Malattie dello sviluppo del Sistema Nervoso e Facomatosi

A.A. 2012/13
6/11/2013
Facoltà di Medicina e Chirurgia/Polo di Napoli
Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia
C.I. Malattie del Sistema Nervoso
a.a.2012/2013
Malattie dello sviluppo del Sistema Nervoso e Facomatosi
Prof. Marina Melone
[email protected]
I difetti presenti alla nascita si verificano in Periodi Critici dello Sviluppo
Una noxa
patogena che
intervenga
nella fase
dell’embriogenesi
o della
fetogenesi può
provocare
l’aborto, o
malformazioni
congenite più o meno
complesse,
o un’alterazione
funzionale.
• Difetti sviluppatesi in fase di zigote sono abortiti;
• Difetti che si sviluppano nel rimanente periodo prenatale
sono irreversibili;
• Periodi Critici : una fase di rapida trasformazione nello
sviluppo dell’organismo (p.e., sistema o struttura): se
interrotta risulterà in anomalie congenite permanenti.
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1
A.A. 2012/13
6/11/2013
Sviluppo del
sistema nervoso
E le c tro n m ic ro g r a p h o f g e r m la y e rs .
h ttp ://w w w .m e d .u n c .e d u /e m b ry o _ im a g e s /u n it-b d y fm /b d y fm _ h tm s /b d y fm 0 0 4 .h tm
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2
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Formazione del tubo neurale. 18°-20° giorno di sviluppo. A. Doccia neurale. B. Tubo neurale
La neurulazione primaria comincia quando l’embrione è lungo approssimativamente
1mm. La placca neurale diviene depressa lungo il suo asse, in modo da formare una
doccia neurale longitudinale, poco profonda
5
Sadler TW. Embriologia medica di Langman. 2006
Formazione del tubo neurale. 18°-20° giorno di sviluppo. A. Doccia neurale. B. Tubo neurale
L'interazione fra il mesoderma dorsale e il
La neurulazione primaria comincia quando l’embrione
è lungo
approssimativamente
soprastante
ectoderma
è una delle più
Il processo
mediante
il quale
la placca
neurale dà
origine
al tubo
neurale
1mm.
La placca
neurale
diviene
depressa
lungo
il suo
asse,
in modo da formare una
importanti
di
tutto
lo
sviluppo
perché dà
neurulazione
e lo stadio
embrionale
si chiama
doccia
neurale
longitudinale,
poco
profondadurante cui avvengono
inizio all'organogenesi. Nel corso di
questi processi è chiamato neurula
questa interazione il cordomesoderma
soprastante la
formazione del tubo neurale. Esso
secerne molecole prodotte dai geni
noggin, chordin, e follistatin che
inattivano la BMP-4 (Proteina
morfogenetica dell’osso). Altri geni quali
WNT-3a (wingless-related MMTV
integration site 3°), che esprimono per
molecole segnale essenziali per lo
sviluppo dei somiti) e FGF (fattore di
crescita dei fibroblasti) svolgono un ruolo
importante nelle regioni caudali del
sistema nervoso
6
D modalità
Due
d li à principali
i i li per convertire
i la
l placca
l
neurale
l in
i tubo
b nell‘ectoderma
neurale
l
induce
neurulazione primaria
Sadler TW. Embriologia medica di Langman. 2006
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3
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Il SNC compare
III settimana
di gestazione
Embrione
dal 21all’inizio
° al 25°della
giorno
di sviluppo.
nello stadio presomitico tardivo come ispessimento
Fasi della chiusura del tubo neurale.
ectodermico allungato, la placca neurale, localizzata nella
regione dorsale mediana dell’embrione al davanti del nodo di
Hensen e della linea primitiva
Sadler TW. Embriologia medica di Langman. 2006
Alla fine di tale periodo, 29 giorno, il SNC di struttura tubulare è costituito da un’estremità
cefalica allargata, l’encefalo, e una lunga porzione caudale, il midollo spinale
Embrione al 29 giorno di sviluppo
L’estremità cefalica presenta
tre dilatazioni, le vescicole
encefaliche primarie: il
prosencefalo o encefalo
anteriore; il mesencefalo o
encefalo medio; e il
rombencefalo o encefalo
posteriore.
