e l’età avanzata.
L’ereditarietà è di tipo autosomico dominante con eterogeneità genetica. Sono state descritte anomalie del tipo “gain-offunction” nei canali del potassio IKr codificati dal gene KCNH2 (SQT1), IKs codificati dal gene KCNQ1 (SQT2) e IK1 codificati dal gene KCNJ2 (SQT3). Inoltre una anomalia del tipo “loss-of-function è stata ritrovata nei canali CACNA1C,
CACNB2b e CACNA2D1 con un fenotipo risultante in forme miste tra pattern tipo Brugada e QT corto.
La morte improvvisa spesso è la prima manifestazione della malattia soprattutto in soggetti con forte familiarità. Inoltre è
frequentemente osservabile fibrillazione atriale (FA) anche in soggetti molto giovani. Con lo studio elettrofisiologico si
dimostrano periodi refrattari atriali e ventricolari particolarmente ridotti e con la stimolazione programmata si inducono
molto facilmente FA e fibrillazione ventricolare (FV).
Se identificati e trattati i soggetti hanno un decorso relativamente favorevole: se sintomatici per sincope o per arresto cardiaco la terapia d’elezione è l’ICD, mentre agli adulti asintomatici o nei bambini può essere proposta una terapia con idrochinidina che prolunga il QT e riduce l’inducibilità della aritmie ventricolari.
Summary
The short QT syndrome (SQTS) is a recently described genetic arrhythmogenic disease, characterized by abnormally short
QT intervals on surface electrocardiogram (ECG) and a high incidence of sudden death (SD) during life, including the
first months of life.
The inheritance of SQTS is autosomal dominant, with genetic heterogeneity. Gain-of-function mutations in 3 genes encoding potassium channels have been associated to the disease: KCNH2 encoding IKr (SQT1), KCNQ1 encoding IKs (SQT2),
and KCNJ2 encoding IK1 (SQT3). Loss-of-function mutations in 3 genes encoding the cardiac L-type calcium channel,
CACNA1C, CACNB2b and CACNA2D1 may underlie a mixed phenotype of Brugada pattern ECG (or non-specific repolarization changes in case of CACNA2D1) and shorter than normal QT intervals. SD represents the first clinical presentation in most subjects, often with family history of cardiac SD. Atrial fibrillation (AF) may be observed, also in young individuals. At electrophysiological study, short atrial and ventricular refractory periods are found, and atrial and ventricular
fibrillation (VF) are easily induced by programmed electrical stimulation.
The outcome is relatively safe when the subjects with SQTS are identified and treated. Currently, the suggested therapeutic strategy is an implantable cardioverter-defibrillator (ICD) in patients with personal history of aborted SD or syncope. In asymptomatic adult patients from highly symptomatic families and in newborn children pharmacological treatment with hydroquinidine, which has been shown to prolong the QT interval and reduce the inducibility of ventricular
arrhythmias, may be proposed.
Parole chiave: Sindrome QT corto, Morte improvvisa, Malattia aritmogenica genetica
Key words: Short QT syndrome, Sudden death, Genetic arrhythmogenic disease
Introduzione
a sindrome del QT corto (SQTS) è una rara malattia congenita dei canali ionici caratterizzata
da un anomalo intervallo QT corto all’elettrocardiogramma (ECG) di superficie e da un’anomala elevata suscettibilità a sviluppare gravi aritmie ventri-
L
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colari e sopraventricolari in assenza di anomalie
strutturali cardiache. Il carattere familiare e la severa potenzialità aritmogenica sono state descritte da
Gaita et al.1 in due famiglie in cui gli intervalli QT
erano in un range fra 210 e 280 ms (QTc sempre <
300 ms) con storia di cardiopalmo, sincope e morte
improvvisa in diverse generazioni. È stata ipotizzata
Per la corrispondenza: [email protected]
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la natura ereditaria della condizione, con carattere
autosomico dominante. Già nel 2000 Gussak et al.2
avevano descritto una famiglia (ragazza di 17 anni
con fibrillazione atriale parossistica, fratello e
mamma) con QT e QTc < 300 ms ed un maschio di
37 anni di una famiglia non correlata morto improvvisamente con anomalie simili all’ECG.
