Acne
e
Retinoidi
a cura di
N. Cassano - G. A. Vena
Clinica Dermatologica
Università degli Studi di Bari
con la prefazione di
R. Caputo
Istituto Scienze Dermatologiche
Università degli Studi di Milano
SOMMARIO
3
5
25
28
30
39
66
91
104
109
INTRODUZIONE ...................................................................................................................................................................................
1.
EZIOPATOGENESI DELL’ACNE ...................................................................................................................................
2.
RETINOIDI: CENNI STORICI ................................................................................................................................
3.
STRUTTURA CHIMICA.......................................................................................................................................................
4.
ISOTRETINOINA SISTEMICA: FARMACOCINETICA .....................................................
5.
FARMACODINAMICA............................................................................................................................................................
6.
EFFICACIA CLINICA NELL’ACNE.......................................................................................................................
7.
TERAPIE DI DERMATOSI DIVERSE DALL’ACNE..............................................................................
8.
TERATOGENICITÁ .............................................................................................................................................................
9.
EFFETTI COLLATERALI ............................................................................................................................................
10. LINEE GUIDA PRATICHE PER LA
TERAPIA CON ISOTRETINOINA ORALE ...................................................................................
135
139
149
11. TEST DI AUTOVALUTAZIONE .......................................................................................................................
TAVOLE A COLORI............................................................................................................................................................
1
INTRODUZIONE
L’acne non è semplicemente un “problema minore” - ma per le persone, per lo più giovani che ne sono affette, è un problema serio di
tipo socio-psicologico che condiziona tutti gli aspetti della vita ed in
particolare quella di relazione e quella professionale.
I pazienti con acne lieve vengono trattati generalmente con la sola
terapia topica, mentre in caso di forme più gravi vengono utilizzate
terapie sistemiche, quali antibiotici, ormoni e retinoidi.
Anche se il preciso meccanismo eziopatogenetico dell’acne non è
ancora conosciuto vi è un generale consenso sul fatto che i quattro
principali fattori condizionanti sono: la ipersecrezione sebacea, l’ipercheratinizzazione del dotto, la colonizzazione del dotto da parte
del P. acnes ed il fenomeno infiammatorio. L’introduzione dell’isotretinoina orale 15 anni or sono ha rappresentato un progresso importante per quanto riguarda la terapia dermatologica, in quanto essa
ha la capacità di agire su tutti i principali fattori eziologici dell’acne.
L’esperienza internazionale maturata nel corso di questi anni
riguarda più di 7 milioni di pazienti ed ha permesso di arrivare ad
una conoscenza approfondita della tollerabilità del farmaco. Il dermatologo è quindi oggi in grado di gestire correttamente il paziente
in trattamento prevenendo e curando al meglio gli effetti collaterali.
Il pregio di questo volume è di offrire il punto della situazione sull’enorme mole di dati disponibili sull’isotretinoina, farmaco che rappresenta tuttora uno dei cardini della terapia dell’acne.
R. Caputo
Università degli Studi di Milano
Istituto di Scienze Dermatologiche
Ospedale maggiore Policlinico IRCCS
3
1. EZIOPATOGENESI DELL’ACNE
Sin dall’inizio del secolo l’acne veniva
già riconosciuta come una patologia a
carico dell’unità pilosebacea, ma solo
negli ultimi 30 anni sono stati analizzati
criticamente e scientificamente gli aspetti
eziopatogenetici della malattia (1).
In questo contesto, i primi rilevanti
progressi nella conoscenza di tali aspetti
risalgono al 1969, quando Cunliffe e
Shuster (2) definirono il ruolo dell’ipersecrezione di sebo, ed al 1975, anno
della pubblicazione della ben nota monografia di Plewig e Kligman (3), che, tra
l’altro, con l’ausilio di analisi istologiche
chiariva le alterazioni microscopiche alla
base dell’acne.
Attualmente l’acne è considerata una
patologia su base multifattoriale, dal
momento che vari fattori (di tipo esogeno
e, soprattutto, di tipo endogeno) possono
indurre o favorire le alterazioni del follicolo pilosebaceo responsabili dell’affezione.
FOLLICOLO PILOSEBACEO
Il follicolo pilosebaceo comprende
l’apparato follicolare e la ghiandola sebacea.
L’apparato follicolare si compone a
sua volta del fusto che è localizzato nel
canale pilifero. Questo canale è diviso in
una parte inferiore, in cui il pelo è circondato da una guaina, ed in una parte
superiore, ove non vi è guaina.
Tutti i follicoli piliferi hanno una
ghiandola sebacea. D’altro canto, è possibile osservare ghiandole sebacee non
connesse a strutture pilari in alcune sedi
particolari: palpebre (ghiandole di
Meibomio), prepuzio (ghiandole di
Tyson), vermiglio labiale e mucosa orale
(punti di Fordyce), areola mammaria e
superficie mucocutanea dei genitali femminili (1,4,5).
ANATOMIA
La ghiandola sebacea
Le ghiandole sebacee sono distribuite
su tutta la superficie corporea ad eccezione delle superfici palmo-plantari.
La densità e le dimensioni delle
ghiandole variano in base alla loro localizzazione. Esse si riscontrano in numero
maggiore a livello del cuoio capelluto e
del volto, ove la densità è di circa
400-900/cm2, mentre in altre sedi questa
è solitamente inferiore a 100 per cm2
(3,4). Sempre in corrispondenza del
cuoio capelluto e del volto si riscontrano
ghiandole particolarmente voluminose.
Il volume della ghiandola risulta
dipendente anche dall’età del soggetto.
5
Le ghiandole sebacee, attive già nel corso
della vita intrauterina, si riducono rapidamente di volume dopo la nascita per
poi ingrandirsi nuovamente dopo la
pubertà. Le ghiandole degli anziani sono
relativamente grandi, ma funzionalmente
poco attive e con indice mitotico ridotto
(3). Le dimensioni delle ghiandole sono
sostanzialmente maggiori nei soggetti
affetti da acne.
La ghiandola sebacea è situata nel
derma, posta obliquamente all’interno dell’angolo formato dal follicolo pilifero e dall’epidermide. Possiede dei lobuli o acini
provvisti di cellule e di dotti (uno o più a
seconda delle dimensioni della ghiandola), che sboccano nel canale pilifero. Essa
è riccamente vascolarizzata (4,5).
L’acino o lobulo della ghiandola sebacea presenta alcuni strati cellulari. Alla
periferia, a ridosso della membrana
basale, si trova lo strato germinativo con
cellule indifferenziate deputate ai processi di divisione cellulare. Mano a mano
che migrano verso il centro, le cellule si
differenziano in elementi contenenti goccioline lipidiche. Al completamento della
loro maturazione le cellule vanno incontro a disfacimento, riversando all’esterno
il materiale lipidico che viene poi completamente inglobato nel sebo (ghiandola olocrina) (5-7).
Studi ultrastrutturali hanno dimostrato
che i lipidi vengono sintetizzati nel reticolo endoplasmatico liscio e immagazzinati
nell’apparato di Golgi (1,4,5).
Il canale pilosebaceo
E’ un condotto che ospita il pelo e
attraverso cui passa il sebo. La porzione
6
di canale che si estende dall’ostio cutaneo
fino allo sbocco della ghiandola sebacea è
denominato “infundibolo”. Quest’ultimo,
a sua volta, si distingue in una sezione
epidermica più breve (pari a circa un
quinto), nota come “acroinfundibolo”,
ed una sezione prossimale più lunga
(quattro quinti), denominata “infrainfundibolo”. Questa distinzione riflette la differenza di cheratinizzazione tra le due
parti (1,7). L’epitelio dell’acroinfundibolo è sostanzialmente identico a quello dell’epidermide e, di conseguenza, ne condivide lo stesso tipo di strato corneo. Anche
l’infrainfundibolo è cheratinizzato, ma
presenta uno strato cheratinoso non compatto, con cellule scarsamente aderenti
tra loro e che, pertanto, vengono agevolmente eliminate con il sebo.
Il canale sebaceo prima del suo sbocco nel canale pilifero possiede lo stesso
tipo di epitelio dell’infrainfundibolo.
Come si è accennato in precedenza, una
ghiandola sebacea voluminosa possiede
più di un dotto sebaceo.
Il follicolo sebaceo
Le dimensioni della ghiandola sebacea
sono notevolmente variabili e, a livello del
volto, sono inversamente proporzionali
alle dimensioni del pelo. Questo ha portato ad operare una distinzione tra tre tipi
di follicolo pilosebaceo, distinzione di
fondamentale importanza per la comprensione della patogenesi dell’acne (5).
Il primo tipo è il “follicolo terminale”, associato ai peli della barba, delle
ciglia o delle sopracciglia. La ghiandola
corrispondente è relativamente piccola.
L’esigua dimensione di quest’ultima e la
presenza di peli estremamente lunghi e
spessi, capaci di esercitare un effetto di
drenaggio sulla stessa ghiandola, sono
condizioni che possono almeno in parte
giustificare l’assenza di coinvolgimento
di questi follicoli nell’acne.
Il secondo tipo di follicolo, più grande, è il “follicolo tipo vello”, dotato di un
pelo minuscolo e di un ostio molto piccolo; la ghiandola adiacente è voluminosa. In teoria questo tipo di struttura
potrebbe rappresentare un target potenzialmente suscettibile allo sviluppo di
lesioni di tipo acneico, ma secondo
Kligman (8) anche questo follicolo è
risparmiato dall’acne.
I1 terzo tipo di follicolo, denominato
“follicolo sebaceo” da Horner nel 1846,
è l’unico che può essere colpito dall’acne (8). Infatti, i follicoli sebacei rappresentano l’unica struttura follicolare repe-
ribile a livello della cute acneica ed il
loro numero risulta molto più elevato nei
soggetti affetti da acne.
Questo tipo di follicolo è caratterizzato da un ostio cutaneo particolarmente
grande ed evidente, da una porzione pilare corta e da un pelo praticamente invisibile. La ghiandola sebacea è molto voluminosa e multilobulata con due o più
dotti sebacei. Il grande canale è ripieno di
sebo e di detriti cellulari e viene invariabilmente colonizzato dal Propionibacterium
(P.) acnes.
Le dimensioni di questi follicoli sono
variabili; sono massime a livello delle guance e della fronte, ma possono essere anche
considerevoli in corrispondenza della
schiena dei soggetti con acne. I follicoli
sebacei si riscontrano soprattutto in corrispondenza del volto e del dorso, riflettendo
la distribuzione tipica dell’acne (1,5).
MECCANISMI PATOGENETICI DELL’ACNE
Nella Figura 1.1 sono schematizzati gli
eventi patogenetici fondamentali dell’acne.
CHERATINIZZAZIONE
FOLLICOLARE
Un momento patogenetico di estrema
rilevanza nella comedogenesi e di conseguenza nel determinismo dell’acne in
generale è rappresentato dalle alterazioni
della cheratinizzazione cui va incontro
l’epitelio del dotto follicolare, a livello
dell’infrainfundibolo (8). In questa sede,
nei pazienti affetti da acne, l’epitelio, che
normalmente possiede solo un fine stra-
to cheratinoso con corneociti scarsamente aderenti, sviluppa uno spesso strato granuloso ed uno strato corneo compatto. I cheratinociti presentano membrane cellulari rigide ed ispessite, e,
invece di desquamare, rimangono adesi
tra di loro, si accumulano e si ammassano a formare lamelle cornee eosinofile.
Modificazioni sovrapponibili coinvolgono anche i dotti sebacei.
L’ipercheratosi distrettuale da ritenzione è un fenomeno preliminare indispensabile per la formazione dei microcomedoni, valutabili solo al microscopio
7
Figura 1.1. Patogenesi dell’acne
Fattori
genetici
Ormoni
1.
Ipertrofia
e iperfunzione
con seborrea
Ghiandola
sebacea
Formazione
del comedone
3.
Colonizzazione
microbica
(P. acnes)
2.
Cheratinizzazione
con ostruzione
follicolare
• Enzimi litici
• Acidi grassi liberi
• Amine vasoattive
• Fattori chemiotattici
• Attivazione
complementare
4.
Reazione
flogistica
Altri fattori (chimici, fisici, ambientali, stress, farmaci)
ottico. Nei comedoni propriamente detti
l’ostruzione creata da parte della massa
cheratinosa, che riempie e distende il
canale pilifero, provoca la ritenzione di
materiale (“filamento sebaceo”) costituito da sebo, minuscoli peli e detriti cellulari provenienti dai sebociti, dai corneociti e dai microrganismi. Nel “comedone
aperto” il contenuto può essere agevolmente eliminato all’esterno, cosa che
non accade nel “comedone chiuso” (5).
Un’altra possibile differenza tra i due tipi
di comedoni consiste nel fatto che nel
comedone aperto anche l’acroinfundibolo può talvolta essere interessato dalle
alterazioni della cheratinizzazione (1).
Si ritiene che il comedone chiuso sia
l’elemento di partenza da cui possono
originare, attraverso successivi processi
flogistici, le altre lesioni tipiche dell’acne
8
(3). Infatti, la ritenzione completa del
materiale, costituito anche da prodotti
tossici (come quelli di derivazione batterica) e da sostanze ad azione irritante e
proinfiammatoria (ivi compresa la cheratina dei peli inclusi), e l’aumento della
pressione intraduttale legata all’impossibilità di eliminazione del materiale creano i presupposti per la trasformazione
del comedone chiuso in lesione infiammatoria. Non sorprende pertanto la definizione di “bombe ad orologeria” creata
da Strauss e Kligman (9) per descrivere i
comedoni chiusi.
Considerando più dettagliatamente le
alterazioni della cheratinizzazione dell’infrainfundibolo, si è dimostrato che a
livello dei comedoni l’epitelio follicolare
presenta un incremento dell’attività proliferativa e metabolica ed un accelerato
turnover cellulare (10).
Il processo di cheratinizzazione nei
comedoni mostra anche delle anomalie
in senso qualitativo.
Nell’ambito degli strati corneo e granuloso si sono riscontrate inclusioni
intracellulari di natura lipidica (differenti da quelle dei sebociti) (11), che sembrano rivestire un significato patologico
in quanto formazioni similari vengono
osservate anche in altri disturbi della
cheratinizzazione, come la psoriasi (12).
Inoltre, all’interno delle cellule dello
strato granuloso, si riscontrano una
quantità minore di tonofilamenti ed un
accumulo di materiale cheratoialino
(13). Alcuni Autori (11,14,15) hanno
osservato una riduzione dei cheratinosomi o corpi lamellari nei comedoni.
L’esaltata proliferazione dei cheratinociti è stata anche confermata dalla
espressione nei comedoni e nei microcomedoni delle cheratine 6 e 16, notoriamente associate a condizioni di iperproliferazione cheratinocitaria (16).
Sembra, tuttavia, che il differente pattern
cheratinico sia un evento secondario, che
si manifesta solo successivamente alla
realizzazione delle primitive modificazioni follicolari (4,16).
Fattori coinvolti nella
ipercheratinizzazione follicolare
I meccanismi alla base della ipercheratosi duttale e dell’aumentata coesione
intercheratinocitaria, che, come si è
detto, tanta importanza assumono nella
genesi dell’acne, sono tuttora mal definiti e poco conosciuti. La constatazione che
l’acne colpisce solo parte dei follicoli
sebacei di un soggetto può suggerire che
nel determinare lo sviluppo delle lesioni
giochino un ruolo cruciale alcuni fattori
che agiscono a livello locale (4).
Non si può certamente escludere, tuttavia, che a favorire o a scatenare la proliferazione dell’epitelio follicolare non
intervengano anche fattori di stimolo
comuni a quelli della ghiandola sebacea,
quali, ad esempio gli ormoni androgeni
(17). D’altro canto, la presenza di recettori per gli androgeni (18) e dell’enzima
5_-reduttasi (19) nelle cellule del dotto
pilosebaceo indica che tali cellule possono essere direttamente influenzate dagli
androgeni. Una conferma indiretta è derivata dall’impiego nell’acne degli antiandrogeni, che possono determinare la
riduzione degli “stampi follicolari”, un
indice di comedogenesi, anche in assenza
di variazioni nell’escrezione di sebo (5).
Particolare interesse è stato rivolto
allo studio delle alterazioni biochimiche
dei lipidi di derivazione sebacea. Tra
queste, si è ipotizzato che l’eccesso di
squalene e di acido oleico possa essere
coinvolto nella comedogenesi; più precisamente, un ruolo patogenetico rilevante
è stato attribuito ai prodotti di perossidazione di questi lipidi (20-23).
Il deficit localizzato di acido linoleico
nel contesto dei comedoni è stato implicato direttamente nell’induzione della ipercheratinizzazione duttale (24,25). La
carenza di acido linoleico, che sembrerebbe derivare da un effetto relativo di diluizione operato dall’eccessiva produzione di
sebo, potrebbe intervenire anche nel rendere la parete follicolare più permeabile e
responsiva agli stimoli infiammatori.
Si è anche ipotizzato che l’ipersecre-
9
zione sebacea possa generare una riduzione distrettuale di vitamina A, con conseguente alterazione della cheratinizzazione duttale (5).
Un’ipotesi alternativa per la cheratinizzazione patologica è rappresentata
dalla possibilità di un decremento localizzato degli steroli liberi e del rapporto
steroli liberi/colesterolo solfato, analogamente a quanto accade nella genesi della
ipercheratosi da ritenzione osservata nell’ittiosi recessiva legata al sesso (26).
Recentemente, un interessante modello sperimentale proposto da Guy et al
(27) per lo studio dei meccanismi patogenetici dell’acne ha permesso di valutare gli effetti di alcune citochine sull’epitelio infundibolare. In particolare, gli
Autori hanno dimostrato che la IL-1_ è
in grado di generare ipercheratosi duttale. Per tale ragione, questa citochina, che
Ingham et al (28) hanno isolato in concentrazioni significativamente elevate a
livello di comedoni, potrebbe svolgere un
ruolo rilevante nella comedogenesi. Lo
stesso studio di Guy et al ha inoltre evidenziato che il “tumor necrosis factor”
(TNF)-_ e lo “epidermal growth factor”
(EGF) sono in grado di provocare alterazioni morfologiche e disorganizzazione
strutturale a livello dei cheratinociti
infundibolari, eventi necessari affinchè
l’infiammazione abbia luogo (27).
SEBO
Il sebo è formato da cellule sebacee
mature che sono andate incontro a disfacimento e dai lipidi prodotti dalla ghiandola sebacea. Esso si accumula dapprima
nell’unità pilosebacea che funge da
10
“reservoir” ed è qui che al materiale lipidico si aggiungono i detriti dei corneociti e dei microrganismi. In seguito, il sebo
viene escreto sulla superficie cutanea ove si
mescola ai lipidi di derivazione epidermica.
La funzione del sebo nell’uomo non è
nota (4,5). Si è postulato che il sebo può
contribuire a preservare la cute da infezioni batteriche e fungine e a mantenere
uno stato ottimale di idratazione.
Attualmente si è ormai concordi nel
ritenere che esso non sia essenziale per
la funzione di barriera della cute (29)
anche sulla base dell’osservazione che la
scarsa produzione di sebo nel bambino
prepubere si associa all’assenza di alterazioni funzionali cutanee.
E’ altresì possibile che il sebo, contribuendo alla caratterizzazione dell’odore
corporeo, funzioni come una sorta di
“ferormone”.
Sussiste una inconfutabile e diretta
correlazione tra acne e ipersecrezione di
sebo. L’iperseborrea è sempre associata
all’acne e correla con la sua gravità (230,31). Tuttavia, la seborrea da sola non
è sufficiente a spiegare lo sviluppo dell’affezione, dal momento che è possibile
osservarla anche in assenza di acne.
E’ interessante notare che, dopo la
formazione del comedone, la ghiandola
sebacea tende ad atrofizzarsi (5), evento
che può giustificare la possibilità di
regressione spontanea della singola
lesione acneica.
Qualità
Il film lipidico presente sulla superficie
cutanea è costituito da vari tipi di lipidi
derivati dall’epidermide e dalle ghiandole.
Tabella 1.1. Confronto tra i costituenti del sebo ed i lipidi epidermici
Costituenti di natura lipidica
Sebo (%)
Lipidi epidermici (%)
57,5
65
Esteri di cere
26
-
Squalene
12
-
Esteri di colesterolo
3
15
1,5
20
Gliceridi (Più acidi grassi liberi)
Colesterolo
Nella Tabella 1.1 sono riportati i
costituenti lipidici principali di origine
sebacea ed epidermica (4).
Numerose sono state le ricerche condotte al fine di studiare la composizione
del sebo (20,21,32-36) e molte di queste
non hanno mostrato differenze qualitative sostanziali tra i soggetti affetti da acne
ed i soggetti sani (32,36). Sembra pertanto che eventuali anomalie nella composizione non rivestano un ruolo determinante nell’acne.
I trigliceridi sono la porzione maggiormente rappresentata nei lipidi di origine sebacea e sembrano essere piuttosto
specifici dell’uomo, essendo pressochè
assenti sulla superficie corporea degli
animali.
Le lipasi in dotazione dei P. acnes e P.
granulosum idrolizzano i trigliceridi
inducendo la formazione di acidi grassi
liberi, monogliceridi, digliceridi e glicerolo. Per lungo tempo gli acidi grassi
liberi sono stati ritenuti i responsabili
della rottura della parete follicolare.
Sebbene questa ipotesi attualmente non
sia più accettata, è noto che gli acidi grassi liberi possono agire come fattori irri-
tanti ed in tal modo favorire la comedogenesi. I1 trattamento dell’acne con
tetracicline provoca la riduzione del
numero di microrganismi della specie P.
acnes e, parallelamente, del livello di
acidi grassi liberi. Tali parametri aumentano nuovamente se si sviluppa resistenza
a questa classe di antibiotici (37).
Come i trigliceridi, gli esteri cerosi
sono prodotti alifatici che contengono
acidi a lunga catena ed esteri alcolici.
Lo squalene, un precursore del colesterolo, ha interamente origine dalla
ghiandola sebacea, mentre gli steroli
liberi ed esterificati sono sintetizzati a
livello epidermico (38). Il rapporto tra
squalene e steroli a livello della superficie cutanea riflette quindi l’attività relativa della ghiandola sebacea.
Quantità
L’aumento dell’attività delle ghiandole
sebacee e quindi della produzione ed
escrezione di sebo è una condizione
costantemente associata all’acne.
I più importanti fattori di regolazione
dell’attività sebacea sono certamente
11
quelli ormonali, e, tra questi, soprattutto
gli androgeni, di cui è ben riconosciuta
l’azione di stimolo che esercitano sulla
ghiandola sebacea (4,5).
La quantità di produzione del sebo
mostra variazioni considerevoli, anche
nello stesso individuo, e dipende da svariati fattori, tra cui età, sesso, distretto
cutaneo, sudorazione, temperatura cutanea ed ambientale (5,39). Inoltre, la
secrezione di sebo presenta un ritmo circadiano con un picco a metà mattinata ed
un calo nelle ore notturne e nelle primissime ore del mattino.
Un indice di riferimento dell’escrezione di sebo è dato dal “tasso di escrezione
sebacea” (“sebum excretion rate”: SER),
che indica la quantità di lipidi escreta per
unità di tempo e superficie. Il SER a livello del volto di un adulto normale è di
circa 1,0-1,5 mg/cm2/min.
Lo studio dei lipidi a livello della
superficie cutanea richiede tecniche di
misurazione riproducibili.
Mentre lo studio della produzione di
sebo è possibile solo tramite metodi
complessi o invasivi (per esempio, con
traccianti radioattivi o con argilla di bentonite), lo studio della escrezione di sebo
si presenta più semplice, per esempio
mediante estrazione tramite coppette e
solventi, tecnica del nastro assorbente
dei lipidi, metodi gravimetrici, colorimetria o fotometria (1,5).
Controllo ormonale
della secrezione di sebo
Lo sviluppo e l’attività della ghiandola
sebacea sono influenzati da alcuni ormoni di diversa importanza.
12
In realtà, per molti ormoni non è possibile ottenere dati conclusivi ed univoci
relativi agli effetti specifici sulle ghiandole sebacee, anche in considerazione del
fatto che gran parte delle attuali conoscenze sono state desunte da osservazioni indirette o da studi sperimentali condotti su animali. La difficoltà maggiore
nel definire con precisione la funzione
dei singoli ormoni è principalmente legata al fatto che, nella maggior parte dei
casi, gli effetti sulle ghiandole sebacee
rappresentano il risultato dell’azione
cumulativa dei vari ormoni e della loro
reciproca interazione.
Nella Figura 1.2 viene riportato il possibile ruolo di vari ormoni nella regolazione dell’attività sebacea.
Androgeni
Gli ormoni più importanti che regolano lo sviluppo e l’attività secretoria delle
ghiandole sebacee sono gli androgeni
(4). A dimostrazione di ciò depone
anche il fatto che i soggetti non responsivi agli androgeni, ad esempio per il deficit dell’enzima 5_-reduttasi o dei recettori ormonali specifici, non producono
sebo (40).
Gli ormoni androgeni sono prodotti
dal testicolo, dall’ovaio e dal surrene, ed
il più importante è il testosterone. Questo
ormone circola nel sangue legato ad un
carrier proteico, la “sex hormon binding
protein” (SHBG). Solo la frazione libera,
non legata, corrispondente soltanto al
2-3% circa del testosterone totale, risulta
disponibile per il legame ai target periferici e biologicamente attiva.
Le cellule bersaglio possiedono recet-
Figura 1.2. Regolazione ormonale dell’attività sebacea
STIMOLAZIONE
INIBIZIONE
Androgeni
surrenalici
Estrogeni
TESTOSTERONE
AZIONE CONTROVERSA
Ormoni ipofisari
(GH, prolattina, gonadotropine,
ormone tireotropo, MSH, ACTH)
tori ad elevata affinità, e tra queste cellule sono compresi anche i sebociti, in particolare quelli basali e quelli in via di differenziazione (18,41). Il complesso
ormone-recettore viene trasferito nel
nucleo e induce la trascrizione del messaggio e la sintesi di proteine.
Esistono numerose prove a favore del
fatto che gli androgeni stimolano la produzione di sebo, l’attività proliferativa dei
sebociti e di altri componenti dell’unità
pilosebacea e che, interagendo con l’acido retinoico, ne modulano direttamente
la differenziazione (42,43). Nel maschio
adulto però la somministrazione di testosterone non sembra apportare modificazioni sostanziali dell’attività sebacea, probabilmente perchè la ghiandola sebacea
risulta già attivata al massimo dal testosterone endogeno (44).
Progesterone
Glucocorticoidi
Come in altri distretti androgenoresponsivi, anche nelle ghiandole sebacee l’enzima 5_-reduttasi provvede alla
riduzione del testosterone a 5_-diidrotestosterone (DHT), una molecola estremamente attiva (2 volte e mezzo più attiva del testosterone).
L’attività della 5_-reduttasi (isoenzima I) è particolarmente pronunciata a
livello dei sebociti ed è maggiore a livello
della cute acneica rispetto a quella normale (45-47).
Per quanto sia universalmente accettata l’influenza che il DHT esercita sul
turnover cellulare, non esistono finora
evidenze dirette degli effetti sulle ghiandole sebacee umane.
Nikkari e Valavaara (48) hanno ipotizzato che l’aumento della secrezione
sebacea possa essere dovuto ad un ulte-
13
riore metabolita del DHT, il 5_-androstane-3`-17`-diolo.
Sono stati isolati nel contesto della
ghiandola sebacea altri enzimi coinvolti
nel metabolismo degli androgeni: la 3`idrossisteroido-deidrogenasi, implicata
verosimilmente nella degradazione degli
androgeni, e la 17`-idrossisteroido-deidrogenasi, probabilmente coinvolta nella
loro sintesi (5,49,50). E’ interessante
notare che mentre il primo enzima è distribuito piuttosto uniformemente nel
contesto ghiandolare, il secondo risulta
più rappresentato in aree periferiche,
soprattutto in prossimità del dotto sebaceo, area che, come descritto in precedenza, è particolarmente vicina ai punti
critici primariamente interessati dai processi patologici dell’acne.
I deboli androgeni secreti dalla ghiandola surrenale sono il deidroepiandrosterone (DHEA), il deidroepiandrosterone solfato (DHEA-S), l’androstenedione e l’idrossiandrostenedione. Nelle
ovaie l’androstenedione può essere trasformato in piccole quantità di testosterone.
Si è dimostrato che l’androstenedione
ed il DHEA sono capaci di stimolare la
secrezione di sebo nell’uomo (51,52).
Altri ormoni (1,4,5)
Gli estrogeni esercitano un effetto inibente sulla ghiandola sebacea, soprattutto ad alte dosi; probabilmente agiscono
attraverso meccanismi sia sistemici che
periferici.
Il ruolo del progesterone è tuttora
controverso. Considerato per lungo
tempo l’ormone che stimola la ghiandola
14
sebacea nella donna ed il responsabile
delle fluttuazioni dell’acne in dipendenza
del ciclo mestruale, sembrerebbe avere
invece un’azione inibente sulla 5_-reduttasi e, di conseguenza, un effetto antiandrogenico.
Anche per i glucocorticoidi i dati disponibili al momento non permettono di
delinearne con precisione la loro azione.
La tiroxina sembra stimolare la
5_-reduttasi. In pazienti tiroidectomizzati si osserva infatti una notevole riduzione
della escrezione di sebo.
Gli ormoni ipofisari, i cui effetti sono
stati studiati soprattutto in animali da
esperimento, potrebbero modulare la
funzione sebacea indirettamente, tramite
l’intermediazione di altri ormoni, e probabilmente anche in maniera diretta.
Livelli ormonali ed ipersensibilità
periferica agli androgeni
Nei maschi affetti da acne i livelli del
testosterone libero e totale non sembrano
rivestire alcun significato patologico; di
contro, in sporadici casi è stato evidenziato un aumento del DHT (1).
I fattori ormonali assumono un ruolo
molto più complesso nell’acne femminile
(53,54).
Alcuni studi hanno segnalato la possibilità di alterazioni ormonali singole o
multiple, aumento del testosterone e del
DHT libero o livelli più bassi di SHBG, in
proporzioni variabili (5,54-57). In alcune
donne con acne resistente alla terapia
sono state riscontrate elevate concentrazioni urinarie di pregnantriolo o di tetraidro-S (58). Si ritiene che le alterazioni a
carico degli androgeni di origine surrena-
lica possano svolgere una funzione importante nel determinismo dell’acne nelle
donne, per lo meno in alcuni casi, soprattutto se la dermatosi si associa a irsutismo,
irregolarità mestruali e sterilità (5).