Sadler TW. Embriologia medica
di Langman. 2006
Contemporaneamente,
Co
te po a ea e te, il tubo
neurale forma due flessure: la
flessura cervicale, alla
giunzione dell’encefalo
posteriore con il midollo
spinale; e la flessura cefalica,
localizzata nella regione del
mesencefalo
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Quando l’embrione ha raggiunto le 5 settimane, il prosencefalo risulta
formato da due parti: il telencefalo, formato da una porzione mediana e
da due estroflessioni laterali, gli emisferi cerebrali primitivi; e il
diencefalo, caratterizzato dall’evaginazione delle vescicole ottiche.
Il mesencefalo è separato dal
rombencefalo da un profondo solco,
l’istmo del rombencefalo.
Per quanto riguarda il midollo spinale,
spinale
esso si forma subito dopo la chiusura del tubo neurale
La cavità del midollo spinale, il canale centrale,
comunica con quella delle vescicole encefaliche. La
cavità del rombencefalo è nota come IV ventricolo,
quella del diencefalo come III ventricolo,, e quelle
q
q
degli
g
emisferi cerebrali come ventricoli laterali. Il III e il IV
ventricolo sono collegati tra di loro attraverso il canale
del mesencefalo. Questo canale si restringe
notevolmente ed è noto con il nome di acquedotto di
Silvio. I ventricoli laterali comunicano con il III
9
ventricolo attraverso i forami interventricolari di Monro.
Il rombencefalo presenta 8 segmenti, i rombomeri, la cui formazione
è determinata dall’espressione dei geni HOX.
Questi sono geni concatenati, facenti parte di un omeodominio,
organizzati in 4 gruppi, HOXA, HOXB, HOXC, e HOXD su 4 cromosomi
diversi.
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A.A. 2012/13
Otto fasi dello
sviluppo fetale
ed embrionale
a livello
cellulare
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Mitosi/Proliferazione
Migrazione
Differenziazione
ff
Aggregazione
Sinaptogenesi (terzo trimestre)
Morte neuronale
Riorganizzazione sinaptica
Mielinizzazione
11
Meccanismi delle Malformazioni
Teratogeni o difetti
genetici possono alterare:
• la migrazione cellulare
• la proliferazione cellulare
• il pattern dei geni embrionali
• apoptosi
p p
• influenze ormonali
•
(p.e. acido retinoico)
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A.A. 2012/13
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Sindrome alcolica fetale (FAS)
• Caratterizzata da
• Segni facciali peculiari (4‐8 settimane)
• Deficit di crescita
• Problematiche del SNC (durante il periodo fetale), problemi di migrazione, dendriti piccoli, scarsi neuroni in alcune regioni • Pazienti con FAS possono avere problemi di apprendimento memoria deficit di attenzione apprendimento, memoria, deficit di attenzione, comunicazione, visione, e/o udito
• 100% prevenibile
13
L’Apoptosi può
intervenire
in qualunque stadio dello
sviluppo
il
neurale
l
14
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A.A. 2012/13
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L’assenza di apoptosi promuove la formazione di un
encefalo anormale
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ANOMALIE DELLA PROLIFERAZIONE
CELLULARE
•Microcefalia
• Megalencefalia
• Emimegalencefalia
ANOMALIE DELLA MIGRAZIONE
NEURONALE
• Lissencefalia
ANOMALIE DELL’ORGANIZZAZIONE
CORTICALE
Polimicrogiria
Schizencefalia
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A.A. 2012/13
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Classificazione dei difetti del tubo Neurale (DTN)
Mancata chiusura del
tubo neurale durante
la neurulazione primaria
(18°°-27
(18
27°°giorno dal
concepimento).
