molecole di adesione ligandi per Recettori recettori di ligandi

Le
Lemolecole
molecoleaccessorie
accessorie
molecole non polimorfe ed isotipiche
adesione
adesioneintercellulare
intercellulare
adesione omofillica
traffico
cellulare
traffico cellulare adesione eterofillica
molecole
molecole che
checoncorrono
concorronoaiaiprocessi
processi
adesione
adesionematrice
matriceextracellulare
extracellulare
riconoscimento
riconoscimento
recettori
specifici per
determinante
antigenico
segnalazione
segnalazione
corecettori
avvicinamento
avvicinamentodidimolecole
molecole
della
superfice
cellulare
della superfice cellulare
costimolatori
attivazione
attivazione
cellulare
cellulare
ligandi per Recettori
recettori di ligandi
molecole di adesione
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Struttura
Strutturaed
edorganizzazione
organizzazionedel
delTCR
TCReedel
del
complesso
complessoCD3
CD3
TCR
TCR
Chrom 7
 45-60KDa Chrom 14
 40-50KDa
Chrom 14
 50-60KDa Chrom 7
 50-60KDa
oppure
CD3
Chrom 11
omologo della
catena 
Fc RI





25-28KDa
20KDa
20KDa
16KDa
22KDa
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dominio immunoglobulinico V
110aa.
dominio immunoglobulinico C
90aa.
dominio cerniera H
dominio trans-membrana
25aa
coda intra-citoplasmatica
ponte di Solfuro S-S
 
Immunoreceptor ITAM
Tyrosin-based
Activation
Motif
 
  
SS
SS
mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm
-D -D+K +R -D -D -D -D
x Y x x L (X)6-8 Y x x L x
COOH
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stechiometria
+
+




-  -  -
+
+


+ -  - +
assemblaggio
reticolo endoplasmatico
apparato di Golgi
membrana citoplasmatica
associato ad




dissociano 





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Coorecettori
Funzione
CoR. cooperano nel legame del complesso recettore Ag
extracellulare
aumentando la forza dell'interazione
contribuisce alla struttura dei complessi Recettore Ag
intracellulare
contribuendo alla segnalazione del complesso
per avvicinamento della porzione citoplasmatica
Struttura
 34KDa dimeri 
CD
8
CD 8 34KDa

APC
uuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuu
MHC I

TCR
TCR

SS
Lck
Lck
COOH
55KDa
APC
uuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuu
MHC II

TCR
TCR

   CD3
SS
CD3
-D -D K+ +R +R -D -D -D
nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn
LinfocitaT
CD
CD44
SS
  CD3
CD3
SS
-D -D K+ +R +R -D -D -D
nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn
Lck
Lck
COOH
LinfocitaT
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Alfa 2
peptide
Alfa 1
2 microglob.
alfa1
Alfa 3
Ig Domini V
CD8
alfa2
Gao GF-Nature 387:630-634
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Corecettore
Corecettoredel
delBCR
BCR==ililrecettore
recettoredel
delcomplemento
complemento22CR2
CR2
proteine regolatrici del complemento
CR2
CR2
CD21
CD21
EGF like
motivi
145KDa
CD19
CD19
80KDa
Ag sito
Ag sito
cccc
BCR
BCR
SS
SS SS


nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn
Lyn
CD81
CD81
TAPA-1
TAPA-1
COOH
85K
110K
Pi3-Kinasi
linfocita B
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AFFINITA'
TCR-MHC
10-4 10-5
[M] Kd
molecole ADESIONE
10-6
10-7
10-8
10-9
10-10
10-11
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SUPERFAMIGLIA
SUPERFAMIGLIAIMMUNOGLOBULINE
IMMUNOGLOBULINE
CD2
linfociti T (90%)
Natural K (50-70%)
LFA-3 CD58
cellule ematiche
Molecola
Ligando
CD2
ICAM-1
/CD54
Linfociti T, NK
Endotelio
attivato,
DC,
Macrofago
LFA3/CD58
LFA-1, Mac-1
CD11a/CD18
CD11b/CD18
APC, leucociti
Linfociti T, B
Macrofago,
DC..
ICAM-2
/CD102
endotelio
LFA-1
leucociti
ICAM-3
/CD50
VCAM-1
/CD106
Linfociti T vergini
DC-SIGN
/CD209
Endotelio attivato VLA-4
CD49d/CD29
DC mieloide, fagociti
Linfocita effettorememoria-precursori -
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Signalling Lymphocytic Activation Molecule
SLAM
B-B
TT-
TCD8 o NKT o NK
Immunoreceptor
Immunoreceptor
Tyrosine-based
Tyrosine-based
Swicth
Swicth
Motif
Motif
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MOLECOLE DI ADESIONE
SELECTINE
SELECTINE
CD62P
CD62P CD62E
CD62E
DOMINIO N-TERMINALE LECTINE TIPO “C”
LEGANO POLISACCARIDI in presenza di Ca++
CD62L
CD62L
EGF like motivi (Cys)6
leucociti
endotelio attivato
piastrine
ADDRESSINE
ADDRESSINE
GlyCAM, alto endotelio venule
LINFONODI
MadCAM,HEVtessuto linfatico associato mucose
CD34
endotelio , cellule del midollo
Lewis X sialilato,
proteoglicani CLA-1
Lewis X sialilato,
proteoglicani PSLG1
leucociti
leucociti
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ADDRESSINE
ADDRESSINE
GlyCAM,
CD34
MadCAM,
alto endotelio venule
HEV- LINFONODI
cellule del midollo,
endotelio mucosale ,
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Integrine
Integrine
 200-120KDa
 110-90KDa
legano sequenze RGD
EILDV
DGEA
fibronectine
vibronectine
collagene I
fibronectine


CD49a-h CD29
CD11a-c CD18
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Integrine attivano numerose reti di segnali small GTPasi , protein
kinasi , proteine citoscheletro ed altre.
FAK, focal-adhesion kinase;
MLCK, myosin light chain kinase;
PI3K, phosphoinositide 3-kinase.
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Attivazione linfociti T
cellula vergine
risposta primaria
il riconoscimento dell'antigene
Attivazione linfocitaria
espanzione clonale
cellula
memoria
memoria immunologica:
risposta secondaria
cellula
effettrice
eliminazione Ag
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Il riconoscimento richiede:
Antigene
proprietà immunogeniche
Cellula presentante l'antigene APC
“primo
“primosegnale”
segnale”
TCR
MHC
coorecettori
quantità di complessi
superamento della soglia
“Secondo
“Secondosegnale”
segnale”
le molecole costimolatorie
Dipende dal tipo, dalle condizioni e maturazione dell' APC
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espanzione clonale
Attivazione
Go G1
18-24 ore
S
6-8 ore
6-8 ore
G2 M G1 S G2 M G1 S G2 M
tempo
numero cellule
256 in 48 ore
misura
misuramediante
mediantemarcatura
marcaturadelle
dellecellule
cellulecon
confluoresceina
fluoresceina(CFSE)
(CFSE)
ed
edanalisi
analisiinincitofluorimetria
citofluorimetriaaaflusso
flusso
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Profili di analisi citofluorimetriche eseguite a diversi tempi
Fluorescenza
Fluorescenza dopo
dopo lala
marcatura
marcaturacon
conCSFE
CSFEee
prima
primadell'attivazione
dell'attivazione
numero eventi
Generazioni
1
0
2
3
4
101
102
103
104
FL-1
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Carbossi Fluoresceina Succinimide estere CFSE
segnali extracellulari
ligandi
MHC-peptide
attivazione del recettore
molecole accessorie
trasferimento dei segnali
controllo genetico
espressione genica
nuovo stato cellulare
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segnali extracellulari
ligandi
MHC-peptide
attivazione del recettore
molecole accessorie
trasferimento dei segnali
controllo genetico
espressione genica
nuovo stato cellulare
stato cellulare ii, iii, iv..n
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l'espansione
l'espansioneclonale
clonaledipende
dipendedall'espressione
dall'espressione
dei
deigeni
geniad
adattività
attivitàproliferante:
proliferante:
-IL2
-IL2R CD25
amplificare la risposta riproducendo il maggiore numero di
cellule capaci di risposta
attraverso il controllo genico
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Cronologia dell'attivazione linfocitaria
L'attivazione cellulare nei linfociti T vergini,
I fase:
●L'avvio
di via trasduzione di segnale dal recettore TCR
avvio attività enzimatiche recettoriali e dei secondi e terzi
messaggeri,
●
Modifiche della distribuzione delle molecole di superficie
movimento orizzontale
● Modifiche delle molecole più interne, movimento di
polarizzazione
● con la distribuzione di molecole nei comparti nucleari
modifiche verticali
● Attivazione genica, ed inattivazione genica
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Cronologia dell'attivazione
II fase:
Inizio del dialogo intercellulare diretto sinaptico
●Decisioni legate al co-stimolatorio intercellulare,
secondo segnale, e nuove vie di trasduzioni di segnale
●Produzione di segnali autocrini e paracrini
●
III fase:
●Recettori citochinici e loro traduzioni di segnale
●Avvio in G1 late
●Superamento del check point replicazione
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Il PRIMO SEGNALEATTUALI PRINCIPI DEL RICONOSCIMENTO DEL TCR
D
I
A
G
O
N
A
L
E
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A. Bankovich and C. Garcia -IMMUNITY, 2003
R.Weil, alt. and A. Israël -IMMUNITY 18, JAN,2003
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recettore e citoscheletro
F-Actina polimerizzazione
T cell
APC
Formazione
Polo distale
Centrale
Periferico
MTOC= microtubular-organizing center
SMAC= Super Molecolar Adesion Cellular
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kinasi in tirosina tipo Sarcoma di Rous -- Src
LEGAME SEQUENZE AA
RICCHE DI PROLINA
LEGAME SEQUENZE AA
CON FOSFOTIROSINE
attiva
inattiva
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APC
uuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuu
CD45
MHC I