L’aumento del DHEA-S, in occasione
dell’adrenarca, sembra essere correlato
alla comparsa dell’acne nell’età peripuberale (54). Inoltre, l’acne può associarsi a
condizioni di iperandrogenismo, come la
policistosi ovarica, l’iperplasia surrenalica
ed i tumori androgeno-secernenti (59).
Bisogna comunque considerare che gli
studi relativi alla valutazione dei parametri
ormonali in pazienti con acne conducono
spesso a risultati discordanti e talvolta presentano alcune discrepanze nei metodi
utilizzati che rendono difficile una corretta interpretazione dei risultati (per esempio, assenza di controlli, differente selezione dei pazienti, assenza di dati riguardanti la gravità) (5).
Comunque, se è possibile che l’acne si
accompagni ad alterazioni ormonali rilevabili da un punto di vista clinico e laboratoristico, è anche vero che può non
associarsi ad anomalie ormonali degne di
nota. Considerando i soggetti di sesso femminile, ci sono casi in cui i livelli di androgeni possono aumentare senza dar luogo
necessariamente ad acne, e ce ne sono
altri in cui l’acne si sviluppa senza il concomitante incremento degli androgeni.
In una casistica di pazienti di sesso
femminile affette da acne, Walton et al
(60) osservano che, nonostante la presenza di livelli ormonali nella norma, la gravità dell’acne ed il numero delle lesioni
infiammatorie sono correlate positivamente con i livelli di testosterone libero e
di DHEA-S ed inversamente con le con-
centrazioni della SHBG.
In presenza di normali livelli degli
androgeni circolanti, si è ipotizzato che
possa sussistere una maggiore sensibilità
periferica agli androgeni, la cui natura non
è ancora stata chiarita. Da una parte è possibile prospettare il ruolo di una maggiore
produzione in situ di molecole ad attività
androgenica (45). Questa ipotesi è in parte
avvalorata dal riscontro di livelli urinari
aumentati di 5_-androstenediolo, 3_androstenediolo glucuronide ed androsterone glucuronide, androgeni di origine tissutale, in donne con acne che presentavano peraltro livelli di androgeni circolanti
nella norma (46,61). D’altra parte, l’iperreattività periferica potrebbe anche ricondursi ad anomalie quali-quantitative del
legame recettoriale o delle successive fasi
di trascrizione e traduzione del messaggio.
Nella cute dei soggetti con acne si è
dimostrato un aumento dei recettori per
gli androgeni (62) e dell’attività 5_-reduttasica (45,61), ma non è noto se questo
incremento sia un fenomeno primitivo o
piuttosto secondario all’aumento di
dimensioni della ghiandola sebacea (47).
Lo studio di questi aspetti è comunque
particolarmente difficoltoso e richiede
necessariamente una conoscenza più
accurata dei meccanismi biomolecolari e
l’uso di tecniche estremamente sofisticate.
MICRORGANISMI
I generi di microrganismi più importanti
residenti a livello della cute e dei follicoli di
pazienti con acne sono rappresentati da cocchi (soprattutto lo Staphylococcus epidermidis), Pityrosporum e Propionibacteria
(63, 64).
15
I cocchi comprendono sia gli stafilococchi che i micrococchi. Questi patogeni aerobi-anaerobi si ritrovano principalmente sulla superficie cutanea, nell’acroinfundibolo dei follicoli piliferi o nei
punti di sbocco delle ghiandole sudoripare. Essi non hanno alcuna funzione patogenetica nell’acne.
Il Pityrosporum ovale si ritrova sulla
superficie cutanea, ma non ha alcun
ruolo nella patogenesi dell’acne se non
forse nelle follicoliti del dorso.
I Propionibacteria sono batteri difteroidi anaerobi ma aero-tolleranti di cui
sono state riconosciute tre specie: P.
acnes, P. granulosum e P. avidum.
Mentre l’ultimo viene osservato principalmente in sedi caratterizzate da notevole umidità, quali le pieghe ascellari e la
regione anale, gli altri due possono essere isolati solo da aree ricche di sebo.
Propionibacterium acnes
Il P. acnes si riscontra esclusivamente
nella specie umana; si è ipotizzato che
esso possa rivestire un ruolo immunoregolatore molto importante per la cute,
soprattutto per quanto concerne le reazioni cellulo-mediate (4).
Questo patogeno si osserva regolarmente nei follicoli sebacei, indipendentemente dalla presenza di acne. Il numero
dei P. acnes aumenta durante la pubertà
contemporaneamente alla secrezione di
sebo.
Unna (65) fu il primo a sospettare un
suo coinvolgimento nell’acne nel 1896.
E’ ormai accettato che questo microrganismo non è implicato nella comedogenesi (66), mentre è essenziale per lo svi-
16
luppo della lesione infiammatoria, sebbene non siano ancora ben definiti i meccanismi con cui ciò si verifica (4).
Non esiste però una chiara correlazione tra densità di P. acnes e gravità dell’acne (5). Si ritiene che variazioni del
microambiente follicolare siano importanti nell’influenzare la crescita del batterio e la produzione di sostanze biologicamente attive. Si è constatato che non tutti
i comedoni e le altre lesioni acneiche
ospitano microrganismi vitali, indicando
che l’insorgenza dell’acne è possibile
anche in assenza dello stimolo microbico. La colonizzazione batterica potrebbe
essere un evento secondario, favorito
dalla presenza di follicoli patologici che
fungono da habitat idonei alla crescita
dei batteri. A tal proposito Saint-Leger et
al (21) hanno ipotizzato che la presenza
di prodotti dell’ossidazione dello squalene possano favorire la colonizzazione
microbica tramite riduzione della tensione d’ossigeno. A loro volta i propionibatteri, producendo porfirine e rilasciandole all’interno del follicolo, possono promuovere un’ulteriore ossidazione dello
squalene.
La colonizzazione follicolare da parte
dei propionibatteri potrebbe risultare
determinante nel condizionare l’entità
dell’infiammazione e la durata della stessa (5).
Anche se attualmente è rifiutata la teoria secondo cui la parete follicolare verrebbe distrutta dagli acidi grassi liberi
(prodotti a seguito dell’idrolisi dei trigliceridi operata dalle lipasi batteriche), vi
è chiara evidenza del fatto che il P. acnes
sia corredato di uno spettro di attività
biologiche atte ad innescare vari eventi
proinfiammatori (5).
Tra gli aspetti più importanti dell’azione proflogistica del P. acnes ricordiamo:
- la produzione di sostanze con un’attività simile all’istamina e alla bradichinina (67), di una molecola con attività analoga alle prostaglandine (68), e di acidi
grassi a catena corta (5);
- la sintesi di un fattore chemiotattico
per i leucociti polimorfonucleati (PMN)
(69-70), in grado, grazie al suo basso
peso molecolare (<2000 KDa), di attraversare la parete follicolare;
- la capacità di indurre la chemiotassi di cellule mononucleate (4);
- la possibilità di attivare il complemento direttamente tramite la via classica
e la via alternativa (71-75);
- la immunogenicità, legata alla capacità di indurre la formazione di anticorpi
(76), che, a loro volta, possono favorire
l’attivazione del complemento.
Pertanto, in base a tali premesse, non
si può considerare l’acne una patologia
di tipo infettivo.
La risposta dell’acne ad alcuni antibiotici (per lo più inibitori della sintesi
proteica) potrebbe essere attribuita ad
effetti antinfiammatori diretti o indiretti,
essendo questi ultimi correlati alla riduzione della densità del P. acnes e, di conseguenza, degli eventi infiammatori da
esso generati (5).
INFIAMMAZIONE
Il comedone chiuso è certamente la
lesione elementare più importante dell’acne, considerando anche il fatto che
esso rappresenta il substrato di eventuali
processi infiammatori e, per tale ragione,
il generatore delle altre lesioni dell’acne.
Le risultanti lesioni infiammatorie possono assumere caratteristiche alquanto
variabili per quanto concerne le dimensioni e l’aspetto morfologico: papule,
pustole, noduli e cisti.
Come si evince anche da quanto
accennato in precedenza, il processo
infiammatorio è molto più complesso di
quanto si ritenesse in passato.
Il P. acnes, il comedone con il suo
contenuto ed i PMN sono i protagonisti
del processo infiammatorio. In questo
ambito il ruolo del P. acnes appare quello più importante e sicuramente il più
studiato ed approfondito.
Anche se l’ipotesi degli acidi grassi
liberi quali responsabili della lisi della
parete follicolare è stata rifiutata, è verosimile che gli acidi grassi derivanti dall’azione delle lipasi batteriche esercitino
un’azione irritante che può contribuire
alla flogosi per lo meno in uno stadio tardivo, dopo avvenuta rottura della struttura follicolare (5).
Un’importante scoperta è stata quella
relativa ad un fattore chemiotattico prodotto da P. acnes che, grazie al suo basso
peso molecolare, è in grado di attraversare la parete del follicolo. Si ritiene
attualmente che questo fattore possa
intervenire in una fase molto precoce
dell’infiammazione (5).
Anche le lipasi si sono dimostrate
dotate di un’azione chemiotattica nei
confronti dei PMN (77).
L’attivazione del complemento operata dal batterio (71-75) può inoltre fornire un notevole contributo all’infiammazione del follicolo, innescando svariati
eventi proinfiammatori (chemiotassi dei
17
PMN, aumento della permeabilità vasale,
rilascio di enzimi lisosomiali ed altri). I
PMN, attratti dai vari fattori chemiotattici,
liberano, in presenza di anticorpi contro
P. acnes e di complemento, gli enzimi
lisosomiali che attaccano e distruggono
la parete del follicolo (1,8).
L’entità della infiammazione viene
accentuata ulteriormente da una reazione flogistica aspecifica, che si genera
allorquando il contenuto follicolare costituito da sebo, acidi grassi liberi,
peli, detriti cellulari e prodotti di derivazione batterica - si riversa nel derma.
In una fase tardiva, clinicamente corrispondente alla presenza di papule attive
o di noduli, può aver luogo una reazione
gigantocellulare con l’intervento di istiociti e cellule giganti (5).
Studi istologici hanno posto in evidenza che la popolazione cellulare reclutata
precocemente, ancor prima dell’avvento
dei PMN, è rappresentata dai linfociti
(78,79), il cui ruolo non è stato d’altro
canto adeguatamente approfondito.
L’analisi immunoistochimica ha mostrato
che il fenotipo prevalente è rappresentato dai T helper (Th) (5,78) e che le proporzioni dei sottotipi sono sovrapponibili a quelle osservate in corso di reazioni
ad antigeni comuni.
Aspetti immunologici
Il numero e la gravità delle lesioni
infiammatorie possono variare in maniera considerevole da un soggetto ad un
altro. Una spiegazione potrebbe essere
fornita dall’estrema variabilità dei livelli
di anticorpi diretti contro il P. acnes. Si è
dimostrato che i soggetti affetti da acne
18
grave presentano livelli sierici di anticorpi contro il P. acnes, fissanti il complemento, significativamente più elevati
rispetto ai soggetti non affetti o con acne
lieve (76). E’ stata inoltre evidenziata una
correlazione tra i livelli anticorpali e l’attivazione della via classica del complemento ad opera di P. acnes e di P. granulosum (75). Pertanto, in presenza di
titoli elevati di anticorpi contro il P. acnes
può svilupparsi una reazione infiammatoria importante anche a seguito di minime stimolazioni. Tuttavia, nei soggetti con
acne non vi è presenza di immunocomplessi circolanti (80).
Alternativamente, la variabilità interindividuale dell’entità dell’infiammazione potrebbe ricondursi a differenze nella
reattività cutanea.
Alcuni Autori hanno segnalato la possibilità di elicitare reazioni di ipersensibilità immediata e ritardata nei confronti
del P. acnes, correlate alla gravità dell’acne (81).
Si è evidenziato che la gravità dell’acne può associarsi ad un aumento dell’immunità ritardata e all’incremento dei linfociti Th e delle cellule B totali, in assenza di alterazioni a carico delle cellule T
suppressor (Ts) o del rapporto Th/Ts
(82). Questi dati inducono a considerare
che la stimolazione antigenica cronica ed
imponente che caratterizza i casi più
gravi possa condurre ad un reclutamento
attivo della componente Th e alla conseguente stimolazione dei linfociti B e della
produzione di immunoglobuline (5).
I dati finora disponibili portano
comunque ad escludere la presenza di
una disregolazione del sistema immune
propriamente detta nell’acne volgare. Di
contro, è verosimile che questa abbia
luogo in forme particolarmente gravi di
acne, quali quella conglobata e fulminante (5,83).
Infine, i pazienti con acne nodulocistica grave o conglobata possono presentare una ridotta reattività ai test intradermici con i comuni antigeni o una
compromissione della chemiotassi dei
PMN e della fagocitosi del P. acnes
(84,85).
FATTORI
GENETICI
Il carattere familiare dell’acne emerge spesso dall’anamnesi in molti casi,
cosa che può far supporre una trasmissione genetica della malattia. Uno studio
condotto da Cunliffe e Cotterill (86) ha
sottolineato l’importanza della familiarità: interrogando alcuni pazienti con acne,
questi riferivano la presenza in atto o
pregressa di acne in almeno un fratello
nell’82% dei casi, ed in uno o entrambi i
genitori nel 60%.
Alcuni Autori hanno ipotizzato che la
familiarità dell’affezione si riscontri più
frequentemente nei soggetti colpiti da
forme particolarmente gravi.
Studi condotti su gemelli omozigoti
hanno mostrato un’alto grado di concordanza della patologia (30,87). Nei
gemelli della stessa coppia si è riscontrato un identico tasso di secrezione sebacea, pur essendo differente la gravità dell’acne (87). Ciò fa supporre che la severità del quadro clinico sia condizionata
da fattori esogeni. Al contrario, nei
gemelli dizigoti sia la gravità dell’acne
che il tasso di secrezione sebacea risultano differenti.
A parte queste osservazioni isolate,
mancano al momento dati definitivi concernenti gli aspetti genetici dell’affezione.
In attesa di ulteriori dati, è ipotizzabile
che i fattori genetici possano intervenire
nel determinismo dell’acne, influenzando, ad esempio, la distribuzione delle
lesioni acneiche, il numero e le dimensioni delle ghiandole sebacee, la loro
risposta a stimoli di vario tipo, così come
la tendenza alla formazione di esiti cicatriziali post-acneici (1).
Studi sulla distribuzione razziale dell’acne indicano che la sua prevalenza
varia nei differenti gruppi etnici: negli
Stati Uniti d’America, ad esempio, la
popolazione afroamericana è colpita più
spesso di quella bianca, mentre sembra
che i giapponesi presentino forme di
acne meno gravi rispetto ai bianchi (5).
Non è noto se ad influenzare tale differente distribuzione siano fattori di tipo
genetico o ambientale.
ALTRI
FATTORI
Numerosi fattori esogeni ed endogeni
sono stati presi in considerazione quali
responsabili del peggioramento dell’acne
o della sua cronicizzazione (4,5). Tra
questi, ricordiamo, ad esempio, i fattori
dietetici e professionali, l’eccessiva sudorazione e l’umidità ambientale, l’impiego
di particolari farmaci (steroidi, litio, alogeni ed altri) e di topici ad attività comedogenica, le radiazioni ultraviolette e lo
stress.
A parte che nei casi, peraltro rari, di
acne di natura esclusivamente esogena,
tutti questi fattori sembrano non essere
direttamente e primariamente implicati
19
nella patogenesi dell’acne propriamente
detta, anche se è innegabile un possibile
ruolo nell’influenzare la gravità della
condizione, almeno per alcuni di essi.
Possibili fattori patogenetici
nell’acne dell’adulto
L’acne volgare colpisce in genere soggetti con un range di età variabile da 13 a
24 anni con ampie oscillazioni individuali. L’acne può persistere o anche comparire oltre questa età e ad essere colpita,
in questi casi, più di frequente è la
donna. Disturbi di tipo ormonale possono essere responsabili, per lo meno in
parte, delle forme tardive di acne nella
donna (57). Molto spesso queste pazienti riferiscono solo lievi irregolarità
mestruali con peggioramento premestruale dell’acne (5). Si pensa che la presenza di elevati livelli plasmatici di
androgeni sia più frequente in donne con
acne ad insorgenza tardiva rispetto alle
pazienti in periodo adolescenziale (59),
sebbene i dati al riguardo siano tuttora
controversi. Soprattutto in presenza di
irsutismo, irregolarità mestruali, sterilità,
20
oligomenorrea o alopecia seborroica, è
necessario indagare su possibili alterazioni ormonali. Non di rado tuttavia le
indagini dell’assetto ormonale non rilevano alterazioni degne di nota. Si è ipotizzato, pertanto, che in alcuni di questi
casi sussista una condizione di pubertà
tardiva limitatamente all’unità pilosebacea (1).
Inoltre, ad influenzare la persistenza
dell’acne si è prospettato che possa
esserci la mancata acquisizione di uno
stato di immunotolleranza nei confronti
del P. acnes, o, di fronte a casi trattati
con antibiotici per lungo tempo, la comparsa di ceppi batterici resistenti (57).
L’acne conglobata è una forma caratterizzata da un’insorgenza di solito tardiva e da una durata particolarmente
lunga, ma sono ignote le cause di un
simile decorso.
E’ descritta una forma di acne a localizzazione periorale in donne di oltre 3040 anni, probabilmente legata all’uso di
cosmetici, per quanto essi da soli non
possono essere ritenuti con certezza gli
unici responsabili della persistenza o
dello sviluppo dell’acne in età adulta (5).
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24
2. RETINOIDI: CENNI STORICI
L’avvento dei retinoidi ha rappresentato indubbiamente una grande rivoluzione nella terapia dermatologica. Ancora
oggi essi sono un mezzo indispensabile
per il trattamento di numerose patologie
cutanee, oltre che un affascinante oggetto di studio e di ricerca per quanto
riguarda sia il loro meccanismo d’azione
che la patogenesi delle malattie ad essi
responsive.
La descrizione di quadri clinici riconducibili ad ipovitaminosi A è molto remota, e risale alla civiltà egizia, attorno al
1500 a.C., quando fu per la prima volta
riportata la condizione di nictalopia. Per
quanto non si sospettasse ancora che a
causarla fosse un deficit nutrizionale, per
il trattamento della condizione si faceva
ricorso all’applicazione topica di estratti
di fegato, e lo stesso Ippocrate consigliava l’ingestione di fegato di manzo. Solo
nello scorso secolo si posero in relazione
questi disturbi oculari con deficit alimentari non meglio precisati (1).
La scoperta della vitamina A fu il frutto di studi sperimentali piuttosto che clinici. Il primo passo fu segnato nel 1909
da Stepp, il quale scoprì che una sostanza liposolubile estratta dal tuorlo d’uovo
era essenziale per la crescita di ratti e
topi. La stessa sostanza, isolata in seguito
anche nel grasso animale e nell’olio di
fegato di merluzzo, venne denominata
vitamina A nel 1920 da Drumond. La sua
struttura chimica venne caratterizzata nel
1931 da Karrer, mentre nel 1947 Isler
riuscì a sintetizzarla. L’acido della vitamina A (acido trans-retinoico o tretinoina)
venne scoperto nel 1946 da Arens e van
Dorp, e caratterizzato più tardi, nel 1967,
da Zile. Infine, si deve a Bollag la scoperta dell’isotretinoina nel 1971 (2-5).
La vitamina A ad alte dosi, sotto forma
di retinolo o dei suoi esteri, è un ben noto
modulatore dei processi di cheratinizzazione, che risultano esaltati negli epiteli
in corso di ipovitaminosi A. Questa osservazione fornì le basi razionali per l’impiego di questo “fattore anticheratinizzante”
in alcune condizioni dermatologiche
caratterizzate da disturbi della cheratinizzazione, quali la ittiosi, la malattia di
Darier, la psoriasi e l’acne (4).
Nel 1943 Straumfjord riportava promettenti risultati nel trattamento dell’acne con la somministrazione orale di
100.000-300.000 unità di vitamina A.
Tuttavia la severità degli effetti collaterali
rappresentava un grosso limite alla somministrazione del retinolo ad alte dosi, e,
pertanto, gli sforzi dei ricercatori del settore si diressero verso la sintesi di derivati meno tossici (5).
Anche la scoperta della tretinoina non
permise l’introduzione di una terapia
innovativa dell’acne per via sistemica, data
la imponente tossicità che si sviluppava a
seguito della somministrazione orale.
Nel 1969 Kligman et al (6) dimostrarono l’efficacia di questo derivato, applicato
25
per via topica, nel trattamento dell’acne.
La ricerca in Europa continuò a puntare sull’individuazione di molecole più
efficaci e meno tossiche e si propose l’ulteriore obiettivo di scoprire retinoidi con
proprietà antineoplastiche. Per questa
ragione l’indice terapeutico delle sostanze in questione veniva per lo più valutato
considerando la loro capacità di indurre
la regressione di papillomi in animali da
laboratorio. Tra i primi derivati selezionati in base a questo approccio per poter
essere sottoposti a sperimentazioni cliniche c’era l’acido 13-cis-retinoico o isotretinoina (5).
Le prime sperimentazioni cliniche
condotte con l’isotretinoina nell’acne risalgono al 1971. Forme papulo-pustolose e cistiche di acne vennero trattate con
dosi orali comprese tra 5 e 20 mg/die
con buoni risultati (4).
Tuttavia, in Europa l’isotretinoina non
venne accolta con l’interesse che pur
meritava, dal momento che troppo poco
tempo era trascorso da quando furono
evidenziati i gravi problemi legati alla
teratogenicità della talidomide. Non sembrava pertanto auspicabile a quel tempo
approfondire lo studio su un farmaco
teratogeno da usare per il trattamento di
una condizione tanto comune come l’ac-
26
ne. Per questo motivo le ricerche in
Europa si concentrarono su retinoidi con
altre indicazioni, come l’etretinato (5).
Negli Stati Uniti d’America, al contrario, l’approccio clinico-sperimentale nei
confronti dell’isotretinoina non subì mai
un calo di interesse.
Nel 1978 e nell’anno successivo,
Strauss (7,8) descrisse le significative
variazioni nella composizione dei lipidi
cutanei in pazienti trattati con vari dosaggi (da 0,5 a 7,0 mg/kg/die) di isotretinoina, consistenti nell’aumento del colesterolo e nella netta riduzione degli esteri cerosi e dello squalene. Questi risultati deponevano per l’inibizione della sintesi dei lipidi di derivazione sebacea.
Nello stesso periodo Peck raggiunse
brillanti risultati impiegando l’isotretinoina nel trattamento di varie patologie
cutanee, quali la malattia di Darier, l’ittiosi, l’epitelioma basocellulare e l’acne
cistica (5).
Nel 1979 lo stesso Autore ufficializzò
il valore di questo farmaco, pubblicando
un articolo sulla prestigiosa rivista “New
England Journal of Medicine”. Egli dimostrò che l’impiego orale di una singola
dose quotidiana di isotretinoina per quattro mesi era in grado di risolvere l’acne
cistica grave in 14 pazienti (9).
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27
3. STRUTTURA CHIMICA
Le strutture chimiche del `-carotene,
della vitamina A e dei principali derivati
naturali e sintetici sono riportate nella
Figura 3.1.
Il `-carotene rappresenta il precursore della vitamina A (provitamina A); viene
prodotto in alcune piante con l’ausilio di
microrganismi e convertito nell’organismo umano in vitamina A. Gli stessi
microrganismi vengono utilizzati per la
produzione industriale di retinoidi.
La vitamina A o retinolo ha una formula di struttura rappresentata da un gruppo
ciclico, il trimetilcicloesano o `-ionone,
da una catena polienica e da un gruppo
polare. Essa ha importanti funzioni biologiche, essendo stato più o meno chiaramente dimostrato un suo coinvolgimento
nella visione oculare, nella differenziazione e proliferazione delle strutture epiteliali, nella regolazione della carcinogenesi e
della risposta immune (1,2).
Al gruppo chimico dei retinoidi
appartengono lo stesso retinolo e tutti i
derivati naturali e sintetici strutturalmente correlati (1,2).
I “retinoidi di prima generazione”
sono sostanze in cui il gruppo alcolico
Figura 3.1. Struttura chimica del `-carotene,
vitamina A e principali derivati
28
Tabella 3.1. Aspetti principali relativi
alla struttura chimica dell’isotretinoina
Gruppo ciclico ..............................................................................................................................................B-ionone
Catena laterale .....................................................................................................................................................13-cis
Gruppo terminale ..............................................................................................................................................acido
Peso molecolare .......................................................................................................................................................300
del retinolo viene convertito in acido,
estere, etere o derivati acidi. La tretinoina, in cui il gruppo alcolico del retinolo
ha subito una reazione di ossidazione, è
l’acido retinoico tutto-trans (acido della
vitamina A). Il suo isomero è l’isotretinoina, nota anche come 13-cis-tretinoina
o acido 13-cis-retinoico, le cui principali caratteristiche chimiche sono riportate
nella Tabella 3.1 (3).
L’isotretinoina risulta essere almeno 5
volte meno tossica della tretinoina in termini di capacità di causare segni di ipervitaminosi A.
Nei “retinoidi di seconda generazione” il gruppo ciclico è convertito in un
anello aromatico. Di questo gruppo
fanno parte l’acitretina ed il suo etil-estere, l’etretinato.
Infine, i “retinoidi di terza generazione” (arotinoidi), ancora in fase di studio,
sono caratterizzati da varie modificazioni
della catena laterale polienica e dalla presenza di due anelli aromatici, che riducono la flessibilità della catena laterale (1,2).
Tra i numerosi retinoidi sintetici prodotti a partire dal 1960, l’isotretinoina è
l’unico retinoide con effetto sebosoppressivo (1).
L’isotretinoina è rinvenuta fisiologicamente a bassissime concentrazioni nell’organismo umano (3,4), e deriva dalla
vitamina A assunta con gli alimenti (5). Il
preciso meccanismo di formazione della
isotretinoina endogena non è noto, ma si
è dimostrato che l’isomerizzazione transcis dell’acido retinoico può avvenire in
vivo (6).
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29
4. ISOTRETINOINA SISTEMICA:
FARMACOCINETICA
DISTRIBUZIONE
ASSORBIMENTO
PLASMATICA
E TISSUTALE
Dopo assunzione orale di dosi
comunemente impiegate nella pratica
clinica, l’isotretinoina si dissolve nel
fluido gastrointestinale e viene rapidamente assorbita dall’intestino.
Sebbene esista una certa variabilità
interindividuale nell’assorbimento, il
farmaco compare nel circolo sistemico dopo un periodo medio di circa
0,5-2 ore (1-3).
Studi su modelli animali hanno
valutato che la biodisponibilità in condizioni di digiuno si aggira attorno al
21-25% (4,5). La bassa biodisponibilità può essere dovuta oltre che a parziale assorbimento anche a degradazione della molecola nel lume intestinale o a effetti correlati a “primo passaggio epatico” (5).
Come avviene per tutte le molecole
liposolubili, la presenza di cibo
aumenta considerevolmente l’assorbimento sistemico e la biodisponibilità,
attenuando in maniera apprezzabile la
variabilità che questi parametri presentano in condizioni di digiuno (68).
L’assorbimento può essere altresì
favorito da fattori che aumentano la
solubilità del farmaco nel lume intestinale, dal ritardo nella fase di svuotamento gastrico e dalla stimolazione della
secrezione biliare (8,9).
30
Il picco plasmatico dopo singola dose
viene raggiunto entro 2-4 ore (8). Questo
picco è dipendente dal dosaggio e dall’assorbimento. Dopo assunzione orale di
una dose pari a 80 mg il picco di concentrazione ematica viene raggiunto dopo 23 ore e risulta pari a circa 300 ng/ml (7).
La curva dei livelli ematici è bifasica.
Si osservano picchi plasmatici secondari
o terziari che possono essere dovuti ai
cicli enteroepatici o ad assorbimento
irregolare (1,3,5).
La condizione di “plateau” allo
“steady-state” si verifica entro 5-7 giorni
(9-11). Lucek e Colburn (7) ritengono
che, con un dosaggio quotidiano di 80 mg
frazionato in due somministrazioni, le
concentrazioni plasmatiche dell’isotretinoina e del suo principale metabolita,
oxo-isotretinoina, raggiungano lo
“steady-state” entro 10 giorni.
La distribuzione in circolo dell’isotretinoina si realizza prevalentemente grazie
all’albumina alla quale è legato il 99,9 %
del farmaco (6,7). La frazione libera
(corrispondente quindi a circa lo 0,1%
del totale), che si mantiene costante per
dosaggi compresi nel range terapeutico,
viene ritenuta la porzione farmacologicamente attiva, sebbene non ci siano dati
certi al riguardo (9).
Il metabolita maggiormente presente
nel plasma dopo prolungato uso di isotretinoina è la 4-oxo-isotretinoina, che è
considerata il principale metabolita e
priva di attività farmacologica (12). Essa
si accumula lentamente in circolo e viene
eliminata dal plasma più lentamente
dell’isotretinoina (1).
Allo “steady-state” la 4-oxo-isotretinoina raggiunge concentrazioni 4-5 volte
più elevate del proprio precursore. Ad
esempio, dopo 30 giorni di trattamento
con una dose quotidiana di 80 mg, le concentrazioni ematiche dell’acido 13-cisretinoico e dell’oxo-isotretinoina, calcolate prima della somministrazione orale,
sono pari rispettivamente a 100-200
ng/ml e 600-800 ng/ml (7).
Durante la terapia, le concentrazioni
allo “steady-state” degli altri metaboliti,
acido retinoico e acido 4-oxo-retinoico,
sono decisamente inferiori a quelle
dell’isotretinoina e della 4-oxo-isotretinoina (1,13,14).
Le concentrazioni di isotretinoina e di
4-oxo-isotretinoina si mantengono pressochè costanti anche dopo 3 mesi di trattamento. Aumentando la dose e la durata
del trattamento a 6 mesi, non sono stati
osservati incrementi significativi delle
concentrazioni (10). Non vi è quindi un
accumulo progressivo del farmaco a livello plasmatico, nè c’è evidenza di variazioni del suo profilo farmacocinetico anche
dopo trattamenti prolungati.