1 Difetti di chiusura
del
tubo neurale
1 Difetti
assiali mesodermici
Anencefalia
C i
hi hi i
Craniorachischisi
Mielomeningocele
Difetti
aperti
Difetti o disrafia
cerebrale, spinale o
cerebrospinale
Difetti del
tubo neurale
Con erniazione
del tessuto neurale
Difetti
chiusi
Difetti del bottone
germinale terminale
Difetti di chiusura
Encefalocele
Meningocele
Spina
Spina bifida occulta
Split cord (liv.basso)
Idromielia
Split cord (liv.alto)
17
In alcuni casi i difetti del tubo
neurale non si presentano come
una malformazione di tipo isolato,
ma fanno parte di sindromi malformative, alcune
delle quali ben definite. In questi casi essi
possono essere ricondotti a mutazioni genetiche
come nella
ll sindrome
i d
di Meckel
M k l a trasmissione
t
i i
AR
ad agenti ambientali teratogeni come
nel caso della sindrome di
aminopterina
o ad alterazioni cromosomiche
come nella sindrome di Edwards
o di Patau
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A.A. 2012/13
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Non-disgiunzione del Cromosoma 21
S. di
Down
Trisomia 21
S. di
Edward
Trisomia 18
S. di
Patau
Trisomia 13
S. di
Williams
Delez.parz.7
Condizioni Genetiche : Anormalità
Cromosomiche
19
Profilo Cognitivo
• Discrete le abilità linguistiche e verbali
• Deficit severo delle abilità visu‐spaziali
• Musicalità
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A.A. 2012/13
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Williams People have a unique pattern of emotional, physical
and mental strengths and weaknesses
Everybody in the
world is my friend!
Model
WBS
Age 11;1
WBS
Age 11;1
Control
Age 6;9
"Everybody in the world is my friend" hypersociability in young children with
Williams syndrome. Doyle TF et al., Am J Med Genet A. 2004 Jan
21
30;124A(3):263-73
• Insufficienza Mentale Sindrome del Cri‐du‐Chat
• Microcefalia
• Viso Rotondo
• Malformazioni Congenite
• Anomalie Laringee causa del grido tipo gatto (bambini)
Picture from Cri-du-Chat Syndrome Website
22
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A.A. 2012/13
6/11/2013
Malattia a trasmissione AR con una prevalenza
alla nascita di 1:20.00-30.000, caratterizzata
da microcefalia, dismorfismi facciali (narici
antiverse, filtro lungo, ptosi palpebrale),
b hid ttili 2-3
brachidattilia
2 3 dit
dito d
dell piede,
i d iipospadia,
di
criptorchidismo, ritardo psicomotorio.
L’alterazione biochimica diagnostica consiste
nella riduzione dell’attività dell’enzima 7
deidrocolesterolo reduttasi (7DHCR) che
determina
de
e
a bass
bassi valori
ao d
di co
colesterolo
es e o o e
aumento del 7 deidrocolesterolo. Di recente è
stato identificato il gene che codifica per la
7DHCR ed alcuni pazienti sono stati
caratterizzati a livello molecolare.
Clin Chem. 2008 Aug;54(8):1317-24
23
L'acido folico o acido pteroilglutammico è una vitamina del gruppo B, la vitamina
B9; viene coinvolto nella biosintesi delle purine e nella introduzione di un gruppo
metilico nell'anello delle pirimidine essenziali per la produzione di DNA e di RNA,
quindi i tessuti in fasi proliferative e di differenziazione, come quelli embrionali,
sono maggiormente sensibili alle alterazioni metaboliche dei folati
Si può quindi stimare una riduzione dell’incidenza di difetti del tubo neurale
di 40%-80% in caso di supplementazione con acido folico
24
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A.A. 2012/13
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Il Tritest è la valutazione computerizzata della
probabilià di anomalie cromosomiche (Down) e
di difetti del tubo neurale calcolato mediante i
dosaggi sierici di alfafetoproteina, beta-HCG ed
estriolo libero. L’esame prende in
considerazione anche l'età materna ed i
parametri biometrici ecografici fetali
Altro metodo di screening è dato dall’esame ultrasonografico.