Le basi genetiche della malattia sono state descritte
nel 2004-2005 con la scoperta di mutazioni tipo
gain-of-function in 3 geni, KCNH23, KCNQ14 e
KCNJ25, che codificano per tre differenti canali del
potassio delle cellule miocardiche. Più recentemente sono state identificate mutazioni loss-of-function
in 3 geni che codificano per le subunità dei canali del
calcio L type – CACNA1C, CACNB2b e CACNA2D1
– che possono produrre fenotipi misti con pattern
Brugada o atipie aspecifiche di ST-T con QT inferiore alla norma.
Basi genetiche e molecolari
che codifica per la componente lenta rettificatrice del
canale del potassio IKs, in un settantenne con QTc di
302 msec e con storia di arresto cardiaco. La mutazione causa un’alterazione “gain-of-function” di IKs
con riduzione della durata del potenziale d’azione.
Tale variante del KCNQ1, riscontrata in seguito in
altri soggetti8, è stata definita come QT sindrome
tipo 2 (SQT2); la stessa anomalia genetica di tipo
“loss-of-function” è responsabile della LQTS1.
Nel 2005 S. Priori et al.5 hanno descritto la SQT3,
associata ad una mutazione gain-of-function nel
gene KCNJ2 che codifica per la proteina Kir 2.1.
L’analisi funzionale ha dimostrato un incremento
della corrente del potassio IK1 verso l’esterno. È da
ricordare che una riduzione di tale corrente è responsabile della sindrome di Andersen-Tawil (LQT7).
Le mutazioni gain-of-function di KCNH2, KNCQ1
e KCNJ2 sono responsabili di un incremento della
corrente di potassio verso l’esterno durante la fase 2
e 3 del potenziale di azione con conseguente riduzione della durata della fase di plateau. Studi sperimentali suggeriscono che tale accorciamento sia
eterogeneo con una dispersione intramurale della
ripolarizzazione che starebbe alla base delle aritmie
correlate alla SQTS9.
Mutazioni di 3 diverse subunità del canale del calcio L-Type, rispettivamente codificate dai geni
CACNB2b, CACNA1C e CACNA2D1 sono risultate
associate ad un QT ridotto, responsabile delle SQTS
tipo 4, 5 e 6, anche se nei soggetti riscontrati affetti,
che presentavano spesso un pattern tipo Brugada, le
manifestazioni cliniche sono state molto variabili,
Subito dopo la descrizione della sindrome sono state
descritte diverse mutazioni in 3 differenti geni che
codificano i canali del potassio.
Lo screening genetico delle prime famiglie descritte
ha condotto all’identificazione di 2 differenti mutazioni “missense” del canale IKr KCNH2 (HERG).
Tali mutazioni portano ad un incremento di funzione
l’IKr che conduce ad un accorciamento della durata
del potenziale d’azione miocardico e alla minor affinità del canale ai tradizionali farmaci bloccanti IKr,
come il sotalolo3. Questa variante genetica è stata definita come short QT synKCNH2-HERG channel subunit.
drome tipo 1 (SQTS1).
Localizzazione delle mutazioni descritte
È interessante notare che mutazioni che
determinano una riduzione della funzione degli stessi canali portano ad una sinT6181
P
drome del QT lungo tipo 2 (LQTS2).
O
R
Lo stesso tipo di mutazione di KCNH2 è
E
N588K
6
stata riscontrata in una famiglia con FA .
Recentemente Sun et al.7 hanno identiS1
S2
S3
S4
S5
S6
ficato una diversa mutazione di HERG,
apparentemente meno resistente a farmaci antiaritmici di classe III.