CD45
APC
uuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuu
TCR
TCR

SS
SS
COOH
LinfocitaT
Lck
Lck
COOH
ZAP70 LinfocitaT
Fosfolipasi C gamma
DAG
Protein kinasi C
  CD3
CD3
SS
-D -D K+ +R +R -D -D -D
nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn
PHP-Y
Lck
Lck
TCR
TCR

   CD3
SS
CD3
-D -D K+ +R +R -D -D -D
nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn
PHP-Y
MHC II

ADATTATTORI LAT SLP76TEC KINASI
IP3
INOSITOL TRI-FOSFATO
Ca++
GEM
VAV-RAC SOS – RAS
SAP kinasi
MAP Kinasi
Calcineurina
jun- fos
AP1
NFkB NFAT
promotori di “early gene”
mRNA
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PKC teta
IMMUNOFILLINE
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ADATTATTORI LAT -SLP76-TEC KINASI
Adattatori
cellule B
cellule T
src kinasi
TEC kinasi
ITK/BTK
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legami PIP3 Ca++ Adattatori D. Catalitici
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NFAT
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NFAT
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PROTEIN C KINASI
PKC 
attivazione Kinasi
modulazione Kinasi
legame ai RAFT
Y90
C2 PS
C1
dominio
interazione
fosfolipidi di membrana
ATP sito
C3
T538
C4
T676 e 695
dominio interazione DAG
(diacilglicerolo)
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CARMA1 (caspase-recruitment domain (CARD)–membrane-associated
guanylate kinase (MAGUK) protein 1)
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IL1/Toll-Like Receptor
CD40 o BAFF
BCR o TCR
Altre vie di
trasduzione del
segnale di
molecole
costimolatori e
dei recettori Toll
Like convergono
su IKK-soma
NFkB
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TLR4
TNFR1
TCR
BCR
mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm
ITAM
ITAM
Cascata
P PLCγ2
P
PLCγ1 Tirosina
kinasi
IL1
TRAF6
β
α
P
P
MALT1
P
IKKsoma
P
TAK1
p65
NFkB
PKCθ2
CARMA1
P
TAB1
TAB2
BCL10
MKK6
IKB
p50
P
RIP1
K63 poli
Ubiquitina
IKKγ
PKCβ2
TRAF2
K48 poli
Ubiquitina
P
JNK
Jun
P
P
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“NFkB” Fattore Trascrizionale
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stabilizzazione
➔stabilizzazione
polimerizzazione
polimerizzazione
Factina
F- actina
➔ Attivazione linfocitaT
➔ Attivazione linfocitaT
➔
polimerizzazione
➔
F-polimerizzazione
actina
F- actina
➔Lamellopodio
➔Lamellopodio
➔Attivazione integrinica
➔Attivazione integrinica
➔Attivazione T linfocitaria
➔Attivazione T linfocitaria
➔
polimerizzazione
➔
F-polimerizzazione
actina
F- actina
➔TCR internalizzazione
➔TCR internalizzazione
➔Attivazione T linfocitaria
➔Attivazione T linfocitaria
➔
Billadeau et al. Nature Reviews Immunology 7, 131–143 (February 2007) | doi:10.1038/nri2021
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Riorganizzazione
del
➔Riorganizzazione del
citoscheletro
citoscheletro
➔
Raggruppamento
delle
➔Raggruppamento delle
integrine
integrine
➔
Billadeau et al. Nature Reviews Immunology 7, 131–143 (February 2007) | doi:10.1038/nri2021
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Promotore del gene IL-2
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IL SECONDO SEGNALE
LA FAMIGLIA DI B7-CD28
orientano la produzione di
cellule effettrici
ICOS
ICOS
costimolatore inducibile
limitano la risposta
CD152/
CD152/CTLA4
CTLA4
presente in cellule
memoria
CO-STIMOLATORI
●POTENZIARE IL PRIMO SEGNALE AUMENTATARE LA SENSIBILITA'
●PROMUOVERE LA SOPRAVVIENZA CELLULARE
CO-REPRESSORI
●LIMITARE L'ESPANSIONE CLONALE
●INDURRE TOLLERANZA