L’indagine ultrasonografica, eseguita tra il primo e terzo trimestre di
gravidanza, rappresenta la principale tecnica diagnostica per i DTN
in quanto i difetti occulti spesso sfuggono all’indagine biochimica
25
L’AFP è una glicoproteina del peso molecolare 69 Kd. Il locus genico è situato
sul braccio lungo del cromosoma 4
L’indagine viene proposta a tutte le donne
gravide tra la 15a e 17a settimana di
gestazione in maniera routinaria. Nella
gravidanza fisiologica
g
g
la più alta
concentrazione di AFP si ritrova nel siero
fetale (misurata in mg), seguita poi dai
valori nel liquido amniotico (misurati in
μg), e dalla concentrazione più bassa nel
siero materno (misurato in ng). La
concentrazione media di AFP subisce un
picco approssimativamente a 12 settimane
nel siero fetale e poi inizia a scendere
26
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13
A.A. 2012/13
6/11/2013
L’AFP è una glicoproteina del peso molecolare 69 Kd. Il locus genico è situato
sul braccio lungo del cromosoma 4
L’indagine viene proposta a tutte le donne
gravide tra la 15a e 17a settimana di
Elevati valori digestazione
AFP sono
associati
a DTN così come
in maniera
routinaria. Nella
gravidanza fisiologica
g
g
la più alta
ad altre diverse
condizioni
quali
ad esempio,
esempio
concentrazione
di AFP si ritrova
nel siero
fetale (misurata in mg), seguita poi dai
gravidanza gemellare,
valori nel liquidomorte
amniotico fetale
(misurati inintrauterina,
μg), e dalla concentrazione
più bassa
nel
triploidia, gravidanza
addominale,
teratoma,
nefrosi
siero materno (misurato in ng). La
concentrazione
media
di AFP subisce un
congenita, che
possono
determinare
picco approssimativamente a 12 settimane
nel siero fetale e poi inizia a scendere
27
falsi positivi
Una noxa patogena che intervenga nella fase
dell’embriogenesi o della fetogenesi può
provocare l’aborto,, o malformazioni congenite
p
g
più
p
o meno complesse, o un’alterazione funzionale
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14
A.A. 2012/13
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Tali alterazioni p
possono essere evidenziate
nel corso di un esame ecografico effettuato
nell’ambito dei servizi offerti dal SSN a tutte
le gestanti. Un corretto programma
diagnostico prenatale non può prescindere
da un primo momento anamnestico
fi li
finalizzato
t ad
d una consulenza
l
coll genetista
ti t
per valutare il rischio della coppia e fornire
un consenso pienamente informato ed una
precisa definizione della patologia
29
Caratteristiche comuni:
Trasmissione ereditaria
Compromissione
di
organi
di
origine
ectodermica (SN, bulbi oculari, retina,
cute)
Lento
sviluppo
delle
lesioni
durante
i f
infanzia
i e adolescenza
d l
Amartomi
Predisposizione
a
formare
maligne ad evoluzione fatale
neoplasie
NF
Sclerosi
Tuberosa
Angiomatosi
cutanea con
anomalie del SNC
AtassiaAtassia
Teleangectasia
S. di Von Hippel
Lindau
30
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15
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Pedigree NF1
Malattia di von Recklinghausen (NF1): AD
Incidenza: 1 affetto/3000 nati;
Almeno il 50% degli affetti ha una storia familiare di NF1 documentata;
50% dei casi: nuove mutazioni.
31
Il gene responsabile della NF1 (oltre 350 Kb con più di 60 esoni) è
stato mappato in 17q11.2 [Barker, 1987]
•Proteina citoplasmatica
associata ai microtubuli o
MAP (“MicrotubuleAssociated Proteins”) di
8 8 aminoacidi
o cd
2818
• 4 isoforme frutto di
splicing alternativo
Dominio dei fosfolipidi
Dominio GAP
• Già Espressa
nell’embriogenesi è
presente in diversi tessuti,
ma soprattutto
tt tt a li
livello
ll
neuronale, in cellule di
Schwann e negli
oligodendrociti
• Espressione dipendente
dallo stato di
differenziazione cellulare
32
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A.A. 2012/13
6/11/2013
Le Ras sono piccole “G-proteins” che funzionano da “Switch” molecolare, oscillando
tra uno stato inattivo, in cui legano GDP, ed un attivo quando sono legate al GTP.
La neurofibromina, avendo
funzione di GAP (“GTPase
Activing Protein”), inattiva
p21-RAS
p21
RAS, quindi blocca la
proliferazione e la
differenziazione cellulare
33
Tipico time course di comparsa dei segni clinici maggiori di NF1
34
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17
A.A. 2012/13
6/11/2013
Tipico time course di comparsa dei segni clinici maggiori di NF1
La NF1 è una malattia a penetranza completa (ossia l’allele si
esprime nel 100% degli individui portatori), ma è anche età
di
dipendente.
d t
La penetranza di questa malattia cresce rapidamente nei
primi anni di vita sino a raggiungere la totalità (tutti gli
eterozigoti manifestano la malattia) intorno ai 6 anni di età.35
Presenza di 2 o più neurofibromi di qualsiasi
tipo o di 1 neurofibroma plessiforme.