Altre varianti genetiche di KCNH2 soE50D
no state identificate, ma è in dubbio il
NH2
COOH
loro ruolo fisiopatologico (Fig. 1).
Nel 2004 Bellocq et al.4 hanno identificato una mutazione nel gene KCNQ1 Fig. 1
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dalla SD alla completa asintomaticità.
La mutazione di KCNH2 (SQTS1) è la più frequentemente descritta.
famiglie con le forme a fenotipo misto (SQTS +
Brugada) sono stati riscontrati valori tra 330 e 360
ms nei maschi e 330 e 370 nelle femmine con
QT/QTp < 88%14. Grandi studi di popolazione
hanno dimostrato una distribuzione gaussiana dei
valori di QT e QTc (15-16) per
Elettrocardiogramma
cui può essere definito come normale un QTc che cade all’interno
La diagnosi è posta sul riscontro
di 2 deviazioni standard dalla
di un QT costantemente ridotto
media, cioè un valore inferiore al
all’ECG di superficie. Devono
percentile 2.5 o superiore al peressere considerati 3 aspetti.
centile 97.5 sarà rispettivamente
Il primo riguarda le difficoltà nella
troppo corto o troppo lungo. Per
pratica clinica nella misurazione
tale ragione un QTc di 360 ms o
corretta dell’intervallo QT10. Esso
minore o un QT dell’88% o
dovrebbe essere calcolato in diinferiore al QTp sono stati proversi ECG ed in tutte le derivaposti come limiti inferiori della
zioni; i pazienti con SQTS genenorma.
ralmente presentano T di alto
Di per sé comunque un intervalvoltaggio e pare ragionevole scelo QT corto non è sempre preditgliere la derivazione con voltagtivo di una prognosi avversa.
gio più elevato (V2-V3).
Negli studi citati sopra ad esemIl secondo consiste nelle imporpio non si sono verificate morti
tanti limitazioni delle equazioni
improvvise nei soggetti con QT
di correzione che comportano
più corto della norma.
difficoltà nella valutazione del
Data una certa sovrapposizione
QTc. La formula comunemente
con la popolazione generale, il
usata – della radice quadrata di
semplice riscontro di un intervalBazett11 – corregge in eccesso il
lo QT abbreviato non è sufficienQT ad alte frequenze e corregge
te per la diagnosi di SQTS, ma è
in difetto il QT alle basse frenecessario osservare altre caratquenze. Poiché nei pazienti con
teristiche elettrocardiografiche.
SQTS il QTc si avvicina alla
La SQTS11 è infatti caratterizzanorma alle FC più elevate, è racta da onde T alte appuntite; il
comandabile misurare il QTc il
tratto ST è particolarmente corto
più possibile con FC prossime a
o assente. Spesso il rapporto tra
60 battiti/min. Formule alternatiT-picco e T-fine è incrementave (Fridericia, Framingham) non
to17. Nella SQTS24 e nella magsono entrate nell’uso corrente. È
gior parte delle forme non tipizda ricordare la formula di Rauzate, la T è ancora alta e simmetaharju et al.12: QT predetto
trica ma meno acuta (Fig. 2).
(QTp) = 65,600/(100 + FC).
Nella SQTS35 le T sono appuntiIn ultimo, è ancora in discussione il valore più alto del rapporto Fig. 2 - Genotipo indeterminato. Maschio 29 anni. te e asimmetriche con una ascesa
ECG basale: QT 300 ms, QTc 344 ms, QT/QTp 82%.
relativamente normale e una fase
QTp/QTc compatibile con la dia- A)
B) ECG durante amiodarone: QT 400 ms, QTc 400 ms,
bruscamente discendente. Nei
gnosi di SQTS. I primi soggetti QT/QTp 98%.
fenotipi misti intervalli QT corti
descritti in letteratura presentasono associati a sopraslivellamento di ST tipo Bruvano un QTc sempre < 300 ms con un QT/QTp masgada nelle precordiali destre di base o dopo test
simo del 71%. Con il succedersi delle descrizioni
all’ajmalina.
sono stati riportati valori di QT sino a 320 ms e di
In un lavoro di Watanabe et al.18 è segnalata un’inQTc di 340 ms13. Nei pazienti e nei membri affetti di
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cidenza del 65% di ripolarizzazione precoce nei
soggetti con SQTS, suggerendo un’associazione
con gli eventi aritmici.