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SECONDO SEGNALE
Costimolatori
CD45
glicoproteina
APC
uuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuu
c
|
|
110 85
K
c
c
PHP-Y substrati Lck, Btk
c
c
c
|
|
c
c
A
CD28
33KDa
CD152
B esoni
50KDa
2 x 44KDa
CTLA4
splicing
C
CD45R A vergine
Omemoria
nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn
Sh2
P-Y Y
Sh2
ITIM
Inositolo fosfatasi
I xY xxL
YxxM
PHP-Y
SHP1
SHIP
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Oltre la famiglia B7-CD28 della superfamiglia delle immunglobuline:
famiglia del TNF
Famiglia
Famigliadel
delTNFRII
TNFRII
4-1BB
4-1BB
OX40
OX40
CD27
CD27
HEVM
HEVM
III segnale: citochine
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citoscheletro
traffico cell.
attivazione
bust
sopravvivenza proliferazione geni citokine
ossidativo cellulare
cellulare
Signal transduction pathways coinvogenti PI3Kasi nelle cellule dell'immunità
Proteine con PH domini (PKB, PDK1, Vav e PLC-gamma) sono downstream del PI(3,4)P2
e PI(3,4,5)P3.
p70 S6K-asi è coinvolto nella proliferazione cellulare .
Proteine con FYVE e PX domini come p40phox, funzionano dopo il legame al PI(3)P e/o
PI(3,4)P2.
Meccanismo di attivazione della classe II and classe III PI3Kasi sono poco conosciuti
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sub unità catalitica
sub unità regolatoria
Strutturali caratteristiche della familglia di PI3K .
-I PIK domini elica presenti in kinasi di lipidi ma non protein
kinasi.
-C2 domini legame fosfolipidi calcium-dependente
-Inter-SH2 dominio of p85, p55, p50, p85 and p55 legano l' Nterminal dominio del p110
-Due SH2 domain legame ai proteine adattatrici tirosinafosforilate.
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Metabolismo dei fosfoinositidi
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Controllo dell'attivazione delle kinasi
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Controllo delle tirosina kinasi
●
●
●
fosforilazione di residui Carbossile terminali
Defosforilazione con fosfo-tirosina fosfatasi specifiche per il
gruppo fosfo-tirosinica NH terminale del dominio catalitico
Enzimi possono essere controllati da segnali extracellulari
mediante ligandi
–
CD 45 è PHP-Y che rimuove il residuo P-tyr
COOH terminale
–
SHP-1 e SHP-2 fosfo-tirosin fosfatasi del
residui P-tyr (adattatori , kinasi, ecc.)
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Integrine attivano numerose reti di segnali small
GTPasi , protein kinasi , proteine citoscheletro ed altre.
FAK, focal-adhesion kinase;
MLCK, myosin light chain kinase;
PI3K, phosphoinositide 3-kinase.
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Le
Le molecole
molecole che
che indicano
indicano l'attivazione
l'attivazione
(in
(in citofluorimetria)
citofluorimetria)
Aumentano
Aumentano
diminuiscono
diminuiscono
CD11a-CD18/
LFA1
CD11a-CD18/
LFA1
CD62L
–
Selectina
L
CD62L – Selectina L
CD2
CD2
CD45RA
CD45RA
CD4
CD4eeTCR
TCRper
perattivazione
attivazioneintesa
intesa
Espresse,
Espresse,non
nonprima
prima
dell'attivazione
dell'attivazione
CD69
CD69
CD45RO
CD45RO
CD49d-CD29/
CD49d-CD29/VLA4
VLA4
CD44
CD44
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Linfocita Citotossico
Attivazione
MHC I
CD8+
CD4+
Coostimolazione
1 determinante Ag MHC I innato
Segnale II
CD28 famiglia
T CD8+
APC
ligandi per LFA1
Integrina 2
2 determinanti Ag MHC II >MHC I segnale innato doppio >1 deter. MHCI
NK
IFN
IL2
APC
T CD4+ Th1
T CD8+
diretto
T CD4+ Th1
indiretto
APC
T CD8+