La distribuzione tissutale dell’isotretinoina è rapida ed ampia (9). Nello stabilire il legame con i tessuti sembra che sia
essenziale il ruolo svolto dalle molecole
proteiche, mentre solo marginale appare
quello dei lipidi (15). La distribuzione tissutale del farmaco è stata d’altra parte
scarsamente studiata (9).
Rollman e Vahlquist (16) hanno però
determinato la distribuzione cutanea allo
“steady-state” in pazienti con acne trattati
con isotretinoina alla dose di 0,75
mg/kg/die. Le concentrazioni del farmaco
nell’epidermide sono in genere inferiori a
quelle plasmatiche; più rappresentata
risulta la 4-oxo-isotretinoina, analogamente a quanto accade nel plasma. Anche
dopo trattamenti prolungati non si osserva accumulo del farmaco nell’epidermide, nel sottocutaneo o nelle ghiandole
sebacee. In queste ultime non si rileva
alcuna traccia del farmaco a distanza di 3
settimane dalla sospensione della terapia.
Quindi, gli effetti clinici duraturi generati
dall’isotretinoina non sono assolutamente
legati ad accumulo cutaneo e, in particolare, ghiandolare (17).
Il destino metabolico cui va incontro
l’isotretinoina nell’unità pilosebacea non
è noto. Il fatto che essa non è eliminata
col sebo (18) può suggerire che venga
sottoposta a metabolizzazione o degradazione o che venga in qualche modo
sequestrata dalle strutture follicolari o dai
sebociti (9).
A differenza dell’etretinato, l’isotretinoina non si accumula nel tessuto adiposo (9,14), e questo dato può, per lo meno
in parte, giustificare le notevoli differenze
del profilo farmacocinetico dei due retinoidi.
Un recente studio condotto in pazienti
con acne trattati con isotretinoina orale
ha evidenziato che le concentrazioni del
farmaco nella cute e nel tessuto sottocutaneo sono di circa 60 ng/g e 40 ng/g
rispettivamente, inferiori a quelle plasmatiche (100 ng/ml) (14).
31
METABOLISMO
ED ELIMINAZIONE
L’isotretinoina viene estensivamente
metabolizzata a livello epatico tramite
reazioni che comprendono l’ossidazione
del gruppo ciclico, la glucuronazione e,
probabilmente, l’isomerizzazione della
catena laterale (12). Nei processi metabolici vengono reclutati enzimi dipendenti dal citocromo P450 (9,19-21).
Il principale metabolita è dato dalla
4-oxo-isotretinoina, che potrebbe originare da un prodotto intermedio rappresentato dalla 4-idrossi-isotretinoina. A
parte l’acido retinoico, l’acido oxo-retinoico ed i derivati glucuronati della 16- e
18-idrossi-tretinoina, non sono stati
caratterizzati finora altri metaboliti
(2,12,13).
La determinazione precisa dell’acido
retinoico è resa comunemente difficoltosa dal fatto che l’isotretinoina può subire
un’isomerizzazione spontanea durante le
comuni procedure analitiche (7).
Tuttavia, un recente studio ha permesso la
misurazione delle concentrazioni plasmatiche dell’acido retinoico e dell’acido
oxo-retinoico, confrontate con quelle
dell’isotretinoina e della oxo-isotretinoina, in pazienti con acne, durante l’ultimo
mese di terapia con isotretinoina orale e
fino a 6 settimane dalla sospensione (14).
Un aspetto importante da considerare
a proposito dell’acido retinoico è che,
sebbene esso presenti di per sè una emivita di eliminazione estremamente breve,
di circa 0,9 ore, durante il trattamento
con isotretinoina orale la sua emivita
non rispecchia le sue intrinsiche proprietà farmacocinetiche, ma, piuttosto,
dipende strettamente dall’entità di forma-
32
zione a partire dall’isotretinoina (“formation-rate limited elimination”).
Pertanto, nei soggetti sottoposti a terapia
con isotretinoina orale, le concentrazioni
dell’acido retinoico declineranno parallelamente alla eliminazione del suo isomero isotretinoina (14). Un discorso
simile va applicato anche all’acido oxoretinoico, il cui profilo farmacocinetico è
strettamente dipendente dalla presenza
del suo isomero, oxo-isotretinoina.
L’escrezione dell’isotretinoina è molto
rapida ed avviene tramite il filtro epatico ed,
in minima parte, mediante quello renale.
Secondo Brazzell et al (1) la sua emivita è di circa 10-29 ore. In particolare,
l’emivita media di eliminazione dell’isotretinoina è di circa 19 ore, mentre quella del metabolita, oxo-isotretinoina, pari
a 29 ore (14).
Rollman e Vahlquist (16) hanno rilevato nel siero solo piccole quantità di isotretinoina una settimana dopo la sospensione della terapia. A distanza di 2 settimane dalla sospensione, si riscontrava
soltanto l’1% di 4-oxo-tretinoina, mentre
l’isotretinoina non era rilevabile. Dopo 4
settimane, infine, entrambe le molecole
non potevano più essere rintracciate nè a
livello sierico né a livello epidermico. Una
delle condizioni che determina una maggiore eliminazione dell’isotretinoina
rispetto all’etretinato è che, a differenza di
quest’ultimo, essa non ha affinità di legame con il tessuto sottocutaneo e pertanto
manca di possibilità di accumulo (16).
Un recente studio, effettuato su 30
pazienti che avevano assunto l’isotretinoina
(0,5-1 mg/kg/die) per 3-5 mesi, ha determinato il periodo di tempo necessario
affinchè fossero raggiunte le concentrazio-
Tabella 4.1. Principali caratteristiche farmacocinetiche
dell’isotretinoina
Tempo di latenza per assorbimento sistemico.........................................0,5-2 ore
Tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione ematica .........2-4 ore
Biodisponibilità media...............................................................................25%
Legame a proteine plasmatiche (albumina) ............................................ 99,9%
Emivita media di eliminazione terminale ................................................19 ore (18,7±6,2)
Emivita media del principale metabolita (4-oxo-isotretinoina).............. 29 ore (11-50 ore)
Tempo necessario per raggiungere lo “steady state”............................. 5-10 giorni
Concentrazione plasmatica massima media ............................................208 ± 48,7 ng/ml
Concentrazione plasmatica minima media ..............................................89,8 ± 48,7 ng/ml
ni fisiologiche dell’isotretinoina e dei suoi
metaboliti (22). Questo tempo risultava
pari a 4,4 ( 1,2 giorni per l’isotretinoina,
9,7 ( 1,8 giorni per l’oxo-isotretinoina,
3,8 ( 1,1 per l’acido oxo-retinoico e 1,9 (
0,7 per l’acido retinoico (14,22).
I principali aspetti che caratterizzano
la farmacocinetica della isotretinoina sono
riassunti nella Tabella 4.1 (1,4,9,14).
PASSAGGIO TRANSPLACENTARE
E NEL LATTE MATERNO
I meccanismi alla base del passaggio
transplacentare dell’isotretinoina non
sono ancora ben definiti nella donna.
Soprattutto per motivi etici, la maggior
parte delle conoscenze derivano dallo
studio di modelli animali e sono all’atto
ricerche dirette a definire le concentrazioni teratogeniche dei retinoidi, sostan-
zialmente legate all’ammontare del farmaco libero, non legato alle proteine plasmatiche. E’ pertanto possibile che negli
anni a venire i risultati ottenuti dai
modelli animali possano fornire dati utili
da applicare alla specie umana (14).
Al momento, però, i dati relativi al
passaggio transplacentare nell’uomo
possono essere indirettamente ricavati da
alcune osservazioni in feti ed embrioni
abortiti da donne che avevano assunto il
farmaco in gravidanza.
Per esempio, Benifla et al (23) hanno
evidenziato in un feto di 4 mesi alte concentrazioni di 4-oxo-isotretinoina nel
fegato e bassi livelli di isotretinoina e del
suo metabolita nel sistema nervoso centrale. L’assunzione materna di isotretinoina era avvenuta in questo caso durante il
primo trimestre di gravidanza.
Creech-Kraft e Nau (24) hanno
33
descritto il caso di un embrione di 4 settimane, che era stato esposto accidentalmente ad isotretinoina durante la prima
settimana di gestazione. Nell’embrione gli
Autori hanno riscontrato basse concentrazioni di 4-oxo-isotretinoina; ben più
alti risultavano invece i livelli di isotretinoina e soprattutto quelli di acido transretinoico (pari a più del doppio del suo
isomero). Questo permette di ipotizzare
che il passaggio transplacentare dell’acido trans-retinoico risulti più facilitato di
quello dell’acido cis-retinoico (24,25).
Pure scarsi sono i dati relativi al passaggio attraverso il latte materno. La natura lipofilica della molecola e il dimostrato passaggio nel latte umano di acitretina
(26) sono prove a favore di una reale
possibilità dell’evento anche per l’isotretinoina. E’ quindi necessario evitare l’uso
del farmaco durante l’allattamento (9).
INTERAZIONI
CON ALTRI FARMACI
L’intervento del citocromo P450 nel
metabolismo del farmaco (9,19-21)
implica necessariamente che possono
sussistere interazioni con gli altri farmaci
che condividono la stessa via metabolica,
anche se non sono disponibili studi farmacologici che analizzino puntualmente
tale eventualità.
Si è dimostrato però che l’assunzione
eccessiva di etanolo può ridurre l’efficacia della isotretinoina, ed è ben noto che
l’etanolo è un induttore degli enzimi citocromo P450-dipendenti. Allo stesso
modo, si potrebbe ipotizzare che le concentrazioni dell’isotretinoina possano
aumentare in presenza di inibitori di
questi enzimi, come il ketoconazolo, ma
34
non esistono dati al riguardo (9).
La ciclosporina A è ben nota per essere un substrato metabolico di enzimi
P450-dipendenti. Si è osservato in vitro
che l’isotretinoina, l’etretinato e l’acitretina, a concentrazioni di 100 +M, inibiscono il metabolismo epatico microsomiale della ciclosporina A (30 +M). I
retinoidi sembrano agire da deboli inibitori degli enzimi citocromo P450-dipendenti (27). Un ulteriore studio in vitro
non ha confermato questa osservazione a
proposito dell’interazione metabolica tra
ciclosporina ed etretinato (28), ma è pur
vero che in questa occasione venivano
adoperate concentrazioni minori di
ciclosporina.
Alcuni studi condotti sul topo hanno
invece dimostrato che l’isotretinoina è
capace di indurre l’attività degli enzimi
microsomiali P450-dipendenti sia a livello cutaneo che epatico (20); altri Autori
sono giunti invece a conclusioni opposte
(29). E’ pertanto possibile che la valutazione sperimentale dell’influenza che l’isotretinoina esercita nei confronti del
sistema enzimatico associato al citocromo P450 risenta di alcune variabili, quali
il modello di studio utilizzato, la specie
animale considerata, lo stato nutrizionale
e la dieta dell’animale, il dosaggio e la via
di somministrazione del farmaco.
Alcune osservazioni cliniche sembrano tuttavia deporre per una scarsa interferenza tra ciclosporina A ed isotretinoina in vivo. In alcuni pazienti trapiantati
la somministrazione concomitante dei
due farmaci non ha influenzato in maniera sostanziale la ciclosporinemia (3032); in un solo caso fu registrato un rialzo dei livelli sierici di ciclosporina che
indusse a ridurre del 20% il dosaggio del
farmaco durante la concomitante assunzione di isotretinoina (33).
Un’altra segnalazione della letteratura
riguarda il caso di una paziente affetta da
anemia aplastica ed acne, sottoposta a
trattamento con ciclosporina (2,14
mg/kg/die) ed isotretinoina (40 mg/die).
Alla 17a settimana di trattamento si osservò un aumento della ciclosporinemia, che
portò a ridurre il dosaggio dell’immunosoppressore. Tale aumento isolato dei
livelli di ciclosporina non poteva comunque essere correlato con certezza all’interazione tra i due farmaci. Quel che è interessante sottolineare è che, da un punto
di vista clinico, la terapia con isotretinoina risultò efficace e ben tollerata, e non si
svilupparono segni di tossicità da ciclosporina, nè anomalie ematologiche imputabili a ridotta efficacia della stessa (34).
Tra i farmaci che si ritiene possano
essere somministrati contemporaneamente all’isotretinoina senza rischi di
interazioni degne di nota rientrano la
penicillina, il paracetamolo, l’insulina, la
clindamicina e l’eritromicina (9,31)
(quest’ultima metabolizzata attraverso il
citocromo P450).
Ad ogni modo, riteniamo che, in
assenza di dati conclusivi e come accade
per la maggior parte dei farmaci usati
nella pratica clinica, sia opportuno monitorizzare attentamente i pazienti in multiterapia farmacologica, specialmente se
assumono farmaci che presentano un
metabolismo dipendente dal citocromo
P450.
Non ci sono evidenze relative a possibili interferenze nei processi fisiologici
della vitamina A da parte dell’acido cis-
retinoico. Si raccomanda tuttavia di evitare supplementi della vitamina durante il
trattamento con isotretinoina al fine di
impedire il potenziamento degli effetti
tossici (35). D’altra parte, si è dimostrato che i livelli di isotretinoina endogena e
del suo metabolita, 4-oxo-isotretinoina,
possono essere incrementati in donne
sottoposte a diete particolarmente ricche
di vitamina A o a supplementi della stessa
vitamina (36). Ricordiamo che tra le
terapie concomitanti controindicate c’è
quella con tetracicline orali, per il rischio
di ipertensione endocranica (37), e con
alte dosi di acido acetilsalicilico, per il
rischio di danno muscolare (35).
Farmaci con alta affinità di legame con
l’albumina (indometacina, fenilbutazone,
salicilati e altri agenti contraddistinti da
gruppi funzionali acidi) potrebbero spiazzare l’isotretinoina legata alla proteina,
aumentandone la porzione libera.
Tuttavia, non sono state finora riportate
segnalazioni di una maggiore tossicità
derivante da tale possibile interazione (9).
I livelli plasmatici di carbamazepina
potrebbero essere ridotti dalla isotretinoina (38); pertanto, nel caso di impiego contemporaneo dei due farmaci
sarebbe prudente monitorizzare i livelli
dell’antiepilettico. E’ descritta anche la
possibilità che il fenobarbital riduca l’efficacia della isotretinoina sistemica (39).
Nell’animale è stata dimostrata un’interazione con l’aloperidolo (40), evenienza non confermata fino a questo
momento nell’uomo.
Mancano anche dati sull’interferenza
tra isotretinoina ed agenti noti per ridurre l’assorbimento delle vitamine liposolubili (colestiramina, antibiotici ad
35
ampio spettro, lassativi, antiacidi) (9).
La necessità di imporre misure di contraccezione adeguate in donne in età fertile ha sollevato il problema di un’eventuale interazione tra l’acido cis-retinoico
ed i contraccettivi orali. Studi clinici non
hanno evidenziato alcun segno di interferenza tra questi farmaci o tra le loro
rispettive azioni farmacologiche (41).
Non è stato ancora studiato l’effetto
di agenti topici sull’attività e sulle caratteristiche farmacocinetiche dell’isotretinoina.
Uno studio effettuato su animali ha
dimostrato che le radiazioni ultraviolette
possono promuovere l’isomerizzazione e
la degradazione dell’isotretinoina assunta
per via orale (42).
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38
5.
FARMACODINAMICA
Il meccanismo d’azione dell’isotretinoina nell’acne non è stato ancora chiarito in tutti i suoi possibili aspetti, sebbene non ci siano dubbi sull’efficacia clinica e sull’azione sebosoppressiva della
molecola. Tuttavia, numerose osservazioni indicano che la modalità d’azione
dell’isotretinoina è molto complessa ed
articolata. Nella Figura 5.1 sono riassunti i principali meccanismi che il farmaco
esercita o potrebbe esercitare nell’acne.
Ci sembra necessario, prima di considerare il profilo farmacodinamico specifico dell’isotretinoina, analizzare il mec-
canismo d’azione dei retinoidi in generale alla luce delle più recenti acquisizioni.
ASPETTI MOLECOLARI
DEL MECCANISMO D’AZIONE
DEI RETINOIDI
I retinoidi naturali, retinolo, retinale
(retinaldeide) e acido retinoico (AR),
sono coinvolti in numerosi processi fisiologici (1). In generale, retinolo e retinale possiedono un ruolo cruciale nella
visione, il retinolo è necessario per la
funzione riproduttiva e l’AR è implicato
nella regolazione della crescita, della dif-
Figura 5.1. Effetti dell’isotretinoina sull’acne
Cheratinizzazione
follicolare
Ipersecrezione
sebacea
L'isotretinoina modula:
a. secrezione sebacea
b. volume della ghiandola sebacea
c. cheratinizzazione del
dotto follicolare
d. colonizzazione microbica
e. sensibilizzazione recettoriale
agli androgeni
f. produzione
di diidrotestosterone
in sede cutanea
g. reazione infiammatoria
Reazione flogistica
perifollicolare
Proliferazione
microbica
39
ferenziazione e della morfogenesi dei tessuti mesenchimali ed epiteliali.
Probabilmente l’AR, nelle sue varie forme
isomeriche, è il retinoide più importante
per la funzionalità della cute. In realtà, i
precisi meccanismi con cui si esercitano le
attività biologiche e farmacologiche dei
retinoidi sono solo in parte conosciuti e
solo recentemente si è giunti alla caratterizzazione di alcuni aspetti biomolecolari del
loro meccanismo d’azione. In tal senso,
un’importante progresso nella conoscenza
di tali effetti è stato compiuto grazie alla
determinazione del metabolismo cutaneo
dei retinoidi (2) e all’identificazione dei
recettori nucleari per l’AR (3,4).
Metabolismo cutaneo dei retinoidi
La vitamina A si riscontra a livello
delle cellule soprattutto sotto forma di
esteri degli acidi grassi che sono noti per
essere la più importante forma di deposito della vitamina (2).
L’AR viene sintetizzato nel tessuto
cutaneo a partire dal retinolo attraverso
la formazione di un metabolita intermedio rappresentato dalla retinaldeide (5).
Si è dimostrato inoltre che i cheratinociti
umani possono sintetizzare il deidroretinolo a partire dal retinolo (6).
I retinoidi, a causa della loro scarsa
idrosolubilità e dell’affinità aspecifica per
siti di legame di natura idrofobica, necessitano di carrier proteici per essere veicolati a livello plasmatico e cellulare.
La proteina vettrice a livello plasmatico per il retinolo è denominata “serum
retinol-binding protein” (sRBP), che
forma un complesso bimolecolare legandosi ad un’altra proteina, la transtiretina
40
(7). L’isotretinoina non lega la sRBP, ma
nella quasi totalità (99,9%) risulta legata
all’albumina (8).
Allo stesso modo esistono delle proteine a basso peso molecolare (15 KDa),
che assicurano il trasporto intracellulare
dei retinoidi: la “cellular retinol-binding
protein” (CRBP), specifica per retinoidi
caratterizzati da un gruppo funzionale
alcolico, e la “cellular retinoic acid-binding protein” (CRABP), specifica invece
per le molecole con un gruppo acido
carbossilico libero (9).
Sebbene la funzione di queste proteine cellulari sia tuttora non del tutto chiara, si pensa che esse possano modulare
le concentrazioni intracellulari e l’azione
dei retinoidi, anche in virtù del fatto che
potrebbero presentarli ai sistemi enzimatici preposti al loro metabolismo (2).
Un’importante processo di inattivazione del retinolo e dell’AR è probabilmente
rappresentato dalla idrossilazione mediata
dal citocromo P450 (2). A questo riguardo, alcuni studi condotti sul topo dimostrano la capacità da parte dell’isotretinoina di indurre l’attività degli enzimi microsomiali P450-dipendenti sia a livello cutaneo che epatico (10).
Recettori nucleari dell’acido retinoico
Dal citoplasma il retinoide viene rilasciato nel suo presunto sito d’azione, il
nucleo. L’attività dei retinoidi si esercita,
pertanto, dopo legame con i recettori
nucleari.
Sono stati identificati due distinti
gruppi di recettori nucleari dell’AR che
appartengono alla superfamiglia dei
recettori per gli ormoni steroidei/tiroidei
e per la vitamina D3. Il primo gruppo,
“retinoid acid receptors” (RAR), utilizza
come suo substrato naturale l’AR tuttotrans (tretinoina), mentre il secondo
gruppo è rappresentato dalla famiglia dei
recettori RXR (“retinoid X receptors”,
dove X sta per “indeterminato”), il cui
ligando naturale corrispondente è l’acido
9-cis-retinoico (11). Quest’ultimo è in
grado di legarsi anche ai RAR, e si è
anche ipotizzato che possa competere
con la tretinoina in questo legame (12).
Entrambe le famiglie comprendono 3
sottotipi recettoriali principali, rispettivamente _, ` e a. Questi sono espressi in
maniera differente nei diversi tessuti; ad
esempio a livello cutaneo, nell’adulto, i
sottotipi maggiormente rappresentati
risultano l’RAR-a e l’RXR-_(13).
I recettori RAR funzionano principalmente sotto forma di eterodimeri RARRXR. Si ritiene che la frazione RXR dell’eterodimero possa modulare l’attività di
legame dell’RAR. L’eterodimero RARa/RXR-_ sembra essere attivo nella regolazione della trascrizione genica a livello
della cute umana. I recettori RXR possono formare anche omodimeri RXR-RXR,
la cui rilevanza in vivo non è stata ancora ben stabilita, ed eterodimeri con altri
ormoni (tiroidei, vitamina D3, etc.) (11).
Il complesso retinoide-recettore può
regolare la trascrizione genica direttamente, attraverso il legame con le regioni “promoter” dei geni target, e/o indirettamente, modulando l’azione di fattori
implicati nella regolazione della trascrizione nucleare o controllando l’espressione dei geni codificanti questi fattori
(11). Tra questi fattori di regolazione,
uno dei più studiati è l’AP-1, un dimero
formato dalle proteine c-Jun e c-Fos, che
risulta iperespresso in numerose malattie
infiammatorie ed iperproliferative. I retinoidi antagonizzano l’attività dell’AP1 e
dei corrispondenti fattori di trascrizione
(14,15).
Sembra che anche gli effetti tossici
siano mediati dai recettori (5,16,17).
L’azione del complesso retinoiderecettore a livello nucleare è illustrata
nella Figura 5.2.
Figura 5.2. Meccanismo d’azione del complesso retinoiderecettore a livello nucleare
41
Da quanto esposto, in base alle attuali e più recenti acquisizioni, l’AR assurge
pertanto al ruolo di una sorta di “ormone”, che influenza l’attività di varie cellule, regolando la trascrizione di geni codificanti proteine strutturali o a loro volta
modulanti la trascrizione di ulteriori
geni. In questo modo, sarebbe anche
possibile l’interferenza tra l’AR e gli
ormoni steroidei.
Possibili basi molecolari dell’azione
dell’isotretinoina
La differenziazione dei sebociti
potrebbe coinvolgere l’attivazione e l’inibizione dei geni correlati all’AR.
Tuttavia, i meccanismi con cui agisce
l’isotretinoina nell’inibire i processi differenziativi e proliferativi dei sebociti
sono tuttora sconosciuti e non sembrerebbero coinvolgere, per lo meno in
maniera rilevante, i sistemi recettoriali
prima menzionati, dal momento che l’affinità del legame del farmaco nei confronti dei recettori nucleari risulta limitata o addirittura assente (18-21).
D’altra parte, altri retinoidi sintetici,
compresi gli isomeri dell’isotretinoina
acido 9-cis-retinoico ed AR tutto-trans,
non si sono dimostrati attivi per via sistemica nell’indurre sebosoppressione e
nemmeno efficaci nel trattamento dell’acne (22-27).
L’azione sebosoppressiva e antiacne
sembrerebbe pertanto peculiare della
isotretinoina sistemica e non legata a
proprietà condivise da altri retinoidi.
Il profilo farmacodinamico dei tre
isomeri non può comunque essere interpretato in maniera univoca ed incontro-
42
vertibile, in quanto in vivo vi è possibilità di interconversione tra le varie forme
isomeriche (24).
Tenuto conto di tali premesse, si possono solo ipotizzare le basi molecolari
dell’azione dell’isotretinoina sulla ghiandola sebacea. E’, ad esempio, possibile
che questa azione sia completamente
indipendente dall’interazione recettoriale
o che, alternativamente, particolari eventi correlati alla biotrasformazione e alla
farmacocinetica del farmaco determinino
la liberazione di ligandi recettoriali, quali
la tretinoina o altri non ancora identificati (24,25).
Per quanto concerne l’isotretinoina
topica, i dati disponibili indicano l’assenza di influenza sulla secrezione di sebo
(23,28). Non è noto se ciò avvenga per
problemi di assorbimento e di biodisponibilità legati all’applicazione topica o
piuttosto perchè la via topica impedisce
la biotrasformazione del principio attivo
in prodotti attivi sulla ghiandola sebacea.
Le osservazioni relative all’effetto
antiacne dell’isotretinoina topica non
permettono, per il momento, di trarre
conclusioni definitive; è comunque probabile che questo effetto sia paragonabile a quello della tretinoina topica sia nei
risvolti clinico-terapeutici che nel meccanismo d’azione (23).
Alla realizzazione degli effetti dell’isotretinoina potrebbe contribuire l’interferenza che essa manifesta nei confronti
del metabolismo cutaneo e della compartimentalizzazione della vitamina A (29) e
dei suoi metaboliti naturali o nei confronti del destino metabolico degli steroidi (24,30).
Questi possibili meccanismi d’azione
dell’isotretinoina sono ancora per gran
parte dubbi, anche perchè gli studi indirizzati ad analizzare questi aspetti risentono dei limiti causati dalle difficoltà tecniche di esecuzione. Ad esempio, l’uso di
modelli sperimentali non garantisce una
riproduzione fedele dell’azione in vivo e,
considerando che l’attività dell’isotretinoina si esercita a livello nucleare, risul-
ta particolarmente difficoltoso determinare in maniera completa e puntuale la
sequenza di eventi innescata dal farmaco.
Ci sembra pertanto utile analizzare
brevemente le osservazioni riportate in
letteratura sulle possibili relazioni tra
isotretinoina e altri retinoidi da una parte
e steroidi (androgeni inclusi) dall’altra.
Tabella 5.1. Possibili segni di ipovitaminosi ed ipervitaminosi A
Ipovitaminosi A
Ipervitaminosi A
Intossicazione cronica
•Xerosi cutanea
•Ipercheratosi follicolare
•Iperpigmentazione
cutanea
•Xeroftalmia
•Nictalopia
•Cheratomalacia
•Metaplasia squamosa
delle mucose
(soprattutto respiratoria)
•Suscettibilità alle infezioni
•Ritardo della crescita
•Calcolosi delle vie urinarie
•Anormalità delle
funzioni riproduttive
•Diarrea
•Rarefazione ossea
•Alterazioni olfattive,
del gusto e dell’udito
•Alterazioni
dell’eritropoiesi
•Lesioni nervose
•Idrocefalo
•Xerosi cutanea
•Prurito
•Desquamazione
•Eruzioni maculo-papulose
•Alopecia
•Dolori ossei
•Riduzione
della consistenza ossea
•Iperostosi
•Cefalea
•Papilledema
•Anoressia
•Edema
•Astenia
•Irritabilità
•Emorragie
• Pseudotumor cerebri
•Epatosplenomegalia
•Steatosi epatica
•Cirrosi epatica
•Aumento della fosfatasi
alcalina sierica
•Ipercalcemia
•Ipertrigliceridemia
•Riduzione del
colesterolo HDL
43
Intossicazione acuta
•Irritabilità
•Sonnolenza
•Cefalea grave
•Vertigini
•Epatomegalia
•Vomito
•Papilledema
•Esfoliazione
cutanea
Interazione e confronto tra isotretinoina ed altri retinoidi
La relazione esistente tra i retinoidi
naturali e la ghiandola sebacea è tuttora
scarsamente compresa. Considerando
che le vitamine giocano un ruolo cruciale nella differenziazione e nel trofismo
degli epiteli e dei loro annessi, è presumibile che anomalie a carico della loro
utilizzazione possano interferire con l’attività della ghiandola sebacea.
Comunque, nè l’eccesso nè il deficit di
vitamina A sono causa di lesioni acneiche
nè riproducono gli effetti cutanei dell’isotretinoina.
I possibili segni associati alla ipovitaminosi ed ipervitaminosi A sono mostrati
nella Tabella 5.1 (2).
Nella fattispecie, l’ipovitaminosi A
comporta una condizione di ipercheratosi, che è particolarmente pronunciata a
livello follicolare tanto da causare ostruzione del follicolo (31-33). Si associano
inoltre modificazioni involutive della
ghiandola sebacea (32-34) e verosimilmente anche una riduzione del flusso di
sebo (31,33).
Per quanto concerne l’ipervitaminosi
A, non sono disponibili dati precisi sugli
effetti a carico della ghiandola sebacea,
per quanto tra i segni di intossicazione
cronica sia stata riportata la riduzione di
escrezione di sebo (35), associata a
xerosi cutanea (36,37), e solo eccezionalmente sia stata segnalata l’insorgenza
di eruzioni acneiformi (38). D’altra
parte, l’impiego di vitamina A a scopo
terapeutico nell’acne ha condotto a risultati clinici dubbi e controversi (30), non
suffragati da dati istologici, e comunque
44
non sembra che il retinolo influenzi in
maniera significativa l’escrezione di
sebo.
La vitamina A, a concentrazioni fisiologiche, si è mostrata essenziale per la
proliferazione, l’attività sintetica e la differenziazione dei sebociti in vitro (39).
In assenza di vitamina A, l’isotretinoina e
l’acitretina esercitano attività simili sui
sebociti in vitro, dal momento che possono in parte sopperire al deficit della
vitamina, stimolando la funzionalità dei
sebociti, mentre, se usate a dosi più elevate, inibiscono l’attività di queste cellule.
Invece, in presenza di normali livelli di
vitamina A, solo l’isotretinoina (e non l’acitretina) inibisce la proliferazione e la
differenziazione dei sebociti.
Queste interessanti osservazioni suggeriscono che i retinoidi sintetici possiedono differenti meccanismi di interazione con il retinolo, cosa che può giustificare la diversa affinità di azione nei confronti delle ghiandola sebacea in vivo.
D’altra parte, sembra che l’isotretinoina,
a differenza di altri retinoidi come l’acitretina, interferisca con il metabolismo
cutaneo della vitamina A (29,40). Tra
l’altro, si è evidenziato che l’isotretinoina
impedisce l’ossidazione del retinolo a
deidroretinolo a livello dell’epidermide
umana in coltura, azione non condivisa
dall’acitretina (41).
Esistono scarsi dati sulla relazione tra
acne ed anomalie dei retinoidi naturali e
sull’interazione tra isotretinoina e retinoidi naturali.
Alcuni Autori hanno segnalato una
riduzione più o meno significativa dei
livelli sierici di retinolo ed RBP in pazienti acneici (42-44). I livelli sierici di RBP
e retinolo non si modificano sostanzialmente in corso di trattamento con isotretinoina rispetto ai valori pre-terapia
(29).
Vahlquist et al (29,45) hanno studiato le concentrazioni cutanee di retinolo e
di deidroretinolo in corso di terapia con
isotretinoina. Essi hanno osservato un
aumento reversibile del retinolo nell’epidermide e nelle ghiandole sebacee ed
una riduzione del deidroretinolo nei vari
compartimenti cutanei, senza modificazioni delle concentrazioni della vitamina
A nel tessuto adiposo ed in circolo. La
variazione dei parametri a livello cutaneo
non è stata invece osservata in corso di
trattamento con etretinato. Queste osservazioni suggeriscono che l’interferenza
dell’isotretinoina con i retinoidi naturali
sarebbe differente da quella esistente con
altri retinoidi sintetici. Dal momento che
l’accumulo cutaneo del deidroretinolo
potrebbe essere associato a condizioni
iperproliferative ed ipercheratosiche,
come la psoriasi (46), è possibile che il
decremento indotto dall’isotretinoina
abbia un ruolo nell’inibire la proliferazione e la differenziazione dei cheratinociti e dei sebociti.
La CRABP epidermica non viene
influenzata in alcun modo in corso di
trattamento con isotretinoina, mentre
subisce un considerevole aumento ad
opera dell’acitretina o dell’acido arotinoico (23,47).
E’ stata effettuata una analisi in vitro
del legame dell’isotretinoina con la
CRABP (48). Contrariamente a quanto
riportato in precedenti pubblicazioni
(49), è stata dimostrata una bassa affinità di legame dell’isotretinoina per la
CRABP, significativamente inferiore a
quella dell’AR tutto-trans (9).
Poichè l’AR induce una modificazione
della RBP dopo legame in vitro con questa proteina, Siegenthaler e Saurat (50)
hanno studiato anche il siero di soggetti
trattati con isotretinoina allo scopo di
identificare qualsiasi alterazione causata
dall’isomerizzazione dell’acido 13-cis-
Tabella 5.2. Aspetti principali dell’azione della isotretinoina
sul metabolismo dei retinoidi naturali
A livello sierico:
• Assenza di modificazioni dei livelli sierici
di RPB e retinomo
• Assenza di interferenza con il retinolo
nel legame alla RPB
A livello cutaneo:
• Aumento del retinolo e riduzione del deidroretinolo
(inibizione dell’ossidazione del retinolo a deidroretinolo)
• Assenza di modificazioni sulla CRABP epidermica
45
retinoico ad AR. Non è stata osservata
alcuna alterazione, fatto che suggerisce la
mancanza di qualsiasi interferenza tra
isomerizzazione dell’isotretinoina e RBP.
Poichè la RBP non lega l’isotretinoina
(50), si potrebbe concludere che in
corso di terapia con isotretinoina non vi
è competizione con la RBP e di conseguenza non si verifica deficit di “consegna” di retinolo alle cellule bersaglio.
Gli effetti principali dell’isotretinoina
sul metabolismo dei retinoidi naturali
sono riassunti nella Tabella 5.2.
Per quanto riguarda i retinoidi sintetici, nessun’altra molecola testata clinicamente possiede l’effetto sebosoppressivo dell’isotretinoina. Sembra
perciò che questo effetto sia specifico
dell’isotretinoina.
L’azione antiacne della vitamina A e di
altri retinoidi è inesistente o marcatamente inferiore a quella dell’isotretinoina. L’effetto “cheratolitico” dei retinoidi è quindi di per sè insufficiente a
tenere sotto controllo l’acne.
L’aggravamento dell’acne osservato
all’inizio del trattamento potrebbe essere
dovuto a proprietà intrinseche dei retinoidi piuttosto che all’effetto sebosoppressivo dell’isotretinoina.
Isotretinoina e metabolismo
degli androgeni
I meccanismi alla base dell’azione
patogenetica degli androgeni nell’acne
sono ancora in parte oscuri.
L’ipersecrezione di sebo, su cui gli
androgeni giocano una funzione rilevante, è la conditio sine qua non necessaria per l’insorgenza dell’acne, ma è
46
anche vero che può esistere iperseborrea
senza acne. D’altro canto, l’acne assume
chiari caratteri androgeno-dipendenti,
considerando che l’affezione non può
svilupparsi senza l’azione di questi ormoni, come, ad esempio, nel deficit congenito di 5_-reduttasi (51).
Nei modelli animali i retinoidi possono interferire con la stimolazione androgenica sia del testosterone endogeno che
di quello somministrato nell’animale
castrato (24).
Tuttavia, studi effettuati sull’organo
costo-vertebrale del criceto mostrano
che l’azione dell’isotretinoina è selettivamente antiseborroica, in assenza di effetti di tipo antiandrogenico (52,53).
Queste evidenze attestanti l’apparente
assenza di un’azione antiandrogenica
nell’animale vengono confermate nell’uomo dall’assenza di qualsiasi influenza
da parte dell’isotretinoina sulle caratteristiche sessuali secondarie nei pazienti di
sesso maschile e sull’irsutismo nelle
pazienti di sesso femminile.
Alcuni Autori ritengono che l’azione
dell’isotretinoina sia androgeno-indipendente, dal momento che non si associa a
variazioni significative degli ormoni circolanti (54-56).
Recentemente, Palatsi et al (57)
hanno mostrato l’assenza di effetti rilevanti sui livelli sierici di ormoni ipofisari,
surrenalici e gonadici. Anche la riduzione osservata nei livelli plasmatici di
3_-androstanediolo, cioè del principale
metabolita periferico del DHT, in pazienti di sesso femminile trattate con
isotretinoina non indica necessariamente, secondo l’opinione degli
Autori dello studio, un effetto diretto
dell’isotretinoina sull’ormone,
ma
potrebbe dipendere dalla caduta dell’attività 5_-reduttasica secondaria alla riduzione volumetrica della ghiandola sebacea (54).
Allo stesso modo, la riduzione indotta
dall’isotretinoina nel numero dei recettori per gli androgeni nell’organo
costo-vertebrale di criceto (58) e nell’attività della 5_-reduttasi in biopsie cutanee prelevate da pazienti acneici (59)
sarebbe da attribuire alla marcata diminuzione delle dimensioni delle ghiandole
sebacee (23).
Si è dimostrato che l’AR inibisce la
5_-reduttasi (60), mentre l’acido cisretinoico si comporta solo da debole inibitore dell’enzima nei sebociti e nell’intera cute in vitro (61). Malgrado l’assenza
di effetti sulla 5_-reduttasi dell’organo
laterale del criceto (53), l’isotretinoina si
è dimostrata in grado di inibire l’enzima
Tabella 5.3. Aspetti principali della possibile interferenza
tra isotretinoina ed androgeni
Effetti generali
In modelli animali:
•Assenza di effetti
di tipo
antiandrogenico
sull’organo
costo-vertebrale
del criceto
Nell’uomo:
•Assenza di effetti
clinicamente evidenti sulle caratteristiche sessuali
secondarie e sull’irsutismo
•Assenza di variazioni significative
degli ormoni circolanti
Sui recettori
cutanei per
gli androgeni
Sul metabolismo periferico
degli androgeni
•Riduzione di
numero
nell’organo costovertebrale del criceto
(probabilmente
legata alla diminuzione di volume
delle ghiandole
sebacee)
In modelli animali:
•Assenza di effetto sulla
5_-reduttasi dell’organo laterale
del criceto
•Inibizione della 5_-reduttasi
epatica e cutanea in femmine di
ratto
Nell’uomo:
•Modulazione della
funzionalità nell’uomo (riduzione
della costante di
capacità
di legame)
•Riduzione dei metaboliti periferici degli androgeni (per caduta
dell’attività 5_-reduttasica cutanea, probabilmente secondaria
alla riduzione volumetrica della
ghiandola sebacea)
•Possibile inibizione della
5_-reduttasi epatica con deviazione dei processi di riduzione
degli androgeni da un pattern di
tipo 5_ ad uno di tipo 5`
•Possibile interferenza con l’attività della 5_-reduttasi attraverso
variazioni del microambiente
lipidico (riduzione distrettuale
dei lipidi)
47
in femmine di ratto sia a livello epatico
che cutaneo (62).
In donne affette da acne trattate con
isotretinoina si sono osservate una riduzione dei metaboliti 5_-ridotti di androgeni e glucocorticoidi e la deviazione dei
processi di riduzione epatica degli
androgeni da un pattern di tipo 5_ ad
uno di tipo 5`(30).
Bodou et al (63) confermano la possibilità di inibizione della 5_-reduttasi
epatica. Essi notano inoltre una soppressione dell’enzima cutaneo così marcata
da non poter essere attribuita solamente
alla riduzione della ghiandola sebacea,
pur in assenza di alterazioni delle funzioni surrenaliche e gonadiche.
Gli stessi Autori hanno dimostrato, in
soggetti trattati con isotretinoina, la
modulazione della funzionalità dei recettori cutanei per gli androgeni, espressa
in termini di riduzione della costante di
capacità di legame, in assenza di variazioni della costante di affinità di legame
(64). Essi ipotizzano che l’isotretinoina
(o uno dei suoi metaboliti) possa
influenzare la trascrizione dei geni codificanti l’enzima 5_-reduttasi o i recettori
per gli androgeni. Inoltre, pur ammettendo che non vi sia un’azione diretta sulla
5_-reduttasi, è anche possibile che l’attività dell’enzima, caratterizzato da una
spiccata lipofilia, venga influenzata dalle
variazioni del microambiente lipidico
indotte dal farmaco, ovvero dalla riduzione distrettuale dei lipidi (64,65).
Gli aspetti principali della possibile
interferenza tra isotretinoina ed androgeni sono elencati nella Tabella 5.3.
EFFETTO SEBOSOPPRESSIVO
(Tabella 5.4)
Azione sull’escrezione di sebo
L’inibizione della secrezione di sebo
da parte della isotretinoina avviene rapidamente ed è percepita soggettivamente
dal paziente già al termine della prima
Tabella 5.4. Principali aspetti dell’effetto sebosoppressivo
dell’isotretinoina
In modelli animali:
Nell’uomo:
Sui sebociti umani:
•Inibizione dell’attività sebacea nell’organo laterale del
criceto
•Marcata e duratura
inibizione della escrezione di sebo
•Inibizione della
proliferazione
•Normalizzazione del
pattern di
distribuzione
follicolare
•Atrofia
della ghiandola
sebacea
48
•Inibizione della
differenziazione
•Soppressione della
lipogenesi
•Inibizione
dell’attività
enzimatica
settimana di trattamento. Vari studi riportano i valori dell’escrezione di sebo
prima e dopo il trattamento, calcolati utilizzando differenti metodi di misurazione
dei lipidi di superficie (65-73).
I risultati ottenuti indicano in maniera
concorde ed inequivocabile che la riduzione della escrezione di sebo è rapida e
raggiunge il picco dopo un periodo
medio di 3-4 settimane dall’inizio del
trattamento. Questa riduzione è pari al
70-93% del valore basale e non è completamente dose-dipendente.
Farrell et al (69) non hanno osservato alcuna differenza per dosaggi quotidiani compresi tra 0,1 e 0,5 mg/kg, e King et
al (70) riportano effetti simili per differenti livelli di dosaggio utilizzati
(0,1-0,5-1,0 mg/kg/die). Nell’esperienza
di Cunliffe e Miller (71), se la risposta è
quasi identica per dosaggi di 0,5 e 1,0
mg/kg/die, sussistono maggiori differenze tra 0,1 e 0,5. Persino con dosaggi più
bassi (0,05 mg/kg/die) si ottiene comunque un effetto sebosoppressivo clinicamente evidente (74).
Harms (23) ha valutato, utilizzando
un sebofotometro, il SER in 38 pazienti
trattati con 0,5 o 1,0 mg di isotretinoina
pro kg/die. Un mese dopo l’inizio del
trattamento, il SER non era più rilevabile
nel 50% dei pazienti, mentre era ridotto
dell’80-94% nel 31% dei casi. La minore
riduzione osservata in questa casistica
era pari al 34% in un solo paziente.
La sebosoppressione persiste anche a
distanza di mesi o anni dalla sospensione
del trattamento (23), evento che è stato
inizialmente considerato essenziale per il
mantenimento a lungo termine della
remissione clinica. Strauss e Stranieri
(75) hanno riportato una riduzione del
30-80% del SER in 8 pazienti su 20 dopo
80 settimane dalla fine del trattamento,
mentre Jones et al (66,67) hanno osservato una riduzione del 40-50% 16 settimane dopo la sospensione.
Mentre l’entità della riduzione del
SER durante il trattamento non sembra
strettamente legata al dosaggio, la persistenza di questa riduzione dopo la
sospensione del trattamento si rivela
molto dipendente dalla dose. Questo
concetto è chiaramente espresso da uno
studio condotto da Cunliffe et al (76),
che hanno valutato nel tempo la risposta
in 3 gruppi di pazienti trattati rispettivamente con dosaggi di isotretinoina di 0,1,
0,5 ed 1 mg/kg/die. Al termine del trattamento (di durata di 4 settimane) il SER
risultava notevolmente ridotto nei 3 gruppi con differenze non marcate in relazione alla dose. Tuttavia, dopo la sospensione, nei soggetti trattati con 0,1 mg/kg/die
il SER ritornava con maggiore rapidità ai
valori basali, mentre si manteneva ridotto
nei pazienti trattati con i dosaggi più elevati. In particolare, il SER riaumentava del
90% del valore raggiunto a fine terapia 4
mesi dopo la sospensione del trattamento
a basso dosaggio e del 40-33% dopo terapia ad alto dosaggio. Gli stessi Autori suggeriscono che il dosaggio possa anche
influenzare il tempo di risposta, dal
momento che le dosi giornaliere più elevate sembrano produrre il massimo effetto con maggiore rapidità (76).
Hughes e Cunliffe (77) hanno condotto uno studio su 30 pazienti sottoposti a
trattamento con isotretinoina, 1
mg/kg/die, per 4 mesi. La riduzione del
SER immediatamente dopo la terapia era
49
pari all’86% in media, mentre dopo un
anno era del 36%, pur mantenendo una
certa significatività statistica.
Sebbene esista una chiara relazione
tra ricomparsa della seborrea e tasso di
recidiva, è pur vero che alcuni pazienti
non vengono nuovamente colpiti da acne
anche se la seborrea torna al livello basale, mentre altri possono essere colpiti da
recidiva anche se la seborrea resta al di
sotto dei livelli basali (23).
Pièrard ha studiato estensivamente
l’escrezione sebacea follicolare (78).
L’analisi computerizzata dell’immagine
ottenuta con l’impregnazione di sebo all’apertura del follicolo rende possibile la
valutazione del numero di follicoli attivi e
della quantità di sebo escreta da ogni singolo follicolo, permettendo la distinzione
di differenti pattern di distribuzione follicolare. Così il paziente acneico è chiaramente caratterizzato dalla presenza non
solo di un gran numero di follicoli attivi,
ma anche dall’irregolarità della loro configurazione (79).
Un confronto tra pazienti iperseborroici non acneici e pazienti acneici
mostra che il numero di follicoli attivi di
piccole dimensioni è simile nei due gruppi, mentre solo i pazienti acneici hanno
grandi follicoli attivi (80). Questo fa pensare che esista una popolazione eterogenea di follicoli e che ci siano follicoli
“predisposti”, per ragioni non note, a
sviluppare la lesione acneica.
Osservazioni preliminari suggeriscono che al termine della terapia con isotretinoina, dopo la ricomparsa della
seborrea, non si riscontrano più grandi
follicoli e l’immagine diventa più regolare, simile a quella osservata nei pazienti
50
iperseborroici non acneici (23).
Riducendo l’escrezione di sebo, l’isotretinoina altera la composizione dei lipidi di superficie (81-84), provocando la
riduzione degli esteri cerosi e dello squalene e l’aumento relativo dei trigliceridi e
del colesterolo (steroli liberi ed esterificati). In pratica, il farmaco, bloccando la
secrezione sebacea, induce una condizione simile a quella riscontrabile nello
stadio prepuberale.
E’ possibile che i lipidi di origine epidermica vengano modificati dal farmaco,
ma questa ipotesi non è stata confermata
(81,84).
Azione sulla ghiandola sebacea
Effetto dell’isotretinoina
sull’organo laterale del criceto
L’effetto inibitorio dell’isotretinoina
sulla ghiandola sebacea è certamente l’azione più importante e quella meglio
dimostrata dai diversi metodi di ricerca.
Molto spesso questi metodi includono
l’utilizzo di modelli animali. Per valutare
l’attività antiseborroica in senso stretto
vengono impiegate le ghiandole sebacee
di diversi animali (85).
Il modello più diffusamente sfruttato a
tal scopo è quello del criceto che possiede ghiandole sebacee simmetriche ai lati
del collo (86,87). Poichè questi organi
sono posti nelle vicinanze dell’angolo
costo-vertebrale, questo modello è noto
come “organo costovertebrale” o “organo laterale” del criceto.
Questo modello viene sfruttato
soprattutto per studiare l’attività antiandrogenica. La femmina viene stimolata
con testosterone e sviluppa di conseguenza la ghiandola laterale. Nello stesso tempo compare pigmentazione, evento che facilita lo studio macroscopico. Un
altro vantaggio di questo modello è il
fatto che esso rende possibile ai ricercatori la differenziazione tra effetto androgenico sulla pigmentazione e sul pelo ed
effetto limitato alla ghiandola sebacea.
Gomez (52,53) ha studiato in diverse
occasioni l’effetto dell’isotretinoina in
questo modello animale. L’isotretinoina
impediva la stimolazione della ghiandola
ad opera del testosterone, senza influenzare la pigmentazione o la crescita del
pelo e la sua pigmentazione. Le ghiandole sebacee si riducevano a piccoli accumuli cellulari.
Come è stato prima accennato, studi
in vitro hanno evidenziato che l’isotretinoina non possiede alcun effetto sulla
5_-reduttasi dell’organo laterale del criceto.
Tuttavia, è necessario porre molta
cautela nell’estrapolare le osservazioni
fatte negli animali e nell’adattarle all’uomo. Si è infatti notato che numerosi retinoidi esercitano un’azione inibitoria sull’organo laterale del criceto, ma, ciononostante, non dimostrano un’attività antiseborroica nell’uomo (23,24).
I dati relativi agli effetti sulla differenziazione e sull’attività della ghiandola
sebacea non possono essere direttamente desunti da modelli animali ed applicati sul modello umano, in quanto la differenziazione della ghiandola sebacea è
essenzialmente specie-specifica (88).
Effetto dell’isotretinoina
sulla ghiandola sebacea nell’uomo
Solo con l’ausilio di studi istologici si
è giunti alla reale e sorprendente quantificazione degli effetti della isotretinoina
sulla ghiandola sebacea (72,89,90).
Questi studi hanno infatti svelato l’estremo grado di atrofia cui va incontro la
ghiandola dopo trattamento, tanto da
renderne difficile talvolta la visualizzazione al di là di alcuni follicoli piliferi. Nello
studio di Landthaler et al (89) la riduzione volumetrica della ghiandola, confermata anche dalla planimetria, era di
circa il 90% rispetto alle dimensioni di
partenza dopo 12 settimane di terapia,
risultando inoltre correlata alla dose
cumulativa. I lobuli sebacei, prima ampi
e rigonfi, andavano incontro ad una sorta
di collasso, e si trasformavano in strutture tubulari allungate, separate tra loro da
una evidente fibrosi.
Dalziel et al (91,92) hanno confermato lo straordinario livello di atrofia
che subisce la ghiandola sebacea dopo 4
e 8 settimane di terapia. Il picco di decremento volumetrico veniva raggiunto
durante la quarta settimana di trattamento (92). Non sono state notate differenze
significative tra i campioni prelevati nel
corso della quarta settimana e quelli prelevati durante l’ottava (91). L’atrofia interessava selettivamente la struttura ghiandolare, non coinvolgendo l’adiacente follicolo pilifero (91).
Per quanto concerne più specificamente i sebociti, al termine di una settimana di trattamento, essi cessano la produzione di sebo. I sebociti di nuova
formazione, verosimilmente più suscetti-
51
bili all’azione del farmaco, non mostrerebbero più alcun segno di produzione di
sebo (90). Secondo alcuni Autori, l’involuzione e le modificazioni della ghiandola sebacea sono fenomeni transitori e
reversibili (90,93,94).
Nel loro studio istologico Landthaler
et al (89) avevano già dimostrato che il
rapporto tra sebociti differenziati (contenenti gocciole lipidiche) e sebociti non
differenziati (privi di gocciole lipidiche)
si modifica, passando da 2:1 a 1:7.
Questa variazione era attribuita dagli
Autori a disturbi della differenziazione,
ovvero della produzione lipidica. In
corso di terapia con isotretinoina i sebociti hanno un tempo di maturazione marcatamente più prolungato, sono di
dimensioni maggiori e raggiungono l’infrainfundibolo senza subire la rottura che
caratterizza la loro funzione apocrina. Il
loro indice mitotico si riduce, raggiungendo anche valori pari alla metà di quelli basali (89,93,94).
Studi istochimici condotti da Dalziel
et al (91) hanno mostrato che l’attività
enzimatica a livello delle ghiandole sebacee era significativamente ridotta, mentre
questa rimaneva invariata a livello dell’epidermide interfollicolare e dell’epitelio
follicolare.
L’isotretinoina si è mostrata in grado
di inibire la proliferazione e la differenziazione dei sebociti umani in vitro in
presenza di concentrazioni fisiologiche
di vitamina A (39). Un altro studio in
vitro ha confermato la capacità dell’isotretinoina di sopprimere la differenziazione dei sebociti umani. Tale effetto si
esercitava su cellule in uno stadio precoce o moderato di differenziazione, men-
52
tre risultava pressochè inesistente nei
confronti di sebociti in fase ormai terminale del processo differenziativo (95).
Secondo l’opinione di Harms (23),
esiste una popolazione eterogenea di follicoli sebacei, di cui solo un numero
limitato è capace di attivarsi e generare
lesioni acneiche. Se questi follicoli sono
distrutti dal processo infiammatorio, la
malattia può regredire spontaneamente.
In condizioni di persistenza o di esaltazione del loro stato di attivazione, l’isotretinoina potrebbe rendere questi follicoli definitivamente non funzionali o
ristabilirne la normale funzione.
AZIONE SULLA CHERATINIZZAZIONE
(Tabella 5.5)
Come si è detto in precedenza, la formazione del comedone, la lesione che
riveste la rilevanza patogenetica maggiore nell’acne, ha luogo in virtù dell’iperproliferazione, ipercheratinizzazione e
anomala desquamazione dei cheratinociti dell’epitelio duttale, a livello dell’infrainfundibolo.
Numerosi studi in vitro hanno rilevato
che la vitamina A ed i retinoidi sintetici
aumentano la proliferazione e la desquamazione di cellule epidermiche in coltura
e ne sopprimono la differenziazione (39).
La possibilità di interferire con la proliferazione e la differenziazione dei cheratinociti da parte dell’isotretinoina riveste pertanto implicazioni terapeutiche importanti.
Plewig et al (90) per primi hanno
descritto le alterazioni ultrastrutturali
dopo terapia con isotretinoina. Si osservava la presenza di un canale follicolare
più corto e ristretto con una parete infun-
dibolare edematosa e con deposizione di
materiale mucoide. I corneociti avevano
numerose inclusioni lipidiche che non
vengono mai osservate nel follicolo normale.
Zelickson et al (93) hanno esaminato l’aspetto dei comedoni al microscopio
elettronico dopo trattamento con isotretinoina. I comedoni erano stati svuotati
prima e dopo terapia. Esistevano ovvie
differenze: i desmosomi erano in via di
disintegrazione ed il loro numero era
chiaramente ridotto; i restanti desmosomi erano rigonfi con aspetto vescicolare.
In seguito i corneociti si espandevano,
mentre i tonofilamenti andavano incontro a retrazione. Anche i batteri assumevano aspetto vacuolato. Le modificazioni
rilevate sono paragonabili a quelle osservate dopo trattamento topico con tretinoina; si determina, cioè, una riduzione
della coesione dei corneociti e l’espulsione della massa cornea.
Successivi studi di microscopia elettronica hanno confermato le modificazioni a carico delle cellule duttali nei
microcomedoni dopo terapia, consistenti in: decremento di dimensioni e di spessore, perdita dell’adesione, diastasi intercellulare per presenza di materiale amorfo simile all’amiloide negli spazi intercellulari, presenza di fenomeni di vacuolizzazione e di disintegrazione cellulare,
riduzione dei desmosomi e delle “tight
junctions” (85).
Gli studi istologici e istochimici condotti da Dalziel et al (91,92) non hanno
però mostrato alcun segno di modificazione a carico della cheratinizzazione e
della differenziazione delle cellule duttali. Le alterazioni rilevate alla microscopia
elettronica potrebbero essere pertanto
ricondotte all’influenza sulla coesione
intercellulare.
L’isotretinoina, a concentrazioni terapeutiche, provoca una riduzione signifi-
Tabella 5.5. Principali aspetti dell’azione dell’isotretinoina
sulla cheratinizzazione
• Soppressione della comedogenesi in vivo
(riduzione degli “stampi follicolari”)
Effetti sui cheratinociti duttali:
• Perdita della coesione intercheratinocitaria
• Riduzione della sintesi del DNA e della divisione cellulare a livello dell’infundibolo duttale in vitro
• Riduzione della differenziazione dei cheratinociti
infundibolari in vitro
• Acquisizione di un’architettura più regolare ed ordinata
da parte del dotto pilosebaceo
53
cativa della sintesi del DNA e della divisione cellulare a livello dell’infundibolo
duttale in vitro (96,97). Questa azione
sembra esercitarsi direttamente sulla
componente duttale, non risultando pertanto secondaria ad effetti su altre strutture, quali, ad esempio, quelle ghiandolari. Inoltre, la regolazione della crescita
cellulare da parte del farmaco permette
al dotto pilosebaceo di assumere un’architettura più ordinata e meglio preservata, meno suscettibile quindi ai fenomeni
di rottura della parete (96). In tal modo
verrebbe minimizzato il rischio di reazioni infiammatorie successive al rilascio
del contenuto intrafollicolare nel derma.
Inoltre, l’acido 13-cis-retinoico, in
vitro, previene la regolare differenziazione dei cheratinociti infundibolari e sembra favorire una condizione di apparente
paracheratosi (97). Sebbene in vivo non
esistano apparentemente variazioni
sostanziali a carico della cheratinizzazione infundibolare (91), è possibile che le
alterazioni dei cheratinociti descritte da
Guy et al (97) siano estremamente precoci e reversibili, così da non essere
obiettivamente valutabili da analisi istologiche effettuate dopo mesi di terapia.
Questo stato di iniziale paracheratosi
potrebbe rappresentare, secondo gli
stessi Autori, il substrato istologico associato al peggioramento dell’acne, che si
può osservare all’inizio del trattamento
con isotretinoina (97).
E’ comunque evidente che l’isotretinoina sopprime attivamente la comedogenesi, come si evince anche dalla netta
riduzione degli stampi follicolari, un
metodo che consente in maniera piuttosto affidabile di valutare la comedogene-
54
si. Secondo Cunliffe (85), questo effetto
sarebbe un evento primario nel meccanismo d’azione del farmaco. Un ruolo non
marginale nella regolazione della cheratinizzazione potrebbe essere rappresentato dall’aumento relativo dell’acido linoleico che l’isotretinoina determina.
AZIONE SULLA FLORA
MICROBICA DELLA CUTE
(Tabella 5.6)
Vari gruppi di ricercatori hanno
osservato una marcata riduzione della
conta batterica a livello della superficie
cutanea in seguito a trattamento con isotretinoina (65,66,70,98). L’inibizione
del P. acnes da parte del farmaco non è
diretta, ma appare secondaria alla riduzione dell’apporto nutritivo per il batterio e delle dimensioni dello spazio follicolare disponibile per la sua crescita
(85).
Leyden et al (99) hanno realizzato
uno studio su 40 pazienti trattati con una
dose di 1,0 e 1,5 mg/kg/die per 5 mesi.
Sono stati studiati i patogeni aerobi ed
anaerobi a livello del volto, delle narici,
del torace e delle ascelle, prelevando i
campioni una volta al mese durante il
trattamento e nel corso del secondo e
del sesto mese dopo la sospensione. Dai
risultati si evinceva che la massima soppressione del P. acnes si verificava con
un ritardo di circa un mese in relazione
alla riduzione dell’escrezione di sebo. La
riduzione a livello del torace si manifestava più tardi che a livello del volto,
delle narici o delle ascelle. A distanza di
6 mesi dalla sospensione, la soppressio-
ne di questo patogeno persisteva in corrispondenza del volto e del torace nonostante la normalizzazione dell’escrezione di sebo, mentre le narici e le ascelle
venivano ricolonizzate da P. acnes in
quantità sovrapponibile a quella del
periodo precedente la terapia.
I risultati ottenuti con gli aerobi
mostrano che i batteri gram-negativi,
osservati nel 25% dei pazienti a livello
del volto e nel 30% a livello delle narici
e delle ascelle, venivano eliminati o considerevolmente ridotti. Dopo 5 mesi di
trattamento, 9 pazienti su 11 non
mostravano più patogeni gram-negativi a
livello del naso. Questi patogeni continuavano a diminuire dopo sospensione
del trattamento e non erano più identificabili 6 mesi dopo l’interruzione della
terapia. Lo Staphylococcus aureus è
stato osservato solo in un paziente prima
del trattamento, ma la densità aumentava
in misura considerevole in corso di trattamento con isotretinoina, raggiungendo
il 30% dopo un mese ed il 17% dopo
cinque mesi di terapia.
Altri studi hanno dimostrato che in
corso di terapia con isotretinoina
aumenta la colonizzazione stafilococcica
della cute facciale, della mucosa nasale e
labiale (70,100-102). Questo fenomeno
potrebbe essere secondario alla secchezza della cute e delle membrane
mucose (23). La colonizzazione delle
narici ad opera dello Staphylococcus
aureus persiste dopo sospensione del
farmaco, ma scompare a livello del
volto, del torace e delle ascelle, anche se
l’umidità delle membrane mucose viene
ricostituita. Williams et al (102) hanno
isolato streptococchi beta-emolitici dalla
mucosa labiale di alcuni pazienti in trat-
Tabella 5.6. Principali aspetti dell’azione dell’isotretinoina
sulla flora microbica cutanea
• Marcata riduzione della conta batterica a livello
della superficie cutanea
• Marcata inibizione di Propionibacterium acnes (verosimilmente secondaria alla soppressione della produzione di sebo e all’involuzione della
ghiandola sebacea, e, pertanto, alla riduzione dell’apporto nutritivo
per il batterio e delle dimensioni dello spazio follicolare disponibile per
la sua crescita)
• Riduzione marcata dei ceppi di Propionibacterium acnes resistenti all’eritromicina
• Netta riduzione dei batteri gram-negativi aerobi
• Possibile aumento della colonizzazione cutanea e mucosa da parte
dello Staphylococcus aureus (probabilmente secondario alla secchezza
della cute e delle membrane mucose)
55
tamento, il cui significato patologico
rimane oscuro.
I risultati preliminari di un recente
studio di Coates et al (103) indicano che
il trattamento con isotretinoina sistemica
riduce in maniera marcata il numero di
P. acnes totale e dei ceppi resistenti all’eritromicina, permettendo di far fronte al
sempre più pressante problema dell’antibiotico-resistenza (104).
AZIONE SULL’INFIAMMAZIONE
(Tabella 5.7)
L’isotretinoina possiede sicuramente
un’azione antinfiammatoria indiretta, in
quanto inibisce la crescita di P. acnes e
perciò la liberazione dei fattori proinfiammatori prodotti dal microbo (85).
Vari studi hanno indagato sulla possi-
Tabella 5.7. Principali aspetti dell’azione antinfiammatoria
dell’isotretinoina
Effetti antinfiammatori indiretti:
• Inibizione della crescita del Propionibacterium acnes, e quindi
del rilascio dei fattori proinfiammatori batterici
Possibili effetti antinfiammatori diretti:
• Inibizione in vivo della reazione cutanea (flogosi follicolare)
indotta dal patch test con lo ioduro di potassio
• Inibizione in vitro degli enzimi lisosomiali da parte dei PMN neutrofili
• Riduzione della chemiotassi dei PMN neutrofili e monociti
• Attività antiossidante: inibizione in vitro della produzione di anione
superossido, di perossido di idrogeno, di ossido nitrico
• Soppressione in vitro della trascrizione e della produzione
di cicloossigenasi-2 e, di conseguenza, di prostaglandina E2
• Inibizione in vitro dell’attività della lipossigenasi (isoenzimi 1 e 2)
• Inibizione in vitro del rilascio mastocitario di istamina indotto dalla ConA (in
maniera dose-dipendente per concentrazioni comprese tra 10-6 e 10-5 M)
• Riduzione in vitro dell’espressione su mastociti umani e su monociti
di CD43 (molecola di superficie coinvolta nell’attivazione
e nell’adesione dei leucociti)
• Attività immunomodulante
• Possibile interferenza con il network citochinico
(per esempio, riduzione di TNF-a e di IL-6)
56
bilità di effetti antinfiammatori diretti
esercitati dal farmaco.
Plewig e Wagner (105) hanno dimostrato che l’isotretinoina inibisce marcatamente in vivo la reazione cutanea
(contraddistinta da eritema, edema,
papule e pustole follicolari) indotta dal
patch test con lo ioduro di potassio, che
rappresenta un modello di flogosi follicolare.
Di contro un’attività antinfiammatoria
non è stata mai rilevata in altri modelli
sperimentali in vivo, quali prick test con
istamina, eritema da UVB e irritazione
con olio di croton (106).
Camisa et al (107) hanno studiato
l’effetto di vari retinoidi sulla funzionalità
e sulle attività enzimatiche dei neutrofili
in vitro. Tutti i retinoidi, fatta eccezione
per etretinato ed acitretina, hanno indotto una profonda inibizione degli enzimi
lisosomiali e della produzione di anione
superossido da parte dei neutrofili esposti ai retinoidi. Per quanto riguarda questo effetto, isotretinoina e tretinoina
erano le sostanze maggiormente attive.
Shalita et al (108) hanno osservato
anche una ridotta chemiotassi dei PMN.
Un altro studio condotto da Norris et al
(109) dimostra l’azione antinfiammatoria
dell’isotretinoina utilizzando il modello di
chemiotassi in vivo. In corso di trattamento con isotretinoina (1,5 mg/ kg/die
per due mesi e poi con 0,5 mg/kg per ulteriori due mesi) è stata osservata una significativa riduzione della chemiotassi dei
neutrofili e dei monociti. Due mesi dopo
la sospensione del farmaco, la risposta
chemiotattica ritornava nella norma. La
chemiotassi in vitro, d’altro canto, non
mostrava alcuna modificazione.
Falcon et al (110) hanno studiato
l’effetto dell’isotretinoina sulla chemiotassi dei monociti in vitro. Anche se è
stata osservata inibizione, le dosi di isotretinoina utilizzate erano troppo elevate.
Un’attività antiossidante nei confronti
dell’anione superossido è stata dimostrata da Bohne et al (111). Coble (112) ha
studiato l’azione di vari retinoidi sui neutrofili di pazienti affetti da psoriasi pustolosa generalizzata. La ricercatrice ha
dimostrato che l’isotretinoina, come
pure l’AR e la tretinoina, inibisce la
chemioluminescenza delle cellule attivate.
Alcune funzioni dei neutrofili, quali la
iodazione, la produzione di perossido di
idrogeno e la fagocitosi, vengono a loro
volta inibite.
L’etretinato ed il suo metabolita Ro
10-1670 mostravano un’azione inibitoria
meno pronunciata.
L’isotretinoina si è mostrata in grado
di ridurre la sintesi di TNF-_ e di ossido
nitrico, un mediatore della flogosi di
acquisizione relativamente recente, da
parte di cheratinociti attivati (113). In
particolare, una preincubazione dei cheratinociti attivati per 24 ore con isotretinoina determinava una riduzione significativa (del 50-70%) della espressione
del mRNA per l’enzima preposto alla sintesi di acido nitrico.
Mestre et al (114) hanno evidenziato
che alcuni retinoidi, tra cui l’isotretinoina, sopprimono la trascrizione e la produzione di ciclossigenasi-2 e di conseguenza di prostaglandina E2.
Goldreich et al (115) hanno dimostrato la capacità del farmaco di inibire
l’attività della lipossigenasi (isoenzimi 1 e
2). L’attività dell’enzima veniva valutata
57
nei confronti di un particolare substrato,
l’acido linoleico. E’ pertanto possibile
che l’effetto di inibizione sulla lipossigenasi, unitamente all’attività antiossidante
della isotretinoina, possa preservare l’acido linoleico da un eccessivo decremento, che sembrerebbe implicato nella
patogenesi dell’acne.
Uno studio in vitro ha evidenziato che
il rilascio mastocitario di istamina indotto
dalla ConA può essere inibito in maniera
dose-dipendente da isotretinoina ed etretinato (10-6-10-5 M), mentre il rilascio viene
potenziato da concentrazioni maggiori di
isotretinoina (10-4 M) (116).
Recentemente, si è osservato che l’acido 13-cis-retinoico riduce in vitro l’espressione su mastociti umani e su
monociti di CD43 (sialoforina, leucosialina), una molecola di superficie che
sembra essere coinvolta nell’attivazione e
nell’adesione dei leucociti; nella fattispecie sembra essere implicata nell’inibizione dell’adesione cellulare (117).
Azione sul sistema immune
Tra le varie funzioni dei retinoidi, è
riconosciuta l’attività di immunoregolazione, a livello cellulare ed umorale, ma
al momento le interazioni con il sistema
immune sono poco conosciute (85).
L’azione sul sistema immune potrebbe quindi consistere verosimilmente in
un effetto “modulante”, strettamente
dipendente dal tipo e dall’entità del
“challenge” immunologico.
Esistono evidenze dell’attività soppressiva dei retinoidi nei confronti dell’immunità cellulo-mediata. In animali da
esperimento si è dimostrato che l’isotre-
58
tinoina può prevenire la comparsa dell’encefalite autoimmune sperimentale, e
che in ratti affetti da tale condizione
autoimmune essa sopprime marcatamente la proliferazione T-cellulare indotta
dall’antigene e da mitogeni (118).
Uno studio in pazienti con acne cistica severa ha rilevato che l’acido 13-cisretinoico è in grado di potenziare la produzione anticorpale in presenza di livelli
subottimali di antigene (119). Gli Autori
dello studio ritengono che il potenziamento delle risposte immuni e l’immunizzazione nei confronti del P. acnes possono essere importanti nel determinare
la risposta terapeutica nell’acne.
Cunliffe (85) ha posto in evidenza
alcune interessanti modificazioni dei
parametri immunologici sierici in
pazienti con acne a seguito di trattamento con isotretinoina, tra cui l’aumento dei
linfociti T OKT4 e del rapporto
OKT4/OKT8, l’aumento delle cellule B
con Ig e con IgM di superficie, e la riduzione del C3. Il significato di queste variazioni è ancora oscuro, e non è noto se
esse siano direttamente causate dal farmaco o piuttosto successive al miglioramento dell’acne.
L’immunomodulazione può contribuire all’azione terapeutica dell’isotretinoina, soprattutto in forme di acne severa in cui possono sussistere anomalie
immunologiche di vario tipo.
CONCLUSIONI
Da quanto esposto in precedenza,
appare evidente che il meccanismo d’azione dell’isotretinoina nell’acne si
impernia soprattutto sulle sue proprietà
sebosoppressive. Contribuiscono alla
risposta clinica la modulazione della cheratinizzazione infundibolare, l’effetto
antimicrobico indiretto e quello antinfiammatorio. In tal senso, è interessante
notare che lo spettro d’attività della isotretinoina è ampio, influenzando, in
maniera diretta o indiretta, tutti i
momenti patogenetici alla base dell’acne.
Per quanto riguarda più in particolare l’azione antinfiammatoria, le opinioni
al riguardo sono tuttora controverse.
Dalziel et al (92) hanno prelevato
campioni bioptici prima e durante terapia con isotretinoina da lesioni acneiche
iniziali, ovvero da papule infiammatorie,
ed hanno dimostrato che la reazione
infiammatoria secondaria alla rottura
della parete follicolare era notevole e si
manteneva nel corso del trattamento.
Sulla scorta di tali osservazioni gli Autori
concludevano che l’isotretinoina non è in
grado di inibire l’infiammazione, e che la
sua attività va ricondotta principalmente
agli effetti sulla ghiandola sebacea.
Tuttavia, come precedentemente
descritto, numerosi studi hanno mostrato
che l’acido 13-cis-retinoico è in grado di
interferire direttamente con numerosi
processi implicati nella flogosi.
La risposta clinica che si osserva
durante il trattamento con isotretinoina
indica però che la presunta azione antinfiammatoria non è immediata, e che, al
contrario, nelle fasi iniziali si assiste frequentemente ad un peggioramento della
reazione flogistica.
D’altro canto, si è evidenziato che
l’incubazione di cheratinociti murini con
isotretinoina ne aumenta la liberazione di
IL-1, una potentissima citochina proinfiammatoria (120).
Nella nostra opinione, l’effetto antinfiammatorio dell’isotretinoina riconosce
indubbiamente una componente indiretta, ma può anche attuarsi attraverso una
modulazione diretta, come d’altronde
suggeriscono varie osservazioni sperimentali e cliniche, tra cui i successi terapeutici in patologie diverse dall’acne.
L’azione antinfiammatoria dell’isotretinoina richiede verosimilmente un lasso
di tempo prolungato per esercitarsi, dal
momento che implica una catena di
eventi complessi, tra cui la modulazione
della risposta immune e possibilmente
l’interferenza con il network citochinico
(121-123).
59
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65
6. EFFICACIA CLINICA NELL’ACNE
Nel 1979 Peck et al (1) dimostrarono l’efficacia clinica e l’effetto duraturo
dell’isotretinoina orale nell’acne. In
seguito, numerosi studi hanno confermato questi risultati ed hanno stabilito il
dosaggio più adeguato dell’isotretinoina
orale nell’acne grave (2).
Allo stato attuale delle conoscenze si
può affermare che l’isotretinoina orale
ha rivoluzionato il trattamento dell’acne
e rimane ancora oggi il farmaco più
efficace, il solo in grado di indurre una
remissione clinica duratura della sinto-
matologia, spesso definitiva (guarigione) nella maggior parte dei pazienti
trattati (3-6). Tali risultati si spiegano
col fatto che l’isotretinoina orale agisce
su molti dei processi coinvolti nel
determinismo dell’acne, una dermatosi
ad eziopatogenesi multifattoriale, modificando radicalmente il substrato istopatologico che sta alla base della malattia (7-9). Al contrario, altri farmaci
antiacne hanno di solito un’azione più
selettiva e parziale ed agiscono pertanto
come sintomatici.
CRONOLOGIA DEGLI EFFETTI CLINICI
Il gran numero di pazienti trattati e la
vasta letteratura sull’argomento permettono di prevedere la sequenza cronologica ed evolutiva degli effetti clinici
dell’isotretinoina orale. Ne consegue che
il medico che si accinge a prescriverla
può e deve conoscere dettagliatamente
ogni singola fase della risposta clinica,
per attribuirle un corretto valore clinicoprognostico e per fornire una adeguata
informazione al paziente da sottoporre
al trattamento. La spiegazione preliminare, precisa ed esauriente, degli effetti
dell’isotretinoina orale è assolutamente
vantaggiosa per favorire la collaborazione del paziente e la sua compliance al
66
trattamento.
In tal senso, tra i primi segni che si
accompagnano al trattamento ci sono
quelli a carico delle mucose, come la
cheilite, che si possono osservare già
durante la prima settimana di terapia (2)
e che sono un’espressione diretta e quasi
obbligata dell’azione terapeutica del farmaco. L’attività antiseborroica comincia
a manifestarsi altrettanto precocemente,
ma affinchè possa essere clinicamente
apprezzabile, anche mediante determinazioni effettuate direttamente sulla
superficie cutanea, è necessario attendere approssimativamente tre settimane
(2). Questo fenomeno è giustificato dal
fatto che, nei soggetti con acne, le ghiandole sebacee sono ipertrofiche; pertanto, se la secchezza cutanea può già manifestarsi in fasi molto precoci, essendo
legata all’inibizione dell’attività sebacea,
un effetto marcato sull’escrezione del
sebo si evidenzia in fasi più tardive,
quando il blocco funzionale esercitato
dall’isotretinoina sulle ghiandole è massimo e cede il passo progressivamente al
processo involutivo che subiscono le
strutture ghiandolari.
Per quanto riguarda la risposta dell’acne al farmaco essa segue una evoluzione particolare.
E’ possibile osservare un peggioramento delle lesioni dopo le prime settimane di terapia. Tale effetto non sembra
strettamente dipendente dalla dose, dal
momento che può verificarsi talvolta
anche con bassi dosaggi. Farrell et al
(11), infatti, lo hanno rilevato in un
paziente nel corso della terza settimana
di trattamento mentre assumeva un
dosaggio di 0,1 mg/kg/die. Comunque,
esso si osserva soprattutto nei soggetti
che assumono già dall’inizio il farmaco a
dosaggio elevato o quando si raggiunge
il dosaggio pieno (12), ma non è costante (13-16). Cunliffe e Norris (17) hanno
osservato il fenomeno nel 9,6% dei loro
pazienti, Harms (2) nel 7% dei casi. Le
donne possono essere più colpite degli
uomini (2), senza apparente predilezione per particolari classi di età. Ad ogni
modo l’aggravamento dell’acne si verifica verosimilmente quando la soppressione dell’escrezione di sebo è notevole
(2).
Non è noto se l’esacerbazione dell’acne sia un segnale dell’efficacia della
terapia e quindi da non considerarsi
negativo, sebbene risulti fastidioso per il
paziente, un pò come accade per gli
effetti collaterali muco-cutanei, nè se
esso debba essere necessariamente controllato con farmaci antinfiammatori. A
questo proposito, Harms (2) sottolinea
che il transitorio peggioramento dell’acne è un fenomeno clinico che non deve
essere confuso con gli effetti collaterali.
A differenza delle reazioni avverse cutanee, che si manifestano generalmente
sotto forma di eritema e desquamazione
della cute, esso rappresenta una manifestazione più evidente dell’acne preesistente, associata alla comparsa di nuove
lesioni, spesso di natura pustolosa. Non
si associa ad altri segni clinici: l’esame
obiettivo ed i test di laboratorio sono
nella norma e le eventuali lesioni pustolose sono amicrobiche (2). Il medico
potrebbe non osservare il fenomeno, in
quanto esso può andare incontro a
regressione spontanea rapidamente nell’arco di due settimane. In alcuni pazienti l’esacerbazione è più grave e può persistere per uno o due mesi.
La reazione è raramente tanto grave
da richiedere un trattamento sintomatico. In casi di particolare gravità è giustificato il ricorso a brevi cicli di corticosteroidi (18) per indurre un pronto sollievo della sintomatologia e ridurre il
rischio legato alla formazione di cicatrici inestetiche. D’altro canto, Goldstein et
al (19) affermano che per questo fenomeno
paradosso,
denominato
“flare-up”, hanno aumentato il dosaggio
del farmaco. Raramente sono stati riportati casi di riesacerbazione tanto gravi da
essere suggestivi di un quadro di acne
67
fulminans, nei quali si è reso spesso
necessario l’impiego dei corticosteroidi
o di altri agenti antinfiammatori per via
sistemica (20).
Esclusi i casi più gravi, noi non riteniamo utile trattare questa reazione routinariamente, non solo perchè essa
regredisce spontaneamente continuando
il trattamento, ma anche perchè non
sono del tutto noti gli effetti a lungo termine degli agenti antinfiammatori sull’evoluzione della malattia (nella fattispecie, sui tempi di guarigione e sul rischio
di recidive). Nella nostra esperienza non
abbiamo mai osservato casi di acne fulminans insorti durante il trattamento
con isotretinoina, nè un’esacerbazione
dell’acne tanto severa da richiedere una
terapia antinfiammatoria. Solo in pochi
casi, abbiamo agevolmente gestito un
“flare-up” associato ad intensa flogosi e
a notevole sintomatologia soggettiva con
la riduzione del dosaggio dell’isotretinoina orale, riaumentandolo poi gradualmente dopo aver ottenuto il controllo
della sintomatologia.
Ignoti sono i meccanismi alla base
del “flare-up”. Si ritiene che possa essere causato dall’eccessivo rilascio di
sostanze proinfiammatorie da parte del
P. acnes secondario alle variazioni del
microambiente lipidico indotte dal farmaco (7); in tal senso la liberazione di
ingenti quantità di mediatori della flogosi potrebbe essere favorita dalla presenza di macrocomedoni (21).
Dopo la più o meno rilevante prima
fase di peggioramento, si assiste ad una
lenta e progressiva riduzione del numero e del volume delle lesioni acneiche,
che perdura per tutto il periodo del trat-
68
tamento e talvolta anche oltre.
Le lesioni infiammatorie iniziano a
rispondere entro il primo mese. Quelle
del tronco regrediscono più lentamente
rispetto a quelle del volto. L’elevata sensibilità della cute del volto al farmaco
può essere spiegata tenendo conto del
fatto che l’azione antiseborroica, di cruciale importanza nel meccanismo antiacne dell’isotretinoina orale, risulta relativamente più marcata in questa sede, in
virtù delle maggiori dimensioni e densità delle ghiandole sebacee. In alternativa
si può ipotizzare che la costante esposizione alla luce solare di questa zona
cutanea potrebbe, entro certi limiti,
potenziare l’azione del farmaco. Forse, è
per le stesse ragioni che la maggior
parte degli effetti collaterali dell’isotretinoina orale (cheilite, eritema e desquamazione) si verifica a livello del volto.
Indipendentemente dalla sede, le
lesioni più voluminose richiedono un
tempo maggiore per regredire. Le lesioni di piccole dimensioni, infatti, sono le
più sensibili al trattamento, specie quelle infiammate. Le lesioni non infiammatorie, comedoni aperti e chiusi e cisti di
dimensioni variabili, rispondono molto
meno al trattamento (2). È stato anche
notato che le donne guariscono più rapidamente (22). È quindi ovvio che un
uomo che presenta soprattutto lesioni
cistiche non infiammatorie del dorso
sarà un paziente scarsamente sensibile
all’isotretinoina (2).
Dopo una possibile iniziale riduzione
di dimensioni, le cisti non infiammate si
mostrano resistenti al trattamento con
isotretinoina orale e devono essere eliminate con altri mezzi. Shalita et al (14)
hanno osservato questo fenomeno su
200.000 pazienti trattati negli Stati Uniti
d’America, ma non ne danno una spiegazione. Noi riteniamo che la penetrazione del farmaco nelle sedi di flogosi
sia maggiore. Non è noto se dosaggi più
elevati o tempi più prolungati di trattamento favoriscano la risoluzione delle
lesioni non infiammatorie. Tuttavia,
Jones et al (23) hanno osservato solo
una lieve differenza, dopo quattro mesi
di trattamento, tra la risposta delle lesioni non infiammatorie (dell’87%) e quella delle lesioni infiammatorie (del 90%).
I comedoni regrediscono in maniera
decisamente inferiore: Harms ha rilevato
la regressione del 68% delle lesioni
comedoniche dopo 12 settimane di terapia (2).
Quanto più prolungato sarà il trattamento, tanto più sarà possibile osservare la scomparsa di tutte le lesioni cutanee, specie quelle del volto. I pazienti
che fanno cicli di trattamento di durata
relativamente breve, pur assumendo una
dose cumulativa ottimale, devono talvolta attendere alcune settimane dopo l’ultima somministrazione dell’isotretinoina
orale per osservare la completa risoluzione delle lesioni.
Comunque, al termine del ciclo terapeutico, in genere la cute del paziente è
disidratata, sono presenti ancora la cheilite ed alcune lesioni acneiche attive, ma
soprattutto è presente un eritema, più
evidente in corrispondenza delle zone
atrofico-cicatriziali. Anche in questo
caso è necessario informare i pazienti
che l’eritema regredirà lentamente, talvolta anche dopo alcuni mesi. I tentativi
di accelerare la risoluzione dell’eritema
sono superflui. Al contrario, non è
improbabile che questi tentativi possano
risultare controproducenti, poichè la
cute pretrattata con retinoidi è più reattiva e non tollera il contatto con sostanze potenzialmente irritanti. E’ inoltre
importante riferire ai pazienti che le
lesioni residue possono migliorare ulteriormente anche dopo la sospensione
della terapia (24) e che in una minoranza di casi l’acne potrà recidivare, rendendo necessario un secondo ciclo di
trattamento. Il farmaco ha la stessa efficacia anche nei cicli successivi di trattamento poichè non induce tachifilassi
(25). Ciò serve a rassicurare i pazienti e
ad evitare contraccolpi psicologici in
caso di eventuale recidiva o di parziale
insuccesso del trattamento.
I principali fattori che condizionano
una risposta più lenta all’isotretinoina
orale sono la presenza di macrocomedoni multipli (per i quali è necessaria
l’asportazione), disendocrinia del tipo
ovaio micropolicistico (che richiede un
trattamento associato ad estroprogestinici) e la presenza di Stafilococco aureo
sulla cute (che implica il ricorso ad un
ciclo con antibiotici) (5,10). In alcuni
pazienti, circa un terzo del totale degli
“slow-responders” secondo Layton e
Cunliffe (25), non è possibile individuare la condizione concomitante responsabile della lenta risposta. Questi
pazienti possono trarre beneficio da un
prolungamento della durata del ciclo
terapeutico.
Nella Figura 6.1 viene schematizzata
la sequenza cronologica che solitamente
caratterizza la risposta dell’acne al trattamento con isotretinoina.
69
In conclusione, la sequenza evolutiva cui va incontro l’acne durante il trattamento con
isotretinoina orale è composta solitamente delle seguenti fasi:
1. riduzione della seborrea, associata e/o preceduta dagli effetti collaterali mucocutanei (cheilite);
2. esacerbazione iniziale dell’acne;
3. lenta e progressiva riduzione del numero e del volume delle lesioni acneiche;
4. eritema del volto durante il trattamento, presente ancora alla fine della terapia,
che scompare lentamente dopo alcune settimane dalla sospensione del farmaco;
5. ulteriore miglioramento dell’acne dopo la sospensione del farmaco (dipendente
dalla durata del trattamento), specie per le lesioni del dorso in soggetti “slowresponder”;
6. esiti cicatriziali in sedi di lesioni pregresse più profonde.
Figura 6.1. Cronologia degli effetti clinici in soggetti con
acne trattati con isotretinoina orale.
Gli effetti collaterali cutaneo-mucosi, soprattutto la chelite, compaiono precocemente, seguiti o accompagnati da un transitorio aggravamento della condizione
acneica. Alla sospensione del trattamento, le lesioni acneiche continuano a migliorare ulteriormente in alcuni soggetti (“slow responder”), e gli effetti collaterali
regrediscono rapidamente. A distanza di alcuni mesi si osserva la completa regressione dell’acne e degli effetti indesiderati. Esistono numerose variazioni individuali
legate alla dose, alla durata di trattamento e al sesso. A distanza di 1-2 anni si possono osservare le eventuali recidive. E’ importante specificare che un ritardo nella
risposta o la comparsa di una recidiva non significano inefficacia del trattamento.
70
RISULTATI NELLE DIFFERENTI FORME DI ACNE
Quando l’isotretinoina orale è stata
introdotta nel trattamento dell’acne le
indicazioni riguardavano solo le forme
gravi di tipo nodulare e nodulo-cistico.
Successivamente Cunliffe e Layton
(10), suggerendo un allargamento dell’uso dell’isotretinoina orale, hanno tracciato i criteri fondamentali per la selezione del paziente da sottoporre al trattamento in base al tipo di acne e alla presenza di particolari problemi correlati
all’acne.
Nella Tabella 6.1 sono riportati tali
criteri di selezione e le motivazioni corrispondenti per le quali può essere preso
in considerazione il trattamento con isotretinoina.
Da allora l’esperienza della letteratura e quella raccolta nella pratica quotidiana ci hanno insegnato che anche altre
forme di acne rispondono all’isotretinoina orale (25-28).
Tabella 6.1. Selezione del paziente da sottoporre a trattamento con isotretinoina orale
Condizione
Motivazione
Acne grave
• Efficacia limitata di altri trattamenti
• Rischio di cicatrici elevato
• Depressione o dismorfofobia causate dall’acne
Acne
moderata/lieve
• Comparsa di ceppi di P. acnes resistenti agli antibiotici
• Rischio di cicatrici
• Depressione o dismorfofobia causate dall’acne
Tendenza
a formare cicatrici
• Il trattamento con antibiotici
o con i presidi per via topica aumenta la
durata della malattia e, di conseguenza,
il rischio di cicatrici
Elevata secrezione
• Mancata risposta agli antibiotici
• Marcata risposta all’isotretinoina orale
Depressione
e dismorfofobia
causate dall’acne
• Migliorano in caso di guarigione dell’acne
Follicolite da germi
Gram-negativi
• Ottima risposta all’isotretinoina orale
con remissione prolungata
Acne fulminante
• Ottima risposta con o senza cortisonici topici
o per via sistemica con risultati duraturi
71
Nella Tabella 6.2 vengono riassunte le
principali indicazioni dell’isotretinoina
orale derivate dall’esperienza ottenuta in
questi anni.
ACNE NODULARE
E NODULO-CISTICA
Le forme gravi di acne comprendono
in primo luogo le varianti nodulare e
nodulo-cistica, in cui, accanto alle lesioni
comedoniche e papulo-pustolose, sono
presenti lesioni nodulari e cistiche
infiammatorie in numero variabile. Per
l’acne nodulare e nodulo-cistica grave l’i-
sotretinoina è il farmaco di prima scelta,
poichè è in grado di migliorare significativamente il decorso della malattia e di
ridurre sensibilmente il numero complessivo delle cicatrici osservabili dopo la guarigione dell’acne. Infatti, è noto che più a
lungo dura la malattia più cicatrici possono formarsi (10,26,30). Il trattamento è
risultato efficace e ben tollerato anche in
casi di acne nodulo-cistica del bambino
(7,31-33). Il rischio di tossicità osteo-articolare è pressochè assente per brevi cicli
di trattamento. Un’eruzione acneiforme,
spesso severa e refrattaria ai trattamenti
convenzionali, può far parte del corteo
Tabella 6.2. Indicazioni dell’isotretinoina orale in soggetti
affetti da forme varie di acne, patologie acne-correlate ed
altre malattie cutanee.
Acne
nodulocistica
e conglobata
Farmaco
di prima
scelta
Acne
moderata
Acne
lieve
Patologie
acnecorrelate
Altre
dermatosi
Consigliata
in caso di:
Facoltativa;
consigliata
in caso di:
Facoltativa;
consigliata
in caso di:
Facoltativa;
consigliata
in caso di:
• inefficacia di
terapie con
antibiotici
orali e/o con
topici
• inefficacia di
terapie con antibiotici orali e/o
con topici
• inefficacia • inefficacia
di altri
di altri
trattamenti
trattamenti
• spiccata ten- • spiccata tendendenza a forza a formare
mare cicatrici cicatrici
• controindicazioni ad altre
terapie
• evidente
• evidente impatto
impatto psico- psicologico
logico
(depressione,
(depressione, ansia, dismorfoansia,
fobia)
dismorfofobia)
• in alcune circostanze,
come alternativa all’etretinato in donne
in età fertile
N.B.: I criteri obiettivi per valutare la distribuzione e la severità dell’acne possono essere forniti da quelli considerati nella scala di Leeds (29).
72
sintomatologico della sindrome di Apert
(acrocefalosindattilia tipo I), un raro disordine congenito caratterizzato da una
serie di malformazioni craniofaciali e sindattilia a livello delle mani e dei piedi, solitamente associate a ritardo mentale. E’
probabile che l’acne che accompagna tale
sindrome sia dovuta ad una eccessiva sensibilità periferica all’azione degli androgeni in presenza di quantità normali di recettori per tali ormoni (34). L’isotretinoina si
è dimostrata valida nel controllare le
lesioni acneiche di soggetti portatori di
sindrome di Apert (35,36).
ACNE
CONGLOBATA
L’acne conglobata è una grave variante
di acne caratterizzata da formazioni ascessuali profonde, con tendenza all’evoluzione cicatriziale e con una durata solitamente molto lunga. Sono presenti anche
comedoni e noduli infiammatori ad evoluzione purulenta. Gli ascessi confluiscono
formando placche con seni fistolosi. Essa
lascia cicatrici retraenti e cheloidi.
Colpisce quasi esclusivamente i maschi,
ma i fattori causali sono ignoti. L’acne
conglobata risponde bene all’isotretinoina
orale anche senza concomitante uso di
steroidi (37). Il dosaggio iniziale è quello
standard di 0,5-1 mg/kg/die in base alla
risposta clinica e agli effetti collaterali.
Kligman (37) invece suggerisce un dosaggio quotidiano di 10 mg per 4-5 mesi fino
a risoluzione del quadro clinico e successivo mantenimento con 10 mg/die per 3
volte/settimana per uno o due mesi ed in
seguito per 2 volte/settimana per due o tre
mesi. Nei casi più severi, l’Autore propone
di associare a tale schema l’uso di steroi-
di per via topica o sistemica durante le
prime settimane per indurre un miglioramento più rapido della sintomatologia.
Hoting et al (38) hanno utilizzato l’isotretinoina orale, 1 mg/kg/die, in 20
pazienti con acne conglobata ed hanno
osservato in tutti i casi la remissione completa persistente fino ad un anno dalla
sospensione del trattamento. Vèlez et al
(39) hanno riportato il caso di un paziente affetto da acne conglobata associata a
pioderma gangrenoso in cui l’impiego di
isotretinoina (0,75 mg/kg/die) ha condotto a guarigione dell’acne dopo 5 mesi di
trattamento e scomparsa del pioderma in
sole 4 settimane. Wollenberg et al (40)
hanno invece impiegato con successo in
un soggetto con sindrome di Klinefelter ed
acne conglobata un trattamento combinato con isotretinoina (0,5 mg/kg/die) e con
prednisolone (0,75 mg/kg/die), mantenendo i risultati, dopo sospensione dello
steroide, con una terapia di sei mesi con
isotretinoina.
ACNE
MODERATA E LIEVE
L’acne moderata e lieve è caratterizzata da lesioni comedoniche e papulopustolose.
Negli ultimi anni la prescrizione
dell’isotretinoina nelle forme lievi e moderate si è modificata: Cunliffe e Layton (10)
riportavano negli anni ‘80 un uso del farmaco nel 79% dei casi di acne severa e
solo nel 21% dei casi di acne moderata,
mentre dati recenti di Goulden et al (26)
e Bassi et al (28) riportano l’uso del farmaco prevalentemente in soggetti affetti da
forme lievi/moderate, rispettivamente nel
74% e nel 58% dei casi trattati. L’utilizzo
73
più diffuso del farmaco è dovuto probabilmente ad una maggiore conoscenza del
profilo di tollerabilità e ad un approccio al
paziente più attento, che tiene conto, oltre
che della gravità dell’acne in senso strettamente clinico, anche dell’impatto psicosociale della malattia in termini di difficoltà
occupazionali e di vita di relazione, e dell’inadeguata risposta ad altri trattamenti
(43,44). Il ricorso all’isotretinoina può
giocare un ruolo importante nella prevenzione delle sequele psichiche legate alla
formazione di cicatrici (27,29,45).
Un altro dato recente a supporto della
terapia con i retinoidi è l’osservazione di
una maggiore frequenza di ceppi di P.
acnes resistenti agli antibiotici, fra cui
soprattutto l’eritromicina (46-49).
Pertanto, nell’intraprendere un trattamento antiacne è consigliabile evitare un uso
indiscriminato di antibiotici, soprattutto se
gli stessi risultati possono essere ottenuti
con altri rimedi (per esempio benzoilperossido) (10), sia in termini di cicli di
trattamento prolungati più del necessario,
che di utilizzo di molecole strutturalmente
diverse per via generale e topica.
L’isotretinoina orale è d’altro canto efficace nell’eradicare il P. acnes dalle sedi dell’acne (50), anche in presenza di ceppi
resistenti (27), e di prevenire la resistenza del P. acnes verso gli antibiotici (49).
L’uso dell’isotretinoina orale per l’acne
di grado moderato e lieve può essere
preso in considerazione anche in base alle
seguenti considerazioni:
1. Pur essendo sensibile agli antibiotici
per via orale e ai presidi per via topica,
l’acne moderata o lieve recidiva molto
frequentemente dopo tali trattamenti,
mentre nella maggior parte dei pazien-
74
2.
3.
4.
5.
ti trattati con isotretinoina si raggiunge
la remissione stabile dell’acne dopo un
solo ciclo di trattamento (4-6,51).
La risposta all’isotretinoina di queste
forme avviene in seguito all’uso del farmaco a dosaggi inferiori (in media
pari a 0,5 mg/kg/die) e per periodi più
brevi (non superiori a 16 settimane)
rispetto a quelli consigliati per le
forme di gravità maggiore (28). Nelle
forme lievi/moderate può risultare efficace anche uno schema di terapia
intermittente (0,5 mg/kg/die per una
settimana al mese per un totale di 6
mesi) (52). La realizzazione della
sebosoppressione con dosaggi inferiori del farmaco può giustificare la
necessità di tempi e dosi minori per il
trattamento dell’acne di minore gravità
(4).
L’isotretinoina non induce tachifilassi
anche in caso di cicli ripetuti più volte
(53).
Gli effetti collaterali dell’isotretinoina
orale sono noti e ben studiati, perciò
prevedibili (54). Un controllo prima
dell’inizio del trattamento dei parametri di laboratorio ed un’attenta anamnesi potranno evitare la maggior parte
dei rischi (55). Inoltre, le opportune
misure adiuvanti possono mitigare
anche gli effetti obbligati e più fastidiosi, quali la cheilite e la secchezza della
cute. Degli altri farmaci convenzionali
non si conoscono tutti i potenziali
effetti collaterali, così come non sono
del tutto noti i rischi legati al possibile
assorbimento sistemico dei presidi
topici.
I soggetti con elevata secrezione sebacea sono i candidati ideali per il tratta-
6.
7.
8.
9.
mento con isotretinoina orale, poichè
il farmaco è in grado di ridurre e normalizzare la seborrea, con miglioramento della compliance del paziente,
contrariamente agli antibiotici che non
modificano tale parametro (10).
Viene eluso il problema della resistenza batterica nei confronti degli antibiotici sistemici e topici (49).
L’acne non deve essere considerata
solo per il quadro clinico, ma anche
per l’impatto psicologico, che ha sul
soggetto. L’isotretinoina orale deve
essere presa in considerazione solo
nei pazienti fortemente motivati, con
riflessi psicologici significativi legati
all’acne, ma lo stato psicologico dovrà
essere attentamente valutato ai fini di
escludere dal trattamento quei pazienti che manifestano una depressione
maggiore e tendenze suicide. Il farmaco spesso deve essere somministrato
in cicli ripetuti in presenza di dismorfofobia, poichè vi è una maggiore frequenza di recidive (10,27,56).
Il rischio di cicatrici, che è direttamente correlato alla durata della malattia,
può essere drammaticamente ridotto
dal ricorso precoce all’isotretinoina
orale. Questo punto appare di notevole importanza, tenendo conto della difficoltà di trattamento delle cicatrici e
delle conseguenze psicologiche che la
loro presenza può comportare
(25,26). Un trattamento antibiotico,
perfino quando è efficace, non limita i
danni cicatriziali, dal momento che la
sua attività è piuttosto lenta (27) e non
previene la cronicizzazione dell’acne.
Per quanto costoso, è il farmaco caratterizzato dal miglior rapporto
costo/beneficio a lungo termine per il
paziente. I costi complessivi del trattamento possono risultare notevolmente
inferiori rispetto ad altri farmaci, i
quali vengono somministrati in genere
per anni (57-60).
ACNE
FULMINANTE
L’acne fulminante è una rara forma di
acne che si accompagna a sintomi sistemici, quali febbre e dolori articolari, e ad
alterazione di alcuni parametri di laboratorio (velocità di eritrosedimentazione
aumentata, leucocitosi e, talvolta, presenza di complessi immuni circolanti).
L’eziopatogenesi della patologia è sconosciuta, ma sembra probabile il coinvolgimento di una risposta di ipersensibilità
ad antigeni batterici e della formazione di
immunocomplessi (61). Alcuni Autori
(19,62-65) hanno descritto casi di acne
fulminans insorti durante il trattamento
con isotretinoina orale. Blanc et al (62),
ad esempio, di fronte a tale evenienza
hanno sospeso il retinoide ed intrapreso
terapia con corticosteroidi sistemici,
osservando la remissione della malattia.
Anche Leyden (64) consiglia la sospensione dell’isotretinoina, che sarà cautamente introdotta a basso dosaggio dopo
la risoluzione del quadro acuto, oltre al
ricorso a steroidi topici e sistemici.
D’altro canto, esistono segnalazioni dell’efficacia dell’isotretinoina orale da sola
nel trattamento dell’acne fulminans
(19,63). Alcuni Autori istituiscono una
terapia con prednisone ad alto dosaggio
per un periodo variabile da due a sei settimane e, dopo aver ottenuto il controllo
della sintomatologia, introducono gra-
75
dualmente l’isotretinoina orale (25,36).
Secondo altri Autori (19), il trattamento
steroideo dovrebbe durare approssimativamente da due a quattro mesi e l’isotretinoina orale, 0,5-1 mg/kg/die, può essere agevolmente associata già nella fase
acuta della malattia e continuata all’incirca per sei mesi. Si ritiene comunque che
l’istituzione di una terapia steroidea con
prednisone sia il trattamento maggiormente indicato per l’acne fulminans,
per lo meno nelle sue fasi iniziali.
L’isotretinoina orale può essere associata
allo steroide già nelle prime fasi e viene
mantenuta dopo la sospensione dello steroide. L’effetto positivo dell’isotretinoina
nell’acne fulminante non è comunque
universalmente riconosciuto (19,66-69).
IDROADENITE SUPPURATIVA
L’idroadenite suppurativa risponde
in modo variabile all’isotretinoina orale,
ma anche ad altri trattamenti. Un ciclo di
isotretinoina orale è consigliato nei
pazienti resistenti alle tetracicline e non
responsivi ai trattamenti ormonali (53).
I risultati relativi all’impiego dell’isotretinoina orale nell’idroadenite suppurativa sono piuttosto variabili e controversi, dal momento che alcuni Autori
ritengono che possa risultare efficace
(70), mentre altri non considerano utile
tale approccio (71,72). Recentemente, è
stata segnalata l’efficacia dell’isotretinoina orale (0,7 mg/kg/die) associata a
somministrazione periodica di antibiotici
in un paziente affetto da idroadenite suppurativa e malattia di Crohn (73).
Per spiegare la differenza dei risultati
ottenuti da vari Autori nel trattamento di
76
questa malattia, Harms (2) ritiene che il
termine idroadenite in realtà comprenda
due differenti patologie:
1. quella che coinvolge le pieghe
inguinali ed ascellari in corso di tetrade acneica, che è una vera forma di
acne che interessa anche il volto e il
dorso e colpisce il follicolo pilosebaceo. Può coesistere infezione batterica secondaria.
2. il morbo di Verneuil, che interessa le
pieghe inguinali e le ascelle, ma solo
in casi isolati (74). Esso inizia molto
probabilmente a livello della ghiandola sudoripara apocrina che invariabilmente si infetta.
Queste due patologie appaiono molto
simili, in particolare quando sono di
lunga durata. Esse si presentano sotto
forma di placche aderenti e confluenti,
dure, di colorito rosso scuro, caratterizzate da tragitti fistolosi e da una significativa reazione fibrosa. In questo stadio
cicatriziale le ascelle e la regione perianale sono ricoperte di placche fibrose
con persistenza di fistole drenanti materiale purulento; questa trasformazione
determina retrazioni che, in alcuni casi,
impediscono persino il movimento degli
arti. L’unica caratteristica che rende possibile la distinzione tra le due malattie è
rappresentata dal fatto che una forma
appare isolata, mentre l’altra è associata
ad acne conglobata nelle sedi preferenziali. In alcuni casi, inoltre, sono colpiti il
volto, la base del collo ed il cuoio capelluto (perifolliculitis capitis abscedens
et suffodiens). Non è sempre possibile
distinguere le due patologie, neanche
mediante esame istologico, in quanto il
tessuto, da cui sono scomparse le appen-
dici, è soprattutto infiammato e granulomatoso. Invece, la risposta all’isotretinoina potrebbe rappresentare un criterio
diagnostico ex juvantibus.
I pazienti che rispondono molto bene
all’isotretinoina sembrano essere quelli
affetti da acne classica con coinvolgimento delle ascelle e delle pieghe inguinali
(tetrade). I soggetti affetti da morbo di
Verneuil non dovrebbero essere trattati
con isotretinoina perchè non responsivi
o scarsamente responsivi (2).
PERIFOLLICULITIS CAPITIS
ABSCEDENS ET SUFFODIENS
Per quanto concerne più in particolare la perifolliculitis capitis abscedens
et suffodiens, nota anche come “follicolite dissecante del cuoio capelluto” o
“malattia di Hoffman”, è un processo
infiammatorio cronico del cuoio capelluto particolarmente frustrante a causa
della comune resistenza a trattamenti di
vario tipo e dell’evoluzione verso l’alopecia cicatriziale. Rappresenta in pratica la
controparte localizzata al cuoio capelluto
dell’acne conglobata e dell’idroadenite
suppurativa, di cui condivide gli aspetti
clinici e con cui forma la cosiddetta “tria-
de dell’occlusione follicolare” in virtù del
comune processo patogenetico che le
caratterizza (75).
Sono stati riportati buoni risultati con
l’isotretinoina combinata a steroidi intralesionali (75) o a procedure chirurgiche
(76). Al dosaggio di 1 mg/kg/die si è
dimostrata particolarmente valida in
monoterapia (77-80), ma una riduzione
del dosaggio o la sospensione della terapia possono determinare a distanza
variabile di tempo una ripresa di attività
della malattia. Per tale ragione sembrano
necessari trattamenti piuttosto prolungati
(76,80).
ALTRE
FORME
L’acne da oli minerali può rispondere
all’isotretinoina orale specie se c’è una
componente infiammatoria associata
(53,81), mentre la cloracne sembra resistente (82).
Altre patologie tradizionalmente considerate acne-correlate, quali ad esempio
la rosacea o la follicolite da batteri Gramnegativi, verranno discusse nel capitolo
relativo alle dermatosi diverse dall’acne
in virtù dei differenti aspetti clinico-patogenetici che le contraddistinguono.
In conclusione, le forme di acne nelle quali può essere utilizzata l’isotretinoina orale sono:
1. Acne nodulare e nodulo-cistica
2. Acne conglobata
3. Acne moderata (in casi selezionati)
4. Acne lieve (in casi selezionati)
5. Acne fulminante
6. Acne da oli minerali con lesioni infiammatorie
7. Idroadenite suppurativa (tetrade acneica)
8. Follicolite dissecante del cuoio capelluto
77
EFFICACIA DELL’ISOTRETINOINA ORALE:
IL PROBLEMA DEL DOSAGGIO
Peck et al (1) utilizzarono un dosaggio
giornaliero compreso tra 1 e 3,3
mg/kg/die, ottenendo una remissione
clinica di lunga durata.
Successivamente, è stato dimostrato che
anche dosi dieci volte inferiori (0,1 e
0,2 mg/kg/die) potevano produrre
effetti clinici significativi (84-86). I
dosaggi oggi più frequentemente utilizzati sono di 0,5 mg/kg/die e di 1
mg/kg/die e Cunliffe e Layton (10)
hanno individuato i criteri in base ai
quali scegliere il dosaggio iniziale
(Tabella 6.3).
Una volta instaurato il regime terapeutico il paziente dovrà essere ricontrollato al più tardi dopo quattro settimane per verificare l’efficacia e la tollerabilità del farmaco e prevedere di conseguenza una successiva personalizza-
L’isotretinoina orale è capace di
indurre la remissione stabile della sintomatologia nella maggior parte dei
pazienti (4-6,51). Sono state individuate le caratteristiche che contraddistinguono i pazienti da sottoporre al trattamento, le varianti dell’acne che rispondono meglio al farmaco ed il dosaggio
ottimale con il più vantaggioso rapporto rischio/beneficio (10). Il farmaco è
sempre efficace nell’acne vera ed è
innegabilmente superiore agli altri trattamenti sistemici e topici attualmente
utilizzati per l’acne (2).
Il dosaggio, sia in termini di dose
giornaliera che soprattutto di dose
cumulativa, è un fattore determinante
per l’ottenimento dei risultati terapeutici auspicati (2,10,83).
Nella prima sperimentazione clinica
Tabella 6.3. Dose iniziale di isotretinoina orale consigliata
secondo il tipo di acne e di paziente
Dose/die iniziale
Tipo di paziente o di acne
• Giovane
• Maschio
1 mg/kg/die
• Acne del tronco
• Acne insorta da poco tempo
• Adulto
0,5 mg/kg/die
• Donna
• Acne del volto
78
Dose cumulativa totale =
dosaggio quotidiano x numero di giorni
peso corporeo
zione del dosaggio. La durata della terapia viene determinata dalla necessità
del raggiungimento di un dosaggio
cumulativo ottimale (2), al di sotto del
quale non si ottengono risultati terapeutici. Invece non è stato possibile
dimostrare l’importanza della lunghezza del trattamento (23).
Il calcolo della dose cumulativa totale può essere effettuato mediante la formula sopra riportata. La dose cumulativa totale ottimale deve essere, secondo
Harms (2), di circa 100 mg/kg di peso
corporeo e, secondo altri Autori, compresa tra 120 e 150 mg/kg (4,5,10).
Superare comunque la dose di 150
mg/kg di peso corporeo non dà ulteriori benefici (5). Quanto detto è valido
per l’acne nodulare grave, che è l’indicazione principale dell’isotretinoina
orale.
Nella figura 6.2 viene schematizzata
la modalità con cui come deve essere
raggiunta la dose cumulativa sulla base
del dosaggio iniziale.
Per quanto riguarda invece il trattamento dell’acne moderata e lieve sembra ragionevole raggiungere una dose
cumulativa totale più bassa compresa
fra 80 e 100 mg/kg (87) (Tabella 6.4).
Un altro possibile approccio e quello di Goulden et al (52), che in un
recente lavoro hanno proposto il trattamento intermittente con isotretinoina
orale dell’acne moderata e lieve dell’adulto. I loro risultati dimostrano che
uno schema intermittente con un
dosaggio pari a 0,5 mg/kg/die per una
settimana ogni 4 settimane, per una
durata complessiva di 6 mesi, è una
alternativa valida alla terapia continuata
a dosaggio pieno. La maggior parte
(88%) dei pazienti, infatti, ha ottenuto
la remissione clinica, e nel 39% di essi,
di cui gran parte affetti da acne del
tronco, la malattia è recidivata ad un
follow-up di 12 mesi. Gli Autori considerano vantaggioso tale schema in casi
selezionati perchè efficace, di basso
costo e senza rischi per il paziente. Tra
i criteri di selezione per il ricorso a tale
schema, essi indicano un basso grado
di severità dell’acne ed un tasso di
escrezione sebacea inferiore a 1,25
+g/cm2/min.
Questo lavoro dimostra quanto è
sentita l’esigenza di disporre di un regime posologico per le forme meno gravi,
che riduca il più possibile l’esposizione
al farmaco e quindi il rischio di insorgenza di effetti collaterali.
Per ragioni di completezza riportiamo anche lo schema terapeutico di
Kligman (36), che propone un approccio completamente diverso (Tabella
6.5). Egli ripone una straordinaria fiducia in questo farmaco per il trattamento
dell’acne e si spinge ad affermare:
“treatment failure is doctor failure”. In
altri termini, il fallimento del trattamento è un insuccesso del medico e non dei
mezzi terapeutici disponibili.
79
Figura 6.2. Calcolo della dose cumulativa totale
La dose cumulativa totale dipende dalla dose giornaliera e dalla durata della
terapia. Nel calcolo della dose cumulativa il tempo di trattamento è inversamente proporzionale alla dose giornaliera. Quest’ultima varia da 0,5 a 1
mg/kg/die, regolandosi in base alla tollerabilità. Per raggiungere la dose
cumulativa totale di 120 mg/kg (dose media ottimale per il trattamento dell’acne con isotretinoina orale), sono necessari 120 giorni con una dose giornaliera di 1 mg/kg/die ed un tempo doppio con un dosaggio dimezzato.
Tabella 6.4. Schemi posologici di isotretinoina orale utilizzati
nelle diverse forme di acne, nelle dermatosi acne-correlate e
in altre malattie cutanee che rispondono al farmaco.
Dosaggio
Acne
grave
Acne
moderata
Dose
giornaliera
media
0,5-1
mg/kg
0,5-0,75
mg/kg
Durata
media
4-6 mesi
della terapia
Dose
cumulativa
totale
100-150
mg/kg
Acne
lieve
Dermatosi
acne-correlate
0,5-1
0,5
mg/kg in basemg/kg
alla gravità
Altre malattie
cutanee
0,5-1 mg/kg
in base
alla gravità
4-6 mesi
4-6 mesi
Fino a
risoluzione
della dermatosi
Fino a
risoluzione
della dermatosi
80-120
mg/kg
80
mg/kg
Ignota
Ignota
80
Tabella 6.5. Schema di trattamento per l’acne proposto da
Kligman (1996)
Tipo di acne
Dose quotidiana e durata
Acne
conglobata
• Isotretinoina orale 10 mg/die per 4-5 mesi,
• Isotretinoina orale 10 mg/die per 3 giorni alla
settimana (lunedì, mercoledì e venerdì)
per 1-2 mesi,
• Isotretinoina orale 10 mg/die per 2 giorni alla
settimana (sabato e domenica) per 2-3 mesi,
• Dopo tre mesi di terapia aggiungere tretinoina
0,05% crema (Retin-A) per via topica aumentando
fino a 0,1% in base alla tollerabilità.
La crema va continuata anche dopo la sospensione
dell’isotretinoina.
Nelle forme molto gravi:
• Isotretinoina orale 10 mg/die + 60 mg/die di
prednisone (riducendone settimanalmente la dose
di 20 mg/die fino alla sospensione).
La tretinoina topica viene data
per mantenere i risultati.
Oppure:
• Isotretinoina orale 10 mg/die + steroide topico due
applicazioni/die per 3 settimane. La tretinoina
topica viene data per mantenere i risultati.
Acne
papulo-pustolosa
persistente
• Isotretinoina orale 10 mg/die (secondo lo schema
prima riportato) associata a tretinoina per via topica.
Acne fulminans
• Prednisone a dosaggio pieno per 2 settimane, con
successiva introduzione di isotretinoina orale a
dosaggi tra 40 e 80 mg/die fino a remissione della
sintomatologia. Gli antibiotici orali e la tretinoina
topica sono inutili.
Follicolite
da batteri
Gram-negativi
• Interrompere l’uso dell’antibiotico.
• Benzoil-perossido e mupirocina
per via topica + isotretinoina orale 40 mg/die
riducendo settimanalmente di 10 mg/die
fino alla sospensione.
81
RECIDIVE
L’isotretinoina sistemica è un farmaco
efficace nel trattamento dell’acne.
Nonostante ciò circa il 39% dei pazienti
recidiva richiedendo ulteriore terapia
(25). Le recidive si manifestano generalmente entro 3 anni dall’interruzione del
trattamento e più frequentemente entro 18
mesi (25).
C’è comunque da sottolineare che la
recidiva non indica insufficienza del trattamento precedente o inefficacia dello stesso (2) e che l’intensità dei sintomi dell’acne in occasione di una recidiva è sempre
sensibilmente inferiore a quella dell’acne
di partenza. Spiegare al paziente questo
particolare serve a rassicurarlo e favorisce
la proposta di ulteriori cicli di trattamento, qualora questi si rendano necessari. La
fiducia necessaria affinchè il paziente
accetti un nuovo ciclo di isotretinoina
orale dipende anche da quanto era stato
comunicato circa la possibilità di recidiva
nel momento in cui è stato proposto per la
prima volta il trattamento col retinoide.
Pertanto, considerando che la comparsa
della recidiva è possibile, ma non prevedibile, è consigliabile accennare a tale eventualità durante il primo colloquio.
Nella Figura 6.3 vengono schematizzati i principali fattori coinvolti nella recidiva dell’acne dopo trattamento con isotretinoina orale.
Figura 6.3. Fattori coinvolti nella recidiva dell’acne dopo
terapia con isotretinoina orale
La figura è una rappresentazione grafica dei fattori che influenzano la frequenza
delle recidive in pazienti acneici trattati con isotretinoina. Le recidive sono più probanti in pazienti maschi, giovani, con acne grave del tronco insorta da poco tempo,
specie se assumono una dose cumulativa totale inferiore a 100 mg/kg di peso corporeo. Le donne con disendocrinie, pur avendo un’acne insorta tardivamente, possono avere un’alta frequenza di recidiva. E’ cruciale, comunque, la dose cumulativa totale che il paziente dovrà assumere per ridurre la frequenza di recidive.
82
Definizione di recidiva
Età dei pazienti
Vi è una certa difficoltà a definire con
precisione la recidiva.
Per Peck et al (1) la recidiva è caratterizzata dalla presenza di lesioni cistiche.
Cunliffe et al (89) l’hanno definita come
il momento in cui il paziente richiedeva
ulteriori trattamenti e notarono che quanto più bassa era la dose somministrata,
tanto più breve era il tempo di comparsa
della recidiva. Harms et al (90) ritengono che le recidive siano quelle contraddistinte dalla presenza di almeno tre lesioni
nodulo-cistiche: essi le hanno osservate
nel 14,6% dei casi dopo circa 14 mesi
dalla sospensione del farmaco. Anche per
quanto riguarda l’intervallo di tempo da
attendere per considerare il paziente guarito vi è notevole divergenza di opinioni.
Esso varia infatti, a seconda dei vari
Autori, da 6 a 47 mesi (91).
I pazienti con acne trattati con isotretinoina orale di età inferiore ai 20 anni
vanno incontro a recidiva, contrariamente a quelli di età superiore ai 20 anni
(22). Inoltre i pazienti più giovani con
acne progressiva recidivano più rapidamente (17), soprattutto quelli con meno
di 18 anni (92).
Secondo Harms (2) l’età media dei
pazienti in remissione dopo trattamento
con isotretinoina orale è di 22,4 anni
rispetto a quella di 17,7 anni dei soggetti
che vanno incontro a recidiva.
E’ verosimile che curare l’acne ad
una età più vicina al tempo della sua guarigione spontanea riduce il rischio di
recidiva. Invece più giovane è il soggetto,
maggiori probabilità ci sono che l’interruzione del trattamento coincida con un
picco di gravità dell’acne (91), come
risultato della notevole stimolazione
ormonale e della persistenza dei fattori
acneigeni (2) cui è sottoposta la cute.
FATTORI
CHE INFLUENZANO
LA RECIDIVA
Dose cumulativa totale
Sesso, gravità e sede dell’acne
L’analisi dei dati della letteratura dimostra che la frequenza delle recidive dipende
non tanto dal dosaggio quotidiano, quanto
dalla dose cumulativa totale (2,4,5,10).
Harms considera come valore soglia
una dose totale pari a 100 mg/kg, al di sotto
della quale il dosaggio è troppo basso e
condiziona una frequenza di recidive più
alta. Altri Autori fissano invece tale soglia a
valori compresi tra 120 mg/kg (4,6,27) e
150 mg/kg di peso corporeo (5). Al di
sopra del valore di 150 mg/kg non sembrano esserci ulteriori benefici (5).
Come regola generale si può affermare che l’acne del tronco recidiva più rapidamente e più frequentemente, specie se
è grave e colpisce i maschi più giovani
(17,91).
La gravità e l’estensione dell’acne
possono essere responsabili di una maggiore frequenza di recidive (6), ma è
anche vero che la recidiva di un’acne più
grave può essere notata ed interpretata in
maniera differente rispetto a quella di
un’acne più lieve (5).
Si è osservato che l’acne del volto
83
risponde in maniera più pronta e duratura dell’acne del dorso. Tuttavia, cicli ripetuti di trattamento con isotretinoina sembrano essere somministrati più spesso in
caso di acne del volto; ciò probabilmente potrebbe dipendere dall’impatto,
anche in termini psicologici, che una
recidiva, anche lieve, riveste in tale sede
(6). Questa osservazione può in parte
spiegare la tendenza a cicli ripetuti di
trattamento in soggetti di sesso femminile con acne ad insorgenza tardiva (93).
I risultati dello studio di Layton et al
(6), che prevedeva un periodo di followup fino a 10 anni, non sembrano indicare un’apparente influenza del sesso, dell’età o della durata dell’acne sull’efficacia
a lungo termine.
Seborrea
Dopo la sospensione dell’isotretinoina, le recidive compaiono quando si ha
una ricomparsa della seborrea, la quale
è in funzione della dose somministrata
(2). Per ottenere la remissione a lungo
termine dovrebbe quindi essere importante mantenere la soppressione dell’escrezione di sebo. D’altro canto, alcuni
pazienti non vengono nuovamente colpiti
da acne anche se la seborrea torna al
livello basale, mentre altri possono essere colpiti da recidiva sebbene la seborrea
resti al di sotto dei livelli basali.
È un fatto ben noto che la seborrea si
verifica sempre unitamente all’acne, ma
che non tutti i pazienti seborroici sviluppano necessariamente acne.
Fattori ormonali
E’ noto che le donne con ovaio micropolicistico o con altre disendocrinie che
possono influenzare il decorso dell’acne
possono subire più facilmente recidive, ma
è stato anche dimostrato che le donne con
problemi ormonali possono avere una
remissione completa o parziale dopo trattamento con isotretinoina orale (5). In particolare, da un’analisi retrospettiva si è osservato che le pazienti con risoluzione parziale
erano le meno giovani, con acne più infiammatoria e che avevano ricevuto anche una
dose cumulativa superiore (5). In queste
pazienti un miglioramento ulteriore dell’acne si otterrà probabilmente cercando le
altre cause e trattandole.
Almeno in parte la presenza di disendocrinie può spiegare la tendenza a cicli ripetuti di terapia con isotretinoina orale in
donne con esordio tardivo (oltre i 25 anni)
dell’acne constatata da Stainforth et al (93).
In conclusione, i soggetti con acne trattati con isotretinoina orale
a rischio di recidiva sono quelli:
1. di età molto giovane;
2. trattati con basse dosi di isotretinoina (bassa dose cumulativa totale);
3. con malattia molto grave;
4. con lesioni del tronco (spesso cistiche non infiammatorie);
5. con disturbi ormonali;
6. con malattia ad esordio tardivo.
La combinazione di questi fattori aumenta proporzionalmente il rischio di recidiva.
84
TERAPIE ASSOCIATE
E’ stato già ribadito che l’isotretinoina
orale è l’unico farmaco capace di intervenire sui vari momenti patogenetici dell’acne (9,94) e cioè mediante:
1. normalizzazione della cheratinizzazione follicolare,
2. soppressione della seborrea e del
volume della ghiandola sebacea,
3. riduzione della colonizzazione batterica,
4. attività antinfiammatoria,
5. probabile modulazione dell’attività
dei recettori per gli androgeni a livello cutaneo.
Non è necessario un trattamento associato per migliorare ulteriormente la
risposta, in quanto i risultati clinici dimostrano la sua efficacia nell’indurre la
remissione stabile e duratura dell’acne.
In caso di esacerbazione dell’acne,
che si può osservare durante le prime
settimane di trattamento, nei casi particolarmente gravi si possono associare
antinfiammatori per via sistemica
(10,18), anche se una riduzione del
dosaggio o una sospensione temporanea
può essere utile in attesa della risoluzione spontanea della reazione.
Dell’associazione dei corticosteroidi
per via sistemica nella fase più acuta
della reazione dell’acne fulminante si è
già detto.
E’ però importante chiarire se l’isotretinoina debba essere sempre somministrata in monoterapia (87) oppure se
il trattamento debba essere integrato con
antibiotici orali o topici ed altri prodotti
topici; è necessario ricordare che questi
ultimi sono trattamenti con potenziale
capacità irritante, specie su una cute che
ha subito l’azione di retinoidi per via
sistemica.
Noi riteniamo che qualsiasi aggiunta
al trattamento con isotretinoina orale
non trovi una giustificazione come applicazione routinaria.
Un trattamento antibiotico per via
topica o sistemica è giustificato in caso di
impetiginizzazione per infezione secondaria da Stafilococco aureo. La flucloxacillina o la mupirocina 2% per via topica
possono essere utilizzate per la soppressione del microrganismo (53). Anche
una preparazione nasale di mupirocina
può essere impiegata per eradicare lo
Stafilococco aureo (95). L’associazione
con antibiotici per via topica deve essere
a nostro avviso evitata come trattamento
di routine, perchè non aggiunge ulteriori
benefici e può causare resistenza batterica. In teoria potrebbe essere più utile
l’uso di un prodotto antisettico, quale il
benzoile perossido, ma anche questo
agente andrebbe accuratamente evitato
in virtù del suo potenziale irritante e sensibilizzante: una cute sottoposta all’azione dell’isotretinoina sistemica potrebbe
mal tollerarlo.
Qualora sia richiesto un trattamento
antibiotico per via sistemica, ribadiamo
l’assoluta controindicazione all’uso delle
tetracicline, compresa la doxiciclina e la
minociclina, che potrebbe aumentare il
rischio di ipertensione benigna endocranica.
85
In caso di necessità, per limitare gli
effetti collaterali dell’isotretinoina si
potrà fare ricorso ai vari trattamenti di
tipo sintomatico come indicato nel
Capitolo 9, cui si rimanda anche per ciò
che concerne la terapia in soggetti con
malattie sistemiche ed i farmaci controindicati durante il trattamento con isotretinoina.
I contraccettivi ormonali sono efficaci nel controllare l’acne e rappresentano
il metodo anticoncezionale più utilizzato
nelle pazienti in trattamento con isotretinoina orale (96).
L’associazione con prodotti contenenti estroprogestinici e ciproterone acetato
è da incoraggiare nelle donne poichè è il
metodo più sicuro e più ben accettato
dalle pazienti, tanto più se esse risultano
affette da disfunzioni ormonali. Non ci
sono interferenze farmacologiche significative che possano creare problemi nell’associare i due farmaci (97,98). Al
limite, alcuni Autori consigliano di evitare contraccettivi contenenti norsteroidi
per la possibilità di effetti additivi sul
86
metabolismo lipidico, mentre sarebbero
da preferire quelli contenenti ciproterone acetato o un agente progestinico di 3a
generazione (5). Un’interferenza
dell’isotretinoina orale con altri farmaci
è possibile, ma non frequente. Per maggiori dettagli sulle possibili interazioni tra
l’isotretinoina orale ed altri farmaci si
rimanda al capitolo 4.
Una rara complicanza dell’acne è rappresentata dall’insorgenza di un edema
persistente, solido, in corrispondenza del
volto, verosimilmente secondario all’ostruzione dei vasi linfatici secondaria
all’infiammazione cronica e quindi all’intervento delle mastcellule. Jungfer et al
(99) hanno descritto in un paziente tale
condizione, completamente regredita
con l’associazione dell’isotretinoina (0,5
mg/kg/die) con il chetotifene (2 mg/die).
Ricordiamo infine, come già detto in
precedenza, che in presenza di macrocomedoni e di cisti non infiammatorie è
necessario ricorrere all’asportazione di
queste lesioni per la scarsa risposta che
manifestano nei confronti dell’isotretinoina.
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90
7. TERAPIE DI DERMATOSI DIVERSE DALL’ACNE
ROSACEA
La rosacea è una dermatosi assolutamente differente dall’acne volgare e non
deve essere interpretata come una
variante dell’acne dell’adulto. Nella
maggior parte dei pazienti il trattamento
con tetracicline, eritromicina o metronidazolo è sufficiente a controllare la fase
papulo-pustolosa della malattia. Nei casi
non responsivi o anche come primo
approccio, soprattutto in forme papulopustolose severe, può essere utile ed
efficace l’uso dell’isotretinoina al dosaggio medio quotidiano di 0,5 mg/kg
(1,2). Nelle diverse esperienze cliniche
(3-14), comunque, il dosaggio quotidiano utilizzato è stato estremamente
variabile (0,05-1 mg/kg/die), come
anche la durata della terapia (da 12 a
28 settimane). La risposta sembrerebbe,
almeno in parte, non strettamente correlata al dosaggio (13). Secondo Veraldi
et al (2), un periodo di trattamento di
12 settimane risulta sufficiente per ottenere la remissione clinica; gli Autori utilizzano comunemente uno schema che
prevede una fase di attacco di 4-6 settimane al dosaggio di 0,5 mg/kg/die,
quindi una fase di mantenimento di
durata similare alla dose quotidiana di
0,3-0,4 mg/kg. In genere si osserva una
risposta parziale già dopo 2 settimane di
trattamento (4). Un miglioramento cli-
nico significativo interessa le lesioni
infiammatorie, la componente edematosa ed il rinofima, mentre minori o molto
ritardati sono gli effetti sull’eritema
(5,11). I risultati vengono mantenuti
per un tempo variabile dalla fine della
terapia, con un follow-up in genere
negativo dopo un anno dalla sospensione, ma non è infrequente la comparsa di
recidive (2), come d’altronde avviene
anche con altri trattamenti impiegati
nella rosacea.
Nella nostra esperienza un trattamento con 0,5 mg/kg/die di isotretinoina orale per 8 settimane è sufficiente a
curare la maggior parte dei pazienti. Il
farmaco viene tollerato molto bene,
considerando che i pazienti hanno un’età media molto più alta dei soggetti
acneici e che spesso sono anziani. La
cheilite e la secchezza muco-cutanea
sono pressochè costanti. C’è da considerare che i pazienti con rosacea non riferiscono solitamente l’esacerbazione
delle lesioni come invece accade nei
pazienti con acne.
Circa il meccanismo d’azione
dell’isotretinoina nella rosacea si può
ipotizzare che almeno in parte sia riconducibile agli effetti antinfiammatori del
farmaco (15-17). Non è noto se l’azione
sebostatica e la riduzione delle ghiando-
91
le sebacee che il trattamento determina
anche in questa patologia (2) possano
giocare una funzione importante o solo
secondaria per la risposta clinica, dal
momento che nella rosacea, a differenza
dell’acne, non è stato dimostrato un
ruolo patogenetico rilevante delle ghiandole sebacee e della iperproduzione di
sebo. L’isotretinoina è in grado inoltre
di esercitare vari effetti sul sistema
immune che potrebbero contribuire al
suo meccanismo d’azione (18,19). Non
si può escludere che il farmaco possa
stabilizzare la funzionalità microvascolare, tramite azione diretta sulle cellule
endoteliali (20) o sul collagene (21),
per quanto l’azione su queste strutture
non sia stata ancora ben chiarita.
Anche la rosacea conglobata ed il
rinofima sembrano rispondere bene
all’isotretinoina orale (4,5,7,22).
Tuttavia, nel rinofima l’isotretinoina
sarebbe particolarmente efficace se utilizzata agli stessi dosaggi di quelli dell’acne, ma per tempi più lunghi (22).
Non ci sono dati sufficienti circa i tempi
e la frequenza di recidiva, che può
insorgere, secondo alcuni Autori, anche
dopo alcuni mesi dalla sospensione del
trattamento
(22).
Una rara complicanza della rosacea,
il linfedema, può essere trattato nell’opinione di Jansen e Plewig con isotretinoina (0,1-0,2 mg/kg/die) per 2-4 mesi,
eventualmente associata a chetotifene
(23).
ROSACEA FULMINANS
Definita in passato “pioderma facciale”, è una rara variante della rosacea,
molto invalidante da un punto di vista
estetico, che colpisce soggetti di sesso
femminile, spesso in età post-adolescenziale, con iperseborrea di base. E’ caratterizzata da un esordio improvviso e dalla
presenza di eritema persistente, di
teleangiectasie e soprattutto di lesioni
infiammatorie (papule e noduli) confinate al volto e tendenti alla confluenza. La
malattia non recidiva se trattata in maniera corretta (2,24).
Risulta molto sensibile all’isotretinoina orale, associata nelle prime fasi a corticosteroidi sistemici o topici per indurre
92
un più rapido miglioramento dell’imponente componente infiammatoria (2426). Alcuni Autori consigliano di utilizzare per 2-4 mesi una dose di 0,2-0,5
mg/kg/die, aumentandola progressivamente in caso di necessità, mentre gli steroidi per via sistemica vengono somministrati per 10-14 giorni a dosaggio pieno
(prednisone 0,5-1 mg/kg/die) e poi
ridotti gradualmente (24). Veraldi et al
(2,26) hanno osservato una remissione
completa utilizzando l’isotretinoina da
sola al dosaggio di 0,5-0,7 mg/kg/die per
4 mesi, o associandola ad uno steroide
topico di bassa potenza, senza comparsa
di recidive dopo 14-19 mesi di follow-up.
FOLLICOLITE DA GERMI GRAM-NEGATIVI
La follicolite da germi Gram-negativi
simula clinicamente un apparente peggioramento dell’acne, ma è una complicanza iatrogena cui va frequentemente
incontro l’acne trattata con antibiotici
(27). L’isotretinoina orale è il farmaco di
prima scelta in questa patologia; è stata
utilizzata nella maggior parte dei pazienti a dosaggi compresi tra 0,5 ed 1
mg/kg/die per un tempo variabile da 2 a
8 mesi (2, 28-30). La risposta clinica si
osserva in media dopo 2 mesi con remissioni prolungate. Il meccanismo d’azione
non è antimicrobico diretto, poichè l’isotretinoina non induce la lisi batterica dei
batteri Gram-negativi (31). E’ verosimile
che la modificazione del substrato di crescita dei batteri e la secchezza della cute
e delle mucose riducano la colonizzazione da parte di questi batteri (2, 29).
SEBOCISTOMATOSI
Alcuni pazienti non responsivi o scarsamente responsivi all’isotretinoina soffrono di una patologia della ghiandola
sebacea diversa dall’acne. Tra le patologie che assomigliano all’acne, nelle quali
l’isotretinoina non deve essere consigliata come farmaco di prima scelta, ricordiamo la sebocistomatosi.
La sebocistomatosi o steatocystoma
multiplex è una patologia tumorale della
ghiandola sebacea e del suo canale
escretore, che può riconoscere un carattere ereditario, con trasmissione autosomica dominante (32). La sebocistomatosi si manifesta prevalentemente sotto
forma di cisti non infiammatorie di
dimensioni variabili. Anche se la malattia
prevede una proliferazione ghiandolare
di origine sebacea, l’isotretinoina stranamente non sembra avere praticamente
alcun effetto su questa condizione
(33,34), anche se la seborrea viene mar-
catamente ridotta (34). Alcuni Autori
però hanno osservato un miglioramento
(32,35), con una risposta talvolta tardiva, caratterizzata in particolare dalla
riduzione del numero e delle dimensioni
delle cisti 2 mesi dopo la sospensione del
trattamento (35); altri ancora hanno
osservato un peggioramento (36,37).
Nella varietà suppurativa e infiammatoria (steatocystoma multiplex suppurativum) la risposta all’isotretinoina è
invece piuttosto soddisfacente (38,39).
Secondo Statham e Cunliffe (38) il farmaco però è attivo solo sulle lesioni
infiammatorie e non modifica le cisti non
infiammate. Altri Autori comunque
hanno osservato la riduzione delle cisti e
la remissione delle lesioni suppurate con
risultati transitori (39).
Secondo Harms (40), è probabile che
l’inefficacia nella variante classica possa
essere spiegata con il limitato effetto che
93
il farmaco esercita sulle lesioni cistiche
non infiammatorie, analogamente a
quanto accade nell’acne; inoltre, la
risposta potrebbe essere verosimilmente
ancora più scarsa nelle forme ereditarie
(2).
LUPUS ERITEMATOSO CUTANEO
Il lupus eritematoso discoide (LED)
è una malattia a patogenesi autoimmune
caratterizzata dalla presenza di eritema
ed ipercheratosi follicolare, con una
evoluzione progressiva verso l’atrofia
cutanea. Le lesioni si osservano più spesso in sedi fotoesposte a dimostrazione
della particolare fotosensibilità della
cute dei soggetti colpiti.
L’efficacia clinica dei retinoidi è
ampiamente documentata in letteratura
(41), ed, in questo contesto, anche l’isotretinoina ha condotto a buoni risultati clinici (42-46). Essa è stata utilizzata
anche nel lupus eritematoso subacuto
(42,47), in realtà su casistiche troppo
ristrette per tracciare dati conclusivi.
Nel LED la remissione clinica si ottiene
dopo circa 1 mese di terapia
(43,44,46). Le lesioni ipertrofico-verrucose sono quelle che rispondono meglio
e con risultati più duraturi (7-12 mesi)
(43,44), ma altri Autori osservano le
recidive subito dopo la sospensione
dell’isotretinoina (46). Le differenze di
dosaggio quotidiano e di dose cumulativa
totale utilizzati dai vari Autori possono
spiegare questi dati contraddittori: è
bene ricordare inoltre che i pazienti
94
trattati in letteratura sono quelli più difficili, in quanto refrattari agli altri trattamenti
standard del lupus (46). Alcuni Autori
hanno trattato il LED con l’associazione
isotretinoina ed idrossiclorochina (43).
Il meccanismo d’azione resta oscuro. L’isotretinoina riduce significativamente l’infiltrato istologico ed il deposito cutaneo di immunoglobuline e complemento, senza indurre alcuna variazione dei livelli sierici degli autoanticorpi. Alcuni pazienti mostrano una normalizzazione della VES e del complemento
(45). Probabilmente le attività principali in questa malattia sono quelle antinfiammatoria (15,16,48) e modulante la
cheratinizzazione a livello follicolare.
Difficile è invece individuare i fattori
che inducono la remissione, spesso piuttosto prolungata, in una patologia, come
questa, caratterizzata da un’impronta
autoimmune. Si può ipotizzare che l’isotretinoina possa indurre una condizione
di immunotolleranza, per lo meno transitoria, verso autoantigeni cutanei (45).
Non è noto se e come il potenziale
immunomodulante del farmaco, tuttora
mal definito nei suoi vari possibili effetti,
intervenga in questo senso (49,50).
GRANULOMA ANULARE
L’isotretinoina orale ha condotto a
buoni risultati clinici nel trattamento di
alcuni pazienti affetti da granuloma
anulare (GA) generalizzato (51-53). In
tutti i casi si è osservata la regressione
parziale o completa delle lesioni con
dosaggi e tempi di terapia variabili, talora con cicli ripetuti al bisogno. Tuttavia,
le lesioni localizzate a livello delle mani e
dei piedi tendono a recidivare e verosimilmente necessitano di tempi di trattamento più lunghi. Anche per questa
malattia si ipotizza che le proprietà antinfiammatorie ed immunomodulanti
dell’isotretinoina possano svolgere un
ruolo nell’indurre la risposta clinica (2).
Secondo Veraldi et al (2), l’efficacia
dell’isotretinoina è maggiore se utilizzata
precocemente durante la fase di maggio-
re attività della malattia.
In un paziente affetto da GA perforante l’isotretinoina si è dimostrata
altrettanto efficace dopo 10 settimane di
terapia al dosaggio di 0,75 mg/kg/die,
anche se le lesioni sono parzialmente
recidivate dopo la sospensione del trattamento (54).
Il farmaco è stato utilizzato anche in
un caso di granuloma attinico di
O’Brien, una condizione che potrebbe
essere assimilabile ad una sorta di GA
presente in sedi fotoesposte (55). Un
ciclo di trattamento di 12 settimane con
una dose di 0,5 mg/kg/die si è rivelato in
grado di risolvere le lesioni stabilizzate e
di prevenire la comparsa di altre nuove,
ma due nuove lesioni insorsero 8 settimane dopo la sospensione della terapia.
DISORDINI DELLA CHERATINIZZAZIONE
Nell’ittiosi lamellare l’indicazione
per l’uso dell’isotretinoina alla dose di
circa 1-2 mg/kg/die è riservata principalmente alle donne in età fertile (56) per
eludere il ricorso prolungato a misure
contraccettive imposte dall’uso dell’etretinato. Nei maschi o nelle donne non fertili si può invece utilizzare l’etretinato. I
retinoidi inducono un aumento della desquamazione, cui segue una riduzione
dello spessore delle squame. Il dosaggio
di mantenimento consigliato è compreso
tra 0,5-1,0 mg/kg/die. E’ necessario con-
trollare l’apparato osseo nei casi trattati a
lungo termine.
L’isotretinoina alla dose di 0,5-1,0
mg/kg/die è indicata nelle donne fertili
affette da malattia di Darier (56,57).
Può essere considerata anche nel trattamento delle varie sindromi del nevo epidermico: Lowe (56) ha riportato il caso
di una giovane donna con nevo epidermico verrucoso lineare trattata con successo con isotretinoina 1 mg/kg/die. Lo
stesso Autore ritiene che l’isotretinoina,
come anche altri retinoidi, possa essere
95
utilizzata nelle cheratodermie palmoplantari ereditarie, tranne che nella
varietà epidermolitica, in cui è preferibile evitare tali farmaci per il rischio di
insorgenza di erosioni dolorose.
Pertanto, risulta necessario un corretto
inquadramento della patologia prima di
considerare il trattamento con retinoidi,
ed è consigliabile cominciare con bassi
dosaggi valutando la risposta clinica con
controlli frequenti (56).
L’isotretinoina è stata utilizzata come
alternativa ad altri retinoidi nel trattamento nella pityriasis rubra pilaris
(PRP) (56-64). In questi studi essa è
stata impiegata per periodi di tempo
variabili ed a differenti dosaggi, ma in
genere elevati. Lowe (56) suggerisce che
il dosaggio d’attacco iniziale debba essere di circa 1,5 mg/kg/die.
Goldsmith et al (60) hanno descritto
un significativo miglioramento in 34
pazienti trattati per 12-16 settimane con
un dosaggio variabile tra 1 e 2 mg/kg/die,
pur non precisando l’entità della risposta. Dicken (64) ha trattato 15 pazienti
con PRP classica con isotretinoina a differenti dosaggi quotidiani totali (più precisamente 12 pazienti con 80 mg/die, 2
pazienti con 40 mg/die ed un altro con
60 mg/die), ma l’Autore non specifica il
dosaggio per chilogrammo di peso corporeo. Una remissione totale fu osservata
in 10 di questi pazienti dopo 16-44 settimane di terapia (media: 25), mentre due
pazienti andarono incontro ad una
remissione parziale rispettivamente dopo
16 e 24 settimane di terapia.
Un’analisi dei dati disponibili indica
che l’isotretinoina e l’etretinato sono
superiori alla vitamina A nel trattamento
96
della PRP dell’adulto, ma che l’isotretinoina è meno efficace dell’etretinato
(64). Nell’esperienza di Dicken (64)
appare tuttavia importante nel favorire
una buona risposta terapeutica ai retinoidi che il trattamento venga intrapreso il
più
precocemente
possibile.
Complessivamente i risultati raggiunti
con l’isotretinoina in questa patologia
sembrano piuttosto interessanti, sebbene
i dosaggi ed i tempi previsti siano superiori a quelli impiegati nell’acne e, ciò
nonostante, alcuni pazienti non rispondano al trattamento. Tuttavia, l’approccio
con isotretinoina può risultare particolarmente utile nelle pazienti in età feconda.
L’isotretinoina è nettamente meno
efficace dell’etretinato nel trattamento
della psoriasi e raramente conduce ad
un miglioramento clinico quando è usata
in monoterapia (65). Risultati incoraggianti sono stati però ottenuti su un limitato numero di pazienti affette da psoriasi impiegando una terapia combinata isotretinoina/PUVA (66,67). Questi risultati
indicano quindi un possibile ruolo di
questo approccio terapeutico in donne in
età fertile come alternativa all’etretinato
per aumentare l’efficacia della PUVAterapia.
Segnalazioni isolate sull’efficacia
dell’isotretinoina in disturbi rari della
cheratinizzazione sono rappresentate
dalle condizioni qui di seguito riportate:
% Ulerythema ophryogenes (keratosis
pilaris atroficans) (68): la terapia
con isotretinoina (1 mg/kg/die) ha
portato a miglioramento in un caso
dopo 16 settimane. Per la comparsa
di recidiva dopo 6 mesi, un secondo
ciclo della durata di 8 mesi fu intrapreso allo stesso dosaggio. I risultati
positivi sono stati mantenuti al followup di un anno.
% Keratosis follicularis spinulosa
decalvans (69): in un caso l’isotretinoina alla dose quotidiana di 0,5
mg/kg per 12 settimane ha portato
alla stabilizzazione dell’alopecia e ad
una netta e duratura riduzione della
componente infiammatoria, con effetti minori sulla ipercheratosi follicolare.
% Malattia di Kirle (70): in un paziente
con concomitante insufficienza rena-
le, sottoposto ad emodialisi, si è
osservata una rapida risposta già
entro una settimana di terapia con
isotretinoina (1 mg/kg/die) e la
remissione totale in 5 settimane. La
terapia non ha interferito con la patologia renale.
% Paracheratosi granulosa ascellare
(71): è stata ottenuta la remissione
già dopo 3 settimane trattando una
paziente con isotretinoina 40 mg/die,
poi gradualmente scalata (follow-up
negativo a 8 mesi post-trattamento).
%Papillomatosi reticolata e confluente di Gougerot e Carteaud (72,73).
NEOPLASIE E PRECANCEROSI CUTANEE
I retinoidi presentano uno spettro d’azione potenzialmente utile nel trattamento
delle precancerosi e delle neoplasie non
melanocitarie della cute (74), che non è
possibile analizzare dettagliatamente in
questo contesto, considerando anche la
ingente mole di testimonianze cliniche e
sperimentali raccolte sull’argomento. Ci
limiteremo a fornire alcune delle constatazioni cliniche più importanti che
potranno servire come spunto per un
eventuale approfondimento su altri testi,
cui si rimanda il lettore.
Il trattamento del carcinoma basocellulare (BCC) con isotretinoina alla
dose di 1,5 mg/kg/die per 4-6 mesi è stato
utilizzato in tre pazienti senza risultati clinici significativi sulle lesioni in atto, ma
con notevole effetto nel prevenire la comparsa di nuove lesioni (75). Uno studio
condotto su 12 pazienti con BCC multipli
(76) ha evidenziato che dosaggi elevati
(valore massimo medio pari a 3,1
mg/kg/die) provocavano la regressione
completa delle lesioni soltanto nell’8%
dei pazienti trattati. L’effetto preventivo sul
BCC è stato dimostrato in uno studio su
gemelli affetti da sindrome del nevo
basocellulare (77). I pazienti, che presentavano centinaia di neoplasie, ebbero
entrambi una regressione significativa
dopo assunzione di 0,4 mg/kg/die. Nel
paziente in cui il dosaggio del retinoide fu
ridotto a 0,2 mg/kg/die si ebbe la ricomparsa di un numero elevato di lesioni,
mentre quello che continuò con la stessa
dose iniziale di farmaco presentava un
numero di lesioni quattro volte inferiore.
Il dosaggio è cruciale per ottenere risultati clinici significativi, in particolare nella
97
prevenzione dei tumori. In uno studio
multicentrico su 981 pazienti con BCC, l’isotretinoina orale usata al dosaggio di 10
mg/die per 3 anni non ha indotto alcun
miglioramento (78). In un altro studio
multicentrico realizzato su 525 pazienti
con una storia di tumori cutanei si è stabilito che non sussistono differenze
sostanziali in termini di prevenzione del
BCC o del carcinoma squamocellulare
cutaneo (SCC) tra placebo, retinolo orale
(25.000 U/die) ed isotretinoina (5-10
mg/die), assunti per 3 anni (79).
L’associazione isotretinoina (1 mg/kg
/die) + interferone (IFN) alfa-2a (3-6
MU/die) è stata utilizzata nel trattamento
del SCC avanzato (ricorrente o non gestibile con terapia locale o metastatizzato)
con risultati interessanti (80,81): in uno
studio vengono riportate 19 risposte cliniche soddisfacenti, di cui 7 remissioni
complete, in 28 pazienti trattati (80). La
risposta risulta in ogni caso maggiore
sulle lesioni di dimensioni inferiori. Dal
momento che nessuno dei due agenti è
particolarmente efficace se somministrato
singolarmente, vi è probabilmente un
effetto sinergico dei due farmaci usati
contemporaneamente. La stessa associazione (con dosaggi differenti) è stata
usata nel trattamento di BCC in un paziente con sindrome del nevo basocellulare
con risultati insoddisfacenti (82) ed in un
soggetto portatore di un BCC e di malattia di Bowen multifocale con risultati discreti su quest’ultima, migliori per lesioni
più piccole, senza influenzare però l’evoluzione del BCC (83). Segnalazioni aneddotiche indicano un possibile ruolo preventivo delle neoplasie cutanee in soggetti con xeroderma pigmentosum (84).
98
L’isotretinoina orale, al dosaggio di 2
mg/kg/die, ha indotto buoni risultati o
comunque remissioni parziali in alcuni
pazienti affetti da micosi fungoide (MF),
più precisamente in 19 su un totale di 28
pazienti entro 2 mesi dall’inizio del trattamento (85). I risultati ottenuti da Duvic et
al (86) con l’isotretinoina associata
all’IFN alfa nella MF non sono stati altrettanto brillanti, probabilmente perchè, a
detta degli stessi Autori, la durata del trattamento è stata solo di 4 mesi. Tuttavia,
essi propongono questa terapia combinata come una possibile alternativa in soggetti con MF in fase iniziale in cui siano
controindicati i tradizionali trattamenti.
Il cheratoacantoma, un tumore epiteliale cutaneo a carattere benigno, ma a
rapida crescita e con possibilità di recidivare dopo l’asportazione chirurgica, sembra particolarmente sensibile all’isotretinoina orale. I primi studi (87-89) hanno
utilizzato in verità dosaggi quotidiani elevati (da 1,5 a 6 mg/kg/die), ma più recentemente ottimi e duraturi risultati sono
stati raggiunti con dosaggi di 0,5-1
mg/kg/die (90,91).
Nelle cheratosi attiniche multiple l’isotretinoina è stata utilizzata alla dose di 1
mg/kg/die per 4-5 mesi con regressione
delle lesioni nel 75% dei pazienti trattati
(74). Nella stessa patologia notevolmente
efficace è risultato il trattamento combinato con isotretinoina a basso dosaggio
(20 mg/die) ed il 5-fluorouracile per via
topica (92).
Nella papillomatosi laringea causata
da papilloma virus hominis (HPV) l’isotretinoina orale (0,5-2,0 mg/kg/die) ha
indotto un notevole miglioramento in 3
pazienti su 5 trattati (74).
ALTRE MALATTIE
Numerosi altri disordini cutanei sono
stati trattati con isotretinoina, ma non
possono essere delineati dati conclusivi a
causa della sporadicità delle segnalazioni
o della esiguità delle popolazioni di studio. Tenuto conto del fatto che i risultati
osservati sono spesso incoraggianti, ci
sembra opportuno ricordare alcune di
queste condizioni, che, almeno in casi
selezionati, ora per la loro difficoltà di
trattamento, ora per l’eventuale impossibilità di ricorso alle terapie tradizionali,
potrebbero riconoscere nella isotretinoina una possibile alternativa terapeutica:
% Lichen planus (93,94);
% Malattia di Grover (dermatite acantolitica transeunte) (95,96);
% Iperplasia sebacea familiare (97);
% Malattia di Fox-Fordyce (98);
% Elastosis perforans serpiginosa
(indotta da penicillamina) (99);
% Pachidermia (100);
% Istiocitosi a cellule di Langerhans
(101);
% Mucinosi papulosa (scleromixedema, lichen mixedematoso) (102),
anche associata ad AIDS (103);
% Follicolite eosinofila associata ad
AIDS (104);
% Dermatite seborroica (105);
% Condilomi acuminati (106).
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8. TERATOGENICITÁ
L’isotretinoina è teratogena ed
embriotossica, come è stato ampiamente
dimostrato negli animali e nell’uomo (14). Si ritiene che questo retinoide possa
indurre malformazioni nel 25-30% dei
feti esposti (5,6), con prevalente interessamento di sistema nervoso centrale
(SNC), apparato cardiovascolare, strutture craniofaciali, sistema scheletrico e
timo. Le malformazioni che più tipicamente contraddistinguono la “isotretinoin embryopathy” sono rappresentate
da: idrocefalo, microcefalia, alterazioni a
carico dei nervi cranici, difetti settali,
malformazioni dei grandi vasi (soprattutto dell’arco aortico), aplasia timica, alterazioni dell’orecchio esterno (anotia,
microtia) ed interno (5,7-9).
Frequentemente l’azione embriotossica
del retinoide si traduce in aborto spontaneo (5,10).
Il rischio di tossicità è particolarmente elevato nel corso dei primi mesi di gravidanza, anche per periodi di esposizione
estremamente brevi. Difatti, persino l’assunzione di una sola capsula di farmaco
durante il primo trimestre della gravidanza può risultare embriotossica (10).
Si è ipotizzato che l’insorgenza di
malformazioni fetali possa derivare dall’azione combinata dell’acido 13-cis-retinoico e del suo principale metabolita, la
4-oxo-isotretinoina, probabilmente più
teratogeno e maggiormente favorito nel
passaggio transplacentare (11,12). E’
104
anche possibile che nell’azione teratogena dell’isotretinoina giochi un ruolo rilevante il suo isomero, acido trans-retinoico, ed il corrispondente metabolita, 4oxo-tretinoina (9).
Studi condotti in modelli animali
hanno tentato di far luce sugli aspetti farmacocinetici dell’isotretinoina nelle
strutture embrionali, allo scopo di determinare i retinoidi maggiormente rappresentati in senso quantitativo e quindi probabilmente più coinvolti nell’induzione
degli effetti embriotossici. Da queste
ricerche emerge che le concentrazioni
del farmaco e dei suoi metaboliti nell’embrione variano notevolmente a
seconda della specie animale studiata e
delle condizioni sperimentali utilizzate
(13-15). Per quanto sia piuttosto attendibile che l’embriotossicità e la teratogenicità dell’acido 13-cis-retinoico siano
causate anche dall’azione di alcuni metaboliti, i dati desunti da questi studi sperimentali non possono essere direttamente
adattati all’uomo a causa delle immancabili differenze farmacocinetiche e metaboliche esistenti tra le diverse specie animali e tra queste ultime e l’uomo.
Gli scarsi dati ottenuti dallo studio di
embrioni umani sembrano indicare che
il passaggio transplacentare dell’acido
trans-retinoico sia più rapido di quello
dell’isotretinoina così che alte concentrazioni dell’isomero trans vengono raggiunte nell’embrione durante le prime
fasi del suo sviluppo (16). La presenza di
elevati livelli di 4-oxo-isotretinoina e’
stata dimostrata a livello epatico in
embrioni umani esposti all’isotretinoina
(17,18).
Non sono completamente noti i meccanismi alla base della teratogenicità
dell’isotretinoina. Le principali ipotesi
formulate al riguardo sono le seguenti:
1.Inibizione della differenziazione e
della migrazione delle cellule della cresta
neurale.
Studi condotti su animali da esperimento (19-22) hanno dimostrato che l’isotretinoina e la 4-oxo-tretinoina potrebbero inibire, nelle fasi iniziali, la differenziazione e la migrazione delle cellule
della cresta neurale.
2.Interferenza con altre popolazioni
cellulari (oltre alle cellule della cresta
neurale) durante l’embriogenesi.
Si è postulato, ad esempio, che l’isotretinoina possa esercitare un’azione
citotossica nei confronti di cellule condrogeniche (12) ed influenzare altre cellule del SNC, oltre a quelle della cresta
neurale, alterandone la funzionalità pur
in assenza di evidenti danni strutturali
(23). Inoltre, essa potrebbe interferire
con le prime fasi di sviluppo e differenziazione del miocardio (24).
3.Induzione di eccessiva morte cellulare (apoptosi) o ritardo del ciclo vitale.
L’effetto citotossico potrebbe essere
mediato dalla capacità dei retinoidi di
destabilizzare le membrane lisosomiali,
di indurre glicosilazione di proteine
(25), di modificare l’informazione genetica (26,27), o potrebbe essere causato
dalla produzione di radicali liberi dell’ossigeno (28). L’isotretinoina in vitro
porta alla formazione di radicali tossici
in grado di deprimere la vitalità e l’attività proliferativa delle cellule della cresta
neurale. Tale effetto viene ridotto dall’azione “scavenger” di enzimi con funzione
antiossidante, quali la superossidodismutasi e la catalasi (28).
4.Attivazione del metabolismo delle
prostaglandine con conseguente stimolazione della produzione di radicali liberi
dell’ossigeno (12,29).
Una possibile via di trasformazione
metabolica dell’isotretinoina coinvolgerebbe l’enzima prostaglandino-sintetasi
con conseguente generazione di metaboliti radicalici e tossici. L’attività dell’enzima appare inoltre particolarmente pronunciata negli embrioni (12).
Nell’animale è stato dimostrato che l’acido acetilsalicilico (AAS), noto inibitore
della sintesi di prostaglandine, se somministrato subito prima dell’isotretinoina
riduce la teratogenicità di quest’ultima in
maniera dose-dipendente (12). Allo stesso modo, l’AAS si è mostrato capace di
ridurre nell’animale gli effetti teratogeni
dell’alcool, della fenitoina e del trimetadione, e questa azione protettiva potrebbe basarsi sulla mancata produzione di
radicali liberi o sulla modulazione dei
livelli di prostaglandine a livello materno
o fetale (12).
5.Riduzione della secrezione placentare di gonadotropina corionica (30).
Il vasto impiego dell’isotretinoina
orale in donne in età fertile deve rendere
il medico prescrittore molto attento a
questo problema. E’ consigliabile un
consenso informato e spendere abbastanza tempo per far comprendere la
necessità della contraccezione alle
105
pazienti (31).
Nella prevenzione del rischio teratogeno è necessario che la paziente attenda
la comparsa del ciclo mestruale anche
dopo la negatività del test di gravidanza
ed utilizzi misure contraccettive valide ed
efficaci per tutto il tempo di trattamento
(10,31). L’estroprogestinico orale è il
metodo più usato dalle donne con acne
che assumono isotretinoina orale (32) e
quello più consigliato per il maggior
margine di sicurezza che offre (32-34).
Come ulteriore precauzione, la contraccezione deve essere protratta fino ad un
mese dalla sospensione del trattamento,
considerando che l’isotretinoina ha
un’emivita di circa 10-12 ore e che entro
10 giorni dall’interruzione del trattamento i suoi livelli rientrano nel range
fisiologico (35).
A questo proposito è bene ricordare
che l’isotretinoina è presente naturalmente nell’organismo umano, come prodotto di trasformazione della vitamina A
naturale assunta con gli alimenti (36),
ma, in condizioni fisiologiche, non raggiunge mai i livelli necessari a indurre
malformazioni fetali o aborti. Non è nota
la concentrazione ematica minima capace di indurre malformazioni.
L’assenza di rischio teratogeno a
lungo termine è confermato da uno studio di Dai et al (37), che sottolinea la
mancanza di differenze tra donne di controllo e quelle rimaste gravide dopo terapia con isotretinoina orale circa l’incidenza di aborti e la comparsa di malformazioni congenite.
Infine, a dosi terapeutiche, l’isotretinoina non interferisce con la spermatogenesi o con la motilità e morfologia
degli spermatozoi (38).
In conclusione, la teratogenicità dell’isotretinoina è:
1. reale, come dimostrano i numerosi casi di malformazioni fetali
e di aborti associati al suo uso;
2. evitabile con opportune e sicure misure contraccettive;
3. assente poche settimane dopo la sospensione del trattamento.
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108
9. EFFETTI COLLATERALI
Dopo 15 anni di esperienza clinica
con l’isotretinoina sistemica, si può dire
di essere arrivati ad un’ottimizzazione del
suo utilizzo, soprattutto in quella che è la
sua indicazione principale, l’acne. Gli
effetti collaterali del farmaco sono ben
conosciuti e pertanto per la maggior
parte prevedibili e gestibili agevolmente
adottando semplici accorgimenti.
Compito del medico è quindi di informare adeguatamente i pazienti sulla natura
di queste reazioni in modo da garantire
al massimo la compliance al trattamento,
fattore indispensabile al raggiungimento
del risultato terapeutico.
L’isotretinoina è un retinoide e come
tale condivide molti degli effetti collaterali della sua classe di appartenenza (1).
Tali effetti sono nella maggior parte dei
casi di modesta entità e forse l’unico che
desta qualche preoccupazione al medico,
che prescrive l’isotretinoina, è costituito
dalla teratogenicità. Un aspetto relativo al
farmaco ancora poco conosciuto è il
meccanismo attraverso cui si esplica la
tossicità, anche se essa sembra essere
mediata dai recettori (2).
La frequenza con cui insorgono le
reazioni avverse varia notevolmente in
base al tipo considerato e, molto spesso,
è correlata alla dose utilizzata (3). Ci
sono tuttavia reazioni avverse, come
quelle che si manifestano a livello mucocutaneo, che sono talmente frequenti da
sembrare quasi obbligate e che vengono
utilizzate quale parametro indiretto dell’efficacia del farmaco: ad esempio, un
paziente, che non manifesta cheilite, è
trattato probabilmente con un dosaggio
troppo basso.
Il farmaco è, nella maggior parte dei
casi, ben tollerato e raramente si impone
una riduzione del dosaggio (4). Al fine di
ridurre l’intensità degli effetti collaterali
obbligati e il rischio di insorgenza di quelli meno probabili è comunque consigliabile “personalizzare” lo schema terapeutico in base alla risposta del paziente sia in
termini di efficacia, che di tollerabilità.
Anche il profilo di tollerabilità a lungo
termine dell’isotretinoina può essere
definito ottimo: nonostante una isolata
segnalazione (5) di alcuni anni fa relativa a severi effetti collaterali persistenti in
21 pazienti norvegesi, che suscitò notevole scalpore, tutti gli altri studi pubblicati
sull’argomento, con un periodo di follow-up fino a 10 anni dalla sospensione
della terapia (5-8), concordano nell’osservare che gli effetti collaterali del farmaco sono reversibili dopo il completamento del ciclo terapeutico, in genere
dopo 2 settimane circa dalla sospensione
della terapia (6). In uno studio pubblicato da Goulden et al (5) su 720 pazienti,
che avevano ricevuto dosi cumulative di
120-200 mg/kg, a distanza di un periodo
di 2-12 anni dalla fine della terapia
(media: 4,9 anni) il 7,2% dei pazienti
riferiva la persistenza di sintomi durante
109
il periodo di follow-up, prevalentemente
di tipo muscolo-scheletrico (2%) o
mucocutaneo (4,8%), tutti di lieve entità.
In alcuni di questi casi, tuttavia, era difficile ricondurre la presenza dei sintomi al
trattamento con isotretinoina, dal
momento che alcune condizioni, come
dolori articolari di modesta intensità o
eczema, sono piuttosto frequenti nella
popolazione generale.
Ad ulteriore conferma della tollerabilità del farmaco ricordiamo che anche in
casi di intossicazioni acute da isotretinoi-
na (assunzione fino a 30 volte la dose
raccomandata, per tentato suicidio o per
motivi accidentali) si è osservata solo
un’esacerbazione dei comuni effetti collaterali (9-11).
L’obiettivo di questo capitolo è di fornire un’analisi esaustiva di tutti gli effetti
collaterali del farmaco: una conoscenza
completa ed approfondita del farmaco
permette al medico che utilizza l’isotretinoina sistemica di ottenere dall’uso del
farmaco i migliori risultati anche in termini di tollerabilità.
EFFETTI DI TIPO MUCOSO-CUTANEO
Gli effetti collaterali a carico dei
distretti cutaneo-mucosi appaiono molto
precocemente, spesso ancor prima di
variazioni cliniche significative dell’acne,
e sono così comuni che la loro assenza
potrebbe essere interpretata come segno
di scarsa risposta o ridotta compliance al
trattamento. L’intensità degli effetti mucocutanei può variare in rapporto al dosaggio e alla suscettibilità individuale
(6,12).
In questo capitolo si cercherà di dare
spazio a tutti gli effetti collaterali di tipo
cutaneo-mucoso, riportando prima quelli più frequenti e poi quelli di più rara
evenienza e descrivendo gli eventuali
rimedi.
Al volto è frequente la comparsa di
xerosi e di eritema, conseguenza della
riduzione della secrezione sebacea, che
si riscontrano in circa il 65% dei casi
110
(6,13), talvolta associati a modesta sintomatologia pruriginosa. La tipica dermatite eritematosa (“retinoid dermatitis”)
può accompagnare tutta la durata del
trattamento e persistere anche oltre.
Dermatiti delle mani a carattere
eritemato-desquamativo, xeroderma o
lesioni a tipo eczema nummulare o
eczema follicolare in altre sedi si osservano complessivamente nel 30-40% dei
casi (6); prediligono i soggetti con diatesi atopica e si manifestano più spesso
durante la stagione invernale (14). Per
questo tipo di lesioni vengono consigliate
al bisogno l’applicazione di prodotti lenitivi ed emollienti, l’astensione dall’uso
esagerato di detergenti e, in casi più severi, l’uso di steroidi a bassa potenza (14).
Il transitorio peggioramento dell’acne si verifica all’incirca nel 6% dei
pazienti, e nella metà dei casi riveste una
rilevanza clinica (15). Tra i fattori di
rischio della riesacerbazione delle lesioni acneiche è stata individuata la presenza di lesioni nodulo-cistiche e macrocomedoni, che verrebbero a rappresentare
dei foci da cui sarebbero rilasciate
sostanze proinfiammatorie in eccessiva
quantità, a seguito di variazioni del
microambiente di crescita del P. acnes
(15-17).
Sporadicamente sono stati descritti casi
di acne fulminans insorti durante il trattamento (18-21). Solo in questa situazione o in altri casi di particolare severità
del “flare-up” può rendersi necessaria la
riduzione del dosaggio dell’isotretinoina,
associando eventualmente un trattamento
steroideo per via sistemica per meglio
controllare la sintomatologia; dopo
“tapering” dello steroide si continuerà
nella fase di mantenimento con la sola
isotretinoina (20). Sono stati tuttavia
descritti casi di acne fulminans regrediti durante la terapia con isotretinoina
senza l’aggiunta di steroidi (19).
A causa della secchezza eccessiva
indotta dall’isotretinoina la cute può
essere soggetta a colonizzazione da
parte dello Staphylococcus aureus, che
si osserva con una frequenza del 15%
circa; solo nella metà dei casi essa dà
luogo a complicanze cliniche: impetigine, foruncoli (6) e, eccezionalmente,
cellulite facciale (22). La prevenzione e
la terapia di queste complicanze prevede
l’uso di antibiotici topici o, nei casi più
severi, sistemici.
Per le peculiari modificazioni che la
cute subisce durante il trattamento può
registrarsi un’aumentata sensibilità
alle radiazioni solari. L’esecuzione dei
fototest ha però escluso la presenza di
anomalie significative associate (6),
comprese variazioni anche irrilevanti
della minima dose eritematogena (23).
Si ritiene pertanto che tale effetto sia
dovuto alla riduzione di spessore dello
strato corneo o, più raramente, a reazioni di idiosincrasia probabilmente secondarie a differenze farmacocinetiche individuali (24).
E’ importante quale misura preventiva
ricordare al paziente in trattamento che
la luce solare o i raggi UV artificiali possono accentuare questi fenomeni. Evitare
la somministrazione del farmaco durante
il periodo estivo è consigliabile, ma non
obbligatorio, poichè anche nella stagione
invernale la xerosi cutanea può essere
incrementata da una temperatura molto
rigida, specie nei soggetti con dermatite
atopica. E’ importante però evitare
dosaggi elevati del farmaco nel periodo
estivo e l’esposizione nelle ore più assolate. Gli schermi solari sono indicati
soprattutto nei soggetti con fototipo
basso. Il farmaco non è fotosensibilizzante, ma può accentuare un eritema solare.
Il disturbo a carico delle mucose più
frequente è di certo rappresentato dalla
cheilite, presente approssimativamente
nel 90-95% dei casi (13,25). Si localizza
prevalentemente a livello delle commessure labiali ed è talvolta causa di notevole disagio, poichè, se accentuata, provoca dolore e limita l’apertura della rima
buccale. Dalle commessure l’eritema,
per lo più di colorito rosso acceso, si può
propagare alle regioni circumorali,
accompagnato da lieve desquamazione.
Le labbra sono secche, desquamanti e
presentano piccole fissurazioni ragadiformi. La cheilite si riscontra per tutta la
111
durata della terapia, ma solitamente è
ben tollerata ed agevolmente controllata
con l’ausilio di prodotti emollienti. Nei
casi non trattati il suo aspetto è molto
caratteristico tanto da rappresentare una
sorta di stigmate peculiari del paziente
che assume l’isotretinoina orale.
La rinite si osserva in poco più della
metà dei casi trattati (6). La mucosa
nasale è secca e talvolta compare eritema
e desquamazione a livello delle narici.
Come per la cheilite non c’è macerazione. Nel 12-15% dei pazienti è presente
epistassi, quasi sempre comunque di
modesta entità, secondaria anch’essa alla
notevole secchezza distrettuale (3,6,24).
La colonizzazione microbica a carico
della mucosa nasale, regione che funge
da vero e proprio serbatoio di stafilococchi, può essere prevenuta con topici antibiotati, preferibilmente a base di mupirocina (26).
La sensazione di secchezza può colpire la mucosa orofaringea, ma molto raramente questo disturbo desta preoccupazione o viene riferito dai pazienti.
La blefarocongiuntivite è uno dei
più noti tra i possibili effetti collaterali,
presente in circa il 17-50% dei pazienti
trattati (6,13,27,28), mentre sembrerebbe più elevata la frequenza di alterazioni
oculari subcliniche, testimoniate, ad
esempio, dalla riduzione del “break-up
time” (28). La blefarocongiuntivite e
anche la sola secchezza oculare possono
creare particolari problemi per i pazienti che fanno uso di lenti a contatto,
soprattutto se rigide, i quali potrebbero
vedersi costretti a dismetterne l’uso per
tutta la durata del trattamento
(16,29,30). Può associarsi a colonizza-
112
zione da parte dello Staphylo-coccus
aureus, per quanto lo sviluppo di una
congiuntivite batterica sia infrequente
(28). Gli effetti oculari sono reversibili e
facilmente gestibili con l’uso di lacrime
artificiali, colliri steroidei o antibiotati e
con misure di protezione dai raggi UV.
Sono stati tuttavia segnalati rari casi con
persistenza della secchezza congiuntivale
fino ad un periodo di due anni dalla
sospensione del trattamento (31).
Considerando che non è possibile prevedere la durata di tale disturbo, Lerman
(31) consiglia una visita oculistica pretrattamento ed un controllo periodico
durante la terapia, oltre all’uso di occhiali con lenti filtranti gli UV. Il prolungamento di tale disturbo potrebbe essere
spiegato col fatto che l’isotretinoina è in
grado di causare l’atrofia delle ghiandole
di Meibomio, analogamente a quanto
accade per le ghiandole sebacee della
cute (27). Alla realizzazione della xeroftalmia nei pazienti trattati con isotretinoina orale contribuisce l’aumento della
osmolarità e della tendenza all’evaporazione del fluido lacrimale, associato alla
riduzione della componente lipidica del
film congiuntivale (28). L’isotretinoina è
stata riscontrata nel liquido lacrimale,
così che la superficie oculare risulta
direttamente esposta al contatto con la
molecola (32).
L’interessamento di altre mucose è
estremamente raro. L’uretrite in corso di
trattamento con isotretonina deve essere
considerata come eccezionale, ma possibile (33,34). La sua diagnosi può essere
formulata solo dopo aver escluso uretriti
da altre cause tramite esami specifici. Le
rare segnalazioni al riguardo indicano
che essa regredisce con la sospensione
del farmaco, l’aggiustamento posologico
(33) o anche spontaneamente (34).
L’eventualità di interrompere il trattamento con isotretinoina per indurre una
più rapida remissione della sintomatologia deve essere valutata di comune accordo con il paziente. Egli, infatti, potrebbe
decidere di continuare il trattamento,
ritenendo la guarigione dell’acne più
importante del disturbo uretrale.
Responsabile dell’uretrite è ancora una
volta la disidratazione indotta dal farmaco. L’infiammazione uretrale, in virtù
della presenza di microragadi, è stata
considerata un potenziale fattore favorente l’impianto e la diffusione di agenti
microbici, ed una possibile porta di
entrata del virus dell’immunodeficienza
acquisita (HIV). I pazienti con uretrite da
retinoidi dovrebbero perciò essere incoraggiati all’uso del condom. La balanopostite è un’altra condizione raramente
riportata durante il trattamento.
Eccezionalmente sono stati osservati
anche casi di disuria e nicturia (33).
Lesioni granulomatose (35-38) a
tipo “granuloma piogenico” possono
verificarsi in corso di trattamento e non
sembrano legate al dosaggio quotidiano.
Esse regrediscono con l’uso di steroidi
topici (37,38), cauterizzazione, “curettage”, applicazione di nitrato d’argento
(6), con la sospensione o anche con la
sola riduzione del dosaggio dell’isotretinoina (39). L’aspetto clinico di queste
lesioni ricorda quello del classico granuloma teleangiectasico con crescita esuberante di tessuto di granulazione. I pazienti che presentano questa condizione
hanno lesioni cistiche aperte e il granuloma tende a svilupparsi su ulcerazioni o
erosioni preesistenti (4,39) o, in casi di
acne particolarmente grave, in corrispondenza di lesioni nodulari del tronco
(6). Per spiegare questo effetto è stata
chiamata in causa la possibile influenza
che l’isotretinoina esercita sul collageno,
dal momento che si è dimostrato che il
farmaco può ridurne la degradazione
attraverso l’inibizione della sintesi di collagenasi (40). E’ pur vero che i dati relativi all’azione del farmaco sul metabolismo del collageno sono piuttosto controversi (41,42). Si può inoltre ipotizzare
che nella genesi di queste lesioni granulomatose intervenga la capacità del farmaco di stimolare l’angiogenesi (43,44),
per quanto i dati al riguardo siano
anch’essi poco chiari e discordanti.
La rara comparsa di cheloidi dopo
procedure invasive quali la dermoabrasione e la laserterapia (4,45,46) può
essere giustificata con il fatto che i retinoidi possono interferire con il processo
della cicatrizzazione per i meccanismi
appena citati, oltre che per effetto della
distruzione delle appendici sebacee,
parte integrante dell’unità pilosebacea,
che, come è noto, rappresenta un punto
di partenza essenziale per la riepitelizzazione (45,46).
Per quanto riguarda gli annessi cutanei, ricordiamo che la perdita di capelli
osservata in corso di terapia con isotretinoina è rara (0,5% dei casi), di lieve
entità e regredisce con la sospensione
del trattamento. Probabilmente è dovuta
ad accorciamento della fase anagen
(24). Essa però può essere fonte di ansia
nei pazienti che andrebbero perciò rassi-
113
curati sulla transitorietà del fenomeno.
Eccezionalmente si è registrata l’insorgenza di capelli ricci o crespi (6).
Distrofie ungueali sono state raramente riportate e sembrano essere legate
alle temporanee alterazioni del processo
di cheratinizzazione che subisce la matrice ungueale (47,48). Altrettanto infrequente appare l’evenienza di paronichia
cronica, talvolta associata a formazioni
vegetanti a livello dei solchi ungueali laterali (49).
Tra le altre condizioni patologiche
cutanee che sono state associate all’uso
dell’isotretinoina sistemica, in maniera
sporadica o isolata, ricordiamo inoltre le
seguenti:
% lesioni ecchimotiche ad insorgenza
spontanea (50),
% follicoliti in corrispondenza del
cuoio capelluto (6),
% xantomi eruttivi (51),
% pitiriasi lichenoide cronica (52),
% pseudoporfiria (53),
% pemfigo (54),
% pioderma gangrenoso (55,56),
% vasculite cutanea (57-59),
% eritema nodoso (6,21,60),
% orticaria (61),
% fragilità cutanea (62),
% dermatiti da contatto irritante
(63,64).
Non tutte queste reazioni possono
essere attribuite con certezza al farmaco.
Per esempio, è stato segnalato un
caso di pioderma gangrenoso associato
ad acne conglobata, in cui il pioderma è
migliorato rapidamente in seguito all’impiego di isotretinoina orale (65). La
pseudoporfiria, invece, è stata osservata
in due pazienti in presenza di fattori di
114
rischio (rispettivamente UVA e minociclina) già noti per la loro capacità di scatenare la reazione bollosa (53). Inoltre, le
reazioni da contatto irritante osservate
andrebbero interpretate alla luce del
fatto che la cute, sotto trattamento con
isotretinoina, può sviluppare una maggiore sensibilità al contatto con sostanze
irritanti (63,64) e può risultare particolarmente fragile (62) nei confronti di stimoli chimici e meccanici, a causa della
perdita della barriera cornea e delle altre
peculiari trasformazioni che hanno luogo
(per esempio, xerosi ed eritema). Per lo
stesso motivo, nella nostra esperienza,
noi consigliamo di evitare l’uso eccessivo
di detergenti, che potrebbe accentuare la
xerosi e l’irritazione cutanea, così come
l’eccessiva applicazione di topici sulla
cute, a meno che non siano assolutamente necessari.
Anche per quanto riguarda l’eritema
nodoso non si può stabilire una sicura
correlazione con l’isotretinoina orale
(21). Tuttavia, secondo Cunliffe (6), l’eritema nodoso che insorge durante la
terapia con isotretinoina potrebbe essere
causato dalla liberazione di ingenti quantità di sostanze antigeniche da parte del P.
acnes con conseguente formazione di
immunocomplessi. Non si può escludere
che gli effetti immunomodulanti in possesso del farmaco giochino un qualche
ruolo nell’induzione di questa patologia.
E’ altresì possibile che gli stessi meccanismi proposti per l’eritema nodoso possano, in soggetti predisposti, intervenire nel
determinismo delle vasculiti.
Sulla scorta di quanto detto in precedenza a proposito degli effetti muco-cuta-
nei e di quanto riportato in letteratura, è
bene prestare estrema cautela nelle
seguenti situazioni per scongiurare il
rischio di reazioni avverse cutanee:
% Uso di cerette depilatorie per il
rischio di “stripping” cutaneo: da evitare durante il trattamento fino a 2
mesi dopo la sospensione (66).
% Dermoabrasione per il rischio di cheloidi o di reazioni cicatriziali atipiche:
da evitare per un tempo variabile, a
seconda dell’opinione di diversi
Autori, da 6 a 24 mesi dopo la terapia
con isotretinoina orale. E’ preferibile
anche dilazionare il più possibile il
trattamento con il farmaco dopo l’esecuzione di dermoabrasione, data la
possibile insorgenza di cicatrici ipertrofiche, ma non ci sono ancora indicazioni precise sulla durata dell’intervallo tra le due procedure (45,67).
% Laserterapia (dye laser, argon laser e
laser CO2) per il rischio di cheloidi:
anche in questo caso è preferibile
effettuare la laserterapia dopo almeno
12-18 mesi dalla terapia con isotretinoina orale (46).
% Peeling chimico per il rischio di cheloidi: da evitare durante il trattamento e
dopo 1-2 anni dalla sospensione (68).
PARAMETRI DI LABORATORIO
Tra le alterazioni possibili in corso di
trattamento con isotretinoina l’iperlipidemia è certamente una delle più conosciute. Si presenta con un aumento di
solito modesto dei trigliceridi e/o del
colesterolo alle dosi comunemente
impiegate (69) ed è un effetto reversibile
e dose-dipendente (70). Per i trigliceridi
aumenta la frazione delle lipoproteine a
bassissima densità (VLDL) e per il colesterolo le lipoproteine a bassa densità
(LDL). E’ possibile una riduzione del
colesterolo HDL (71). Fattori predisponenti all’iperlipidemia sono: obesità, diabete, alcolismo, abuso di nicotina, iperlipidemia familiare, concomitante uso di
farmaci `-bloccanti, contraccettivi orali
e diuretici tiazidici (70). Mentre le variazioni del colesterolo (12% dei casi)
hanno luogo soprattutto in soggetti con
valori basali elevati, quelle dei trigliceridi
(19% dei pazienti) sono imprevedibili
(69). Pertanto, sono necessari uno
screening preliminare dell’assetto lipidico prima di iniziare il trattamento con
isotretinoina orale ed un controllo dopo
un mese di terapia per valutare gli effetti
sui lipidi (69,70).
Le modalità di azione del farmaco sul
metabolismo lipidico non sono note; si è
però ipotizzato un meccanismo multifattoriale (72), consistente, da una parte,
nell’incremento della sintesi epatica delle
lipoproteine o nella riduzione del loro
catabolismo (71,73) e, dall’altra, in una
possibile riduzione dell’attività della lipoprotein-lipasi tissutale (74).
Episodi di pancreatite acuta scatenati
dall’ipertrigliceridemia iatrogena sono
stati descritti in due sole occasioni
115
(75,76); i due casi però riguardavano
rispettivamente una donna con storia di
ipertrigliceridemia gestazionale ed un’altra sottoposta a trattamento sostitutivo
estrogenico da lungo tempo.
Il rischio globale per patologia cardiovascolare non sembra aumentare,
come dimostrato in uno studio effettuato
su 104 soggetti trattati con un dosaggio di
0,2-1,6 mg/kg/die per 8 settimane (71).
D’altro canto, la riduzione della lipoproteina A (73) e l’assenza di interferenza
con il metabolismo degli acidi grassi
poliinsaturi (77), con l’aggregazione piastrinica e con la sintesi di prostaciclina
(78) attribuite all’isotretinoina sono fattori che proteggono dal rischio di malattia cardiovascolare, controbilanciando
così quello associato all’iperlipidemia.
Inoltre, il rientro nella norma dei livelli
lipidici dopo alcune settimane dalla fine
della terapia (71) induce ad escludere
l’eventualità di effetti nocivi a lungo termine.
Durante la terapia possono aumentare transitoriamente anche le transaminasi, la bilirubina e la fosfatasi alcalina, delle quali è necessario conoscere i
valori di base prima di considerare l’uso
del farmaco (7,79-81). Quando si elevano i livelli delle transaminasi, si ha di
solito un aumento marginale, dosedipendente, della AST nelle prime settimane di terapia con un picco alla quarta
(69). E’ stato descritto un solo caso di
epatotossicità da isotretinoina (82),
verosimilmente di natura idiosincratica
(24). Non c