Caratteristiche cliniche
comune sintomo di prima manifestazione.
FA è stata osservata in individui di tutte le età, anche
inferiore a 35 anni, probabilmente per i periodi refrattari atriali anormalmente corti.
Nel 40% dei soggetti non sono
descritti sintomi, e la diagnosi è
stata posta in base al riscontro di
SQTS in familiari.
Specifiche correlazioni genotipo-fenotipo al momento sono
soltanto speculative. Pare che le
mutazioni del gene KCNH2 siano
associate ad una maggior percentuale di femmine affette e ad
una più elevata prevalenza di FA.
Inoltre pare siano associate ad
intervalli QT e periodi refrattari
effettivi particolarmente corti e
ad una miglior risposta al trattamento con idrochinidina.
I caratteri clinici della SQTS
sono ampiamente variabili. La
presentazione e il decorso sono
molto diversi fra le differenti
famiglie e tra i diversi individui
di una stessa famiglia. Si possono osservare soggetti asintomatici, oppure soggetti con FA, oppure pazienti con FV o morte improvvisa, in ragione probabilmente di una incompleta penetranza e di una espressione variabile delle mutazioni genetiche
sottostanti, nonché della presenza di variabili genetiche addizioDiagnosi
nali e/o di fattori ambientali.
I dati provenienti dal Registro Euroshort19 dimostrano una prevaLa diagnosi si basa sul riscontro
lenza di maschi affetti (75%) con
di un intervallo costantemente
un’età media all’osservazione di
abbreviato all’ECG.
28 앐 17 anni. Nel 50% dei sogOvviamente sono da escludere
getti sussiste una familiarità per
tutte le cause di riduzione del QT
SD ed il 62% descrive sintomi.
acquisite e secondarie a cause coL’arresto cardiaco rappresenta la
me tachicardia sinusale, iperterprima manifestazione clinica in
mia, anomalie elettrolitiche, acioltre un terzo dei casi, per lo più
dosi, incremento del tono vagale,
tra la seconda e quarta decade
tossicità digitalica20.
d’età, soprattutto nei maschi.
Generalmente non sono riscontraTuttavia è stata osservata anche
bili anomalie strutturali cardiache.
in neonati nei primi mesi d’età
Ecocardiogramma, RM cardiaca
suggerendo la SQTS come pose spesso osservazioni autoptiche
sibile causa di SIDS. Gli eventi
sono infatti risultate per lo più
aritmici sono descritti sia a riposo
negative.
che da sforzo, che durante emoLa registrazione ECG Holter ed
zione. Non sono stati descritti speil test da sforzo dimostrano un
cifici “trigger” associati ad una
regolare comportamento della
specifica forma di SQTS come
FC durante le attività, ma una
Fig.
3
SQTS1.
Maschio,
15
anni.
nella LQTS.
variazione del QT associata a vaA) ECG basale: QT 250 ms, QTc 337 ms, QT/QTp 80%.
Nel 15% dei soggetti la sincope B) ECG durante idrochinidina: QT 320 ms, QTc 406 ms, riazioni dell’RR molto ridotta.
rappresenta il primo segno clini- QT/QTp 96%.