Presenza di glioma
delle vie
ottiche.
Presenza di una lesione ossea q
quale la displasia
p
dell’ala
dello
sfenoide
o
l’assottigliamento
della
corticale di un osso lungo, con o senza pseudoartrosi.
36
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18
A.A. 2012/13
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Glioma Bilaterale del Nervo Ottico e Astrocitoma Pilocitico
37
Astrocitoma emisferico diffuso
Astrocitoma pilocitico del nervo
ottico
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19
A.A. 2012/13
6/11/2013
Ependimoma del IV ventricolo
39
la macrocefalia
(circonferenza cranica
intorno al 90 percentile)
la bassa statura
(altezza intorno
al 10°-25° percentile)
le malformazioni
torace (“pectus
( p ctus
del torac
excavatum o carenatum”)
ipertelorismo
40
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20
A.A. 2012/13
6/11/2013
Il 30-40% dei pazienti NF1, nel tempo, possono presentare
complicanze che aumentano morbidità e mortalità:
41
Sistema
respiratorio
Il 30-40% dei pazienti NF1, nel tempo, possono presentare
complicanze che aumentano morbidità e mortalità:
Sistema
cardiovascolare:
ipertensione
renovascolare,
coartazione dell’aorta
altri tumori del SNC:
astrocitoma cerebellare,
cerebellare
gliomi cerebrali,
del troncoencefalo
e spinali, UBOs
Sistema
urogenitale
Sistema
gastrointestinale
altri tumori del SNP:
schwannomi maligni,
neurofibrosarcomi,
angiosarcomi, etc.
tumori maligni
non-neurali:
leucemia, feocromocitoma,
adenocarcinoma
dell’ampolla di Vater
epilessia
42
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21
A.A. 2012/13
6/11/2013
Il 30-40% dei pazienti NF1, nel tempo, possono presentare
complicanze che aumentano morbidità e mortalità:
altri tumori del SNC:
astrocitoma cerebellare,
gliomi cerebrali,
del troncoencefalo
e spinali, UBOs
disabilità cognitive
e
disturbi del comportamento
MCV (stroke,
(st k
emorragia
subaracnoidea)
scoliosi,
l
cifosi
f
displasie e cisti ossee
43
Criteri Diagnostici
(primari)*
1
6 o più macchie caffè e latte di diametro > 5 mm (prima di pubertà) o
>15mm (dopo pubertà)
2
Lentigginosi
gg
nelle regioni
g
ascellari o inguinali
g
3
Glioma ottico
4
Due o più neurofibromi o un neurofibroma plessiforme
5
Un parente di I grado con NF di tipo 1
6
Due o più noduli di Lisch
7
Una lesione ossea caratteristica
*National Institute of Health (NIH) Consensus Conference, 1988
44
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22
A.A. 2012/13
Criteri Diagnostici
6/11/2013
(secondari)*
1
Ipertelorismo
2
Malformazioni del torace (“pectus excavatum o carenatum”)
3
Macrocefalia (circonferenza cranica intorno al 90° percentile)
4
Bassa statura (altezza intorno al 10°-25° percentile)
*National Institute of Health (NIH) Consensus Conference, 1988
45
Neurofibromatosi tipo 2
 il
gene NF2 è situato sul cromosoma
22
 predispone
a meningiomi e gliomi
del nervo acustico
46
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23
A.A. 2012/13
6/11/2013
The NF2 gene product: merlin/schwannomin
Sequence divergent in
isoform 1&2
100%
NH3+
FERM-domain
304
COO- 595aa
a-helical domain
prolin rich seq.
Ezrin
NH3+
61%
COO-
586 aa
Radixin
NH3+
63%
COO-
583 aa
Moesin
NH3+
63%
COO-
577 aa
N-terminal domain
Interaction with membrane
C-terminal domain
:
Interaction
with cytoskeleton
47
Neurofibromatosi
tipo 2
meningioma
NF2 -/-
NF2 +/schwannoma
bilaterale
vestibolare
NF2 -/-
ependimoma
48
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A.A. 2012/13
6/11/2013
Criteri Diagnostici
Lesioni a carico dell’VIII n.c. evidenziate con tecniche
appropriate di neuroimaging
Un familiare di I grado con NF2 e una massa a carico
dell’VIII n.c.
e 2 dei seguenti criteri:
Neurofibroma
Meningioma
Glioma
Schwannoma
Opacità lenticolare subcapsulare posteriore
49
Schwannomi a carico delle radici
della cauda equina
Schwannoma dell’acustico bilaterale
50
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25
A.A. 2012/13
6/11/2013
Lesioni Extramidollari
51
Meningioma della convessità
Meningioma della falce
52
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A.A. 2012/13
6/11/2013
Disordine congenito della differenziazione e della proliferazione cellulare.
p Autosomico Dominante.
Ereditarietà di tipo
Nel 1908 Vogt descrisse la triade sintomatologica patognomonica: adenoma
sebaceo, epilessia, insufficienza mentale.
Spiccata variabilità di espressione.
Nel 75% dei casi inducono sospetto di sclerosi tuberosa:
attacchi convulsivi focali o generalizzati;
ritardo dello sviluppo psicomotorio con insufficienza cognitiva più o meno grave
N.B. L’adenoma sebaceo si manifesta nella tarda infanzia, con decorso progressivo.
53
EPIDEMIOLOGIA
•Prevalenza 1 su 6.000-9.000 nati vivi
(sottostima a causa della variabilità di espressione clinica)
No variabilità geografica.
geografica
•No
GENETICA
Alterazione a carico di almeno due loci genici:
TSC1 sul 9q
TSC2 sul 16p
Le mutazioni si trovano nei loci di geni oncosopressori.
54
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27
A.A. 2012/13
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BIOLOGIA MOLECOLARE
Il gene responsabile del CST1 è stato identificato
sul braccio lungo del cromosoma 9 in
corrispondenza della regione 34; è un gene che
contiene 23 esoni e codifica una proteina di 130
kilodaltons denominata "amartina".
CST1
CST2
Il gene responsabile del CST2 è stato identificato
s l braccio corto del cromosoma 16 in
sul
corrispondenza della regione 13, in stretta vicinanza
con la regione del PKD1. Il gene contiene 41 esoni e
codifica una proteina di 198 kilodaltons denominata
"tuberina".
55
MANIFESTAZIONI CLINICHE
(variabili ed indistinguibili tra TSC-1 e TSC-2)
 Lesioni neurologiche
 Lesioni dermatologiche
 Alterazioni Sistemiche
56
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A.A. 2012/13
6/11/2013
Lesioni neurologiche
NODULI SUB-EPENDIMALI:

L
Localizati
li ti prevalentemente
l t
t lungo
l
le
l superfici
fi i
dei ventricoli laterali e talvolta del IV
ventricolo

Quando localizzati in vicinanza del forame di
Monro possono continuare a crescere e
diventare ASTROCITOMI SUBEPENDIMALI A
CELLULE GIGANTI

Ben visualizzabili alla RM

Anatomia Patologica: contengono cellule
epiteliodi, poligonali e cellule di dimensioni
abnormi (come i tuberi)
57
Lesioni neurologiche
TUBERI DELLA CORTECCIA
CEREBRALE:
 A
Aree discrete
di
t di perdita
dit d
della
ll
normale architettura della corteccia
 Ben visualizzabili alla RM
 Anatomia Patologica:
microscopicamente le aree mostrano
l perdita
la
d
della
d ll struttura
esalaminare, la presenza di neuroni
citomegalici e ballon cells
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MACCHIE A “FOGLIA DI FRASSINO” (macule ipomelanotiche)
Si manifestano solitamente in
età scolare (si presentano
all’inizio come papule rosse in
regione
zigomatica)
e
crescono gradualmente in
dimensione e numero.
numero
ADENOMI SEBACEI
( d
(adenoma di Pringle)
d
l )
Adenomi subungueali o periungueali
Altre lesioni:
CHIAZZE RUVIDE (PELLE ZIGRINATA)
59
INTERESSAMENTO VISCERALE
RENE
Angiomiolipoma
Cisti, carcinoma
CUORE
Rabdomioma
POLMONE Linfangioleiomiomatosi, tumori
OSSA
Cisti (frequenti al metacarpo)
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CRITERI MAGGIORI
CRITERI MINORI
1)Angiofibromi facciali o macchia sulla fronte
1)Cavità multiple nello smalto dentario
2)Fibromi ungueali o periungueali non traumatici
2)Polipi rettali amartomatosi (c)
3)Macule ipomelanotiche (>3)
3)Cisti Ossee (d)
4)Chiazza zigrinata (nevo connativale)
4)Linee di migrazione radiale nella SB cerebrale(a,d,e)
5)Amartomi nodulari retinici multipli
5)Fibromi gengivali
6)Tubero Corticale (a)
6)Amartomi non renali
7)Nodulo sottoependimale
7)Macchia acromica retinica
8)Astrocitoma sottoependimale a cellule giganti
8)Lesioni cutanee a coriandoli
9)Rabdomioma cardiaco, singolo o multiplo
9)Cisti renali multiple (c)
10)Linfoangiomatosi (b)
ST DEFINITA: 2 Criteri maggiori o un criterio maggiore più 2 criteri minori
11)Angiolipoma renale (b)
ST PROBABILE: 1 criterio maggiore e 1 minore
ST POSSIBILE: 1 criterio maggiore o 2 o più criteri minori
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
Quando si riscontrano displasia cerebrale corticale e migrazione delle sostanza bianca cerebrale, si dovrebbero considerare come una sola
caratteristica e non due di ST
Quando sono presenti sia linfangiomi che angiolipomi renali, dovrebbero essere presenti altre manifestazioni di ST per fare diagnosi definitiva
E’ consigliabile conferma istologica
E’ sufficiente conferma radiologica
61
Un membro della commissione ha ritenuto fermamente che 3 o più linee di migrazione radiale dovessero costituire un criterio maggiore
1.Sindrome di Sturge Weber: angiomatosi meningo- o
encefalo-facciale
encefalo
facciale (encefalo trigeminale) e calcificazioni
cerebrali
2.Emangioma cutaneo e malformazioni vascolari spinali
3.Sindrome del nevo epidermico
4.Telangectasia familiare (malattia di Osler-Rendu-Weber)
5.Sindrome di Hippel Von
Von-Lindau
Lindau
6.Sindrome di Louis Bar (atassia-telangectasia)
7.Malattia di Fabry (angiocheratosis corporis diffusum)
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Nevo vascolare diffuso, presente dalla nascita,
su emiviso e emicranio in corrispondenza della
branca oftalmica del V n.c. (entrambi i lati nel
25% dei casi),
), a carattere sporadico.
p
Segni di affezione cerebrale già nel 1°anno di
vita o durante l’infanzia: convulsioni, seguite
da emiparesi spastica a carattere
ingravescente con atrofia brachio-crurale
ingravescente,
brachio-crurale,
deficit emisensitivi e emianopsia omonima,
tutti controlateralmente al lato del nevo
trigeminale.
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Emiatrofia Cerebrale (TC)
Emiatrofia Cerebrale
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Calcificazioni
Paraventricolari
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M
La malattia di Von Hippel-Lindau
(VHL)
Malattia ereditaria AD, caratterizzata da una spiccata
predisposizione a sviluppare una grande varietà di
neoplasie,
l i anche
h coesistenti
i t ti nello
ll stesso
t
paziente,
i t che
h
portano ad esito mortale all'età media di 40 anni se non
vengono diagnosticate e curate per tempo.
PREVALENZA: 1/40.000-100.000
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La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL)
L’Analisi genetica ha identificato il locus di VHL vicino al locus dell'oncogene
RAF-1 sul braccio corto del cromosoma 3 in regione 25 (3p25).
La mutazione ereditaria inattiva una copia del gene sul cromosoma 3p ed una
aberrazione cromosomica acquisita sarebbe la causa della perdita dell'altra
copia.
Sono state identificate numerose e distinte mutazioni del gene che, quindi,
possono rendere conto della grande variabilità dello spettro delle
manifestazioni cliniche.
BIOLOGIA MOLECOLARE
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La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL)
Estremamente variabile da individuo a individuo
possibile coinvolgimento di sei organi differenti:
1)
1)occhi
hi
2)sistema nervoso centrale
3)reni
4)pancreas
5)ghiandole surrenaliche e strutture pregangliari
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La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL)
NEOPLASIE PIÙ FREQUENTI
CLINICA
a)emangioblastoma cerebellare e/o del sistema nervoso centrale
b)emangioblastoma
)
g
retinico
c)carcinoma renale a cellule chiare, spesso multiplo e spesso bilaterale
d)feocromacitoma, quasi sempre accompagnato da ipertensione arteriosa
CISTI PIU’ FREQUENTI
a)pancreatiche
b)epididimi (cistoadenomi)
c)renali bilaterali come nella malattia policistica renale autosomica dominante
69
GLI EMANGIOBLASTOMI
Tumori vascolari benigni, solitamente a lenta crescita
Sintomi legati alla sede, all’emorragia e all’effetto massa
ISTOLOGICAMENTE: canali vascolari endoteliali circondati da cellule stromali e periciti e talvolta mastociti che
possono p
p
produrre eritropoietina
p
EMANGIOBLASTOMI CEREBELLARI
EMANGIOBLASTOMI RETINICI
Spesso asintomatici (se in periferia retinica)
Perdita visus x grosse lesioni centrali-maculari
Emorragia e distacco di retina, uveite, glaucoma, edema
maculare
Colpiscono più spesso gli emisferi
Sintomi precoci: CEFALEA, ATASSIA,
NAUSEA, VOMITO
L’incidenza aumenta con l’età
Colpiscono circa l’84%
l 84% dei soggetti con VHL
dopo i 60 anni
EMANGIOBLASTOMI del S.N.C.
Cervelletto (la metà dei pazienti)
Midollo Spinale
Bulbo
Cerebrali (nel 5% dei pazienti)
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Emangioblastomi Multipli Midollari
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Manifestazioni sistemiche
RENALI: cisti renali; carcinoma a cellule renali
PANCREATICHE:cisti pancreatiche; tumori
pancreatici
Tumori delle insule non secernenti
Adenomi microcistici sierosi
Adenocarcinomi
SURRENALI: feocromocitoma
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Atassia telangiectasia
L’Atassia telangiectasia
(AT) è una sindrome
multisistemica che risulta
dalla mutazione di ATM
(ataxia telangiectasia,
mutated); il segno
caratteristico della
presentazione clinica è una
g
invalidante
progressiva
neurodegenerazione.
Altre caratteristiche sono la estrema radiosensibilità, la immunodeficienza, la
predisposizione al cancro (malignità ematopoietica) e la sterilità dovuta alla difettosa
ricombinazione meiotica. Telangiectasie oculari e faciali sono associate all’AT. 74
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La sindrome AT
L'AT è una malattia
AR causata dalle
mutazioni inattivanti
del gene ATM
(11q22.3).
La prevalenza media
è stimata in
1:100.000 bambini.
Nat Rev Mol Cell Biol. 2008 Oct;9(10):759-69. Review
Il gene ATM è
espresso
ubiquitariamente e
codifica per una
proteina chinasi che
svolge un ruolo nel
controllo del riparo
delle rotture a doppio
filamento (DSB) nel
DNA, in particolare
nelle cellule di
Purkinje del
cervelletto e nelle
cellule
ll l cerebrali,
b li
nell'endotelio della
congiuntiva e della
cute
75
ATM and ATR* are central players in DNA Damage checkpoint
*ataxia-telangiectasia and Rad3 related
Nyberg et al. Annu. Rev. Genet. 36, 617-656 (2002)
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ATASSIA TELEANGECTASIA
Le telengectasie cutaneomucose compaiono tra i 3 e i 6
anni o durante l'adolescenza
anni,
l adolescenza.
L'immunodeficienza causa
infezioni recidivanti, soprattutto a
carico dei polmoni, che possono
esitare in bronchiectasie. È
abbastanza frequente il ritardo
della crescita.
Nat Rev Mol Cell Biol. 2008 Oct;9(10):759-69. Review
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MANIFESTAZIONI CUTANEE
Alterazioni
progeriche:
Ipertricosi
(avambracci)
Dermatite
seborroica
Granulomi
G
l
i
cutanei
Macchie
caffè e
latte
Poichilodermia
Capelli grigi
Perdita del pannicolo
adiposo sottocutaneo
Carcinoma
a cellule
basali
Eczema
Vitiligine
Acanthosis
nigricans
Sclerosi
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Granulomatosi Cutanea
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