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Cellule T helper partecipano
alla co-stimolazione
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doppio segnale
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CTL e molecole di adesione
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Azione citotossica selettiva dei CTL
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Maturazione periferica dei linfociti B
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Nella milza
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Attivazione linfociti B
dipendenti direttamente dall'Antigene e dalle sue caratteristiche
immunogeniche, struttura chimica
dalla costimolazione linfocita T helper
TD
in Assenza di costimolazione linfocita T
Ti 1 stimoli BCR da Ag attivatori policlonali
e che contemporaneamente coostimolano
mediante es. TLR
Ti 2 cross-legano i BCR di linfociti B1 a
bassa diversificazione ed indiretta
costimolazione
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IgM
IgM
i al e
Ag
e s po
nenz
valori arbitrari di Anticorpo
IgG
IgGe/o
e/oIgA
IgAe/o
e/oIgE
IgE
IgM
IgM
Ag
stato
decl
ino
latenza
primaria
secondaria
giorni
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Due
Duesono
sonoiiriconscimenti
riconscimenti
antigenici
antigenici
Ag timo dipendente
Ag timo indipendente
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Sequenza di eventi per l'avvio dell'attivazione
Tempo
Durante la ricircolazione o l'insediamento linfocitario e delle APC
APC
APC
APC
integrine CD11a/ CD18< =>LFA1 chemochine
Linfocita
LinfocitaTT
Induzione
CD154(CD40L)
TCR < = >MHC-peptide
CD154(CD40L) < = >CD40
Entrata in G1 early
Entrata in G1 late
Blocco apoptosi
Blocco apoptosi
Induzione di CD86
CD28 < =>CD86
Induzione citochine CD25/ IL2
Induzione citochine
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Destino dell'antigene nel linfonodo
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Timo dipendente
follicolo primario
capsula
corticale
+
IgIgsuperfice
superfice
MHCII
MHCII
Cellula Follicolare
dentritica, FDC
follicolo
secondario
centro germinativo
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L'incontro tra linfociti B e T
IIsinapsi
sinapsi
T naive
APC
IIIIsinapsi
sinapsi
Tattivata
B naive
III
IIIsinapsi
sinapsi
T naive
B attivata
B attivata
B attivata
B attivata
B attivata
B attivata B attivata
B attivata
III
IIIsinapsi
sinapsi
Tattivata
Tattivata
Tattivata
B attivata
B attivata
B attivata
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IIsinapsi
sinapsi
Tnaive
B naive
Tattivata
B attivata
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Le immunosinapsi definiscono i
punti di controllo, checkpoint.
Checkpoint
Checkpoint33
Checkpoint
Checkpoint22
Checkpoint1
Checkpoint1
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Il linfocita T follicolare aiuta la
sopravvivenza del linfocita B
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L'attivazione da linfocita B induce la
produzione di citochine specifiche per la
maturazione in plasmacellue e la
produzione di anticorpi
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La trasduzione del segnale BCR organizzazione dei raft
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Raft e BCR
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IlIlcomplemento
complemento partecipa
partecipaall'attivazione
all'attivazionedei
deiBBlinfociti
linfociti
EGF like
motivi
CR2
CR2
CD21
CD21
145KDa
CD19
CD19
80KDa
BCR
BCR
C3d
Ag
cccc
Ag sito
Ag sito
SS
SS SS


nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn
Lyn
CD81
CD81
TAPA-1
TAPA-1
COOH
85K
110K
Pi3-Kinasi
linfocita B
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complessa rete di
componenti consente
l'integrazione dei diversi
segnali
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Meccanismi di autoregolazione della
trasduzione del BCR
Reclutamento
di inattivatori
delle pathway
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MYC
BCL6
BLimp-1
Plamacellula, AFC
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Affinità
Affinità
forza del legame di un sito per l'Ag
Avidità
Avidità
la somma delle forze di legame dei siti per l'Ag
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IPERMUTAZIONE SOMATICA
oxanolone
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AID fattore indotto da CD40 e CD40L promuove la maturazione
dell'affinità e lo scambio isotipico
(GAGCT)n GGGGGT
150
3<n<7
AID
mutazione
doppia
doppia
riparazione
AID deamina la citidina C a U
i sistemi di riparazione Mis Match Repair/ Double Straind Repair
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Citidina deaminasi indotta da attivazione AID
famiglia APOBEC
attività enzimatiche promuvono transizione
Funzioni di difesa innata
specifiche su RNA messaggeri
verso trascritti RNA estranei
RNA EDITING
o genomi virali
cambiamenti dei codoni e/o
e selezione dei trascritti self
introduzione di codoni Stop :
ApoB citidina deaminasi
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BER =base excision repair
Transizione C /T o G/A
Uracile DNA glicosidasi
Transversione
purina pirimidina
i sistemi di riparazione Mis Match Repair/ Double Straind Repair
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Modello
meccanicistico
della RSI.
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ligando trimerico 17KDa
L-FAS uuuuuuuu
TNFR-I
55KDa
TNFR-II
75KDa
CD95
FAS
Kd 10-9
Kd 10-11
nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn
TRADD
TRAF2
FADD
c-IAP1
c-IAP2
CASPASE 8
RIP
TRAF1
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Ripristino e mantenimento della quiescenza
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Follicolo
Follicoloprimario
primario
Ag
Follicolo
Follicolosecondario
secondario
plasmacellula
memoria
mantello
apoptosi
zona chiara
FDC
zona scura
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Fibroblastic Reticular
Cells
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