Infatti nei soggetti con SQTS il
co, probabilmente associata ad
QT non dimostra il fisiologico
una tachiaritmia ventricolare ad autorisoluzione.
accorciamento in risposta all’incremento di frequenCardiopalmo spesso con evidenza di FA è un altro
za a causa dell’incremento delle correnti ripolariz-
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zanti1, 13. Wolpert et al.21 hanno dimostrato che tale
mancanza di adattamento del QT è in rapporto con
una minor pendenza della retta QT/RR in soggetti
con SQTS1. L’Holter e il test da sforzo sono pertanto elementi utili per confermare la diagnosi di
SQTS.
Lo studio elettrofisiologico è utile per confermare
la diagnosi: sono dimostrabili periodi refrattari ventricolari ridotti (range 140-200 ms ad un ciclo di
lunghezza tra 500 e 600 ms). Tuttavia il suo ruolo
nella stratificazione del rischio non è chiaro: oltre il
50% dei casi presenta FV inducibile con la stimolazione ventricolare programmata, spesso con il semplice contatto meccanico del catetere con la parete
ventricolare, ma la specificità nel predire eventi
spontanei è risultata molto bassa19.
Anche i periodi refrattari effettivi dell’atrio sono
molto ridotti con facile inducibilità di FA con la stimolazione programmata.
Terapia
Considerata l’elevata incidenza di morte improvvisa, un ICD rappresenta il trattamento obbligato
nei soggetti ad alto rischio, inclusi i soggetti con
SD abortita o con sincope. L’ICD è stato anche proposto nei soggetti asintomatici ma con una forte storia familiare di SD, anche in assenza di aritmie ventricolari inducibili13. Tuttavia l’impianto non è
accettato da tutti i pazienti o non è eseguibile, ad
esempio nei bambini, per l’alto grado di complicazioni e le difficoltà tecniche.
Inoltre è stata osservata nei primi soggetti impiantati una complicanza comune e peculiare: shock inappropriati dovuti all’oversensing delle onde T alte,
appuntite e precoci, erroneamente interpretate come
onde R e quindi con doppio conteggio di complessi
ventricolari22, 23. Un’adeguata riprogrammazione del
device ha permesso di controllare il fenomeno.
Il nostro gruppo ha valutato l’efficacia di diversi
farmaci antiaritmici con l’intento di prolungare il
QT8. Ancor prima della dimostrazione della mutazione dei canali del potassio, sono stati testati farmaci bloccanti selettivi dell’IKr (sotalolo ed ibutilide), ma questi farmaci non si sono dimostrati efficaci nei soggetti con SQTS1. Anche la flecainide ha
portato a modesti incrementi del QT, prevalentemente per aumento della durata del QRS. La normalizzazione del QT si è invece ottenuta con l’idrochinidina (HQ), che si è dimostrata anche efficace
nel prolungare la refrattarietà ventricolare e ridurre
l’inducibilità della VF. Tale sensibilità all’HQ è
stata successivamente confermata durante followup a lungo termine19. In 12 soggetti con mutazione
di KCNH2 si è ottenuta la normalizzazione del QT e
dei periodi refrattari effettivi (Fig. 3). Nei soggetti
con genotipo diverso o ignoto l’incremento del QTc
è stato minore e meno omogeneo, tuttavia anche in
essi l’HQ ha consentito di prevenire l’induzione di
FV e l’insorgenza di eventi aritmici nel follow-up.
L’HQ è stata usata prevalentemente per la profilassi
della FA, ma anche nei soggetti che hanno rifiutato
un ICD e nei bambini come profilassi primaria o
come profilassi secondaria dopo VF; inoltre è stata
utilizzata come ponte in attesa dell’impianto di ICD.
Altri farmaci che sono stati provati in clinica sono il
propafenone, che si è dimostrato efficace nella profilassi delle recidive di FA, ma non riduce il QT, e
l’amiodarone che ha prevenuto TV polimorfe in un
soggetto con SQTS a genetica sconosciuta. La disopiramide possiede una capacità di blocco di IKr
modesta (1.5 volte) e nel contesto clinico i dati sono
scarsi e non univoci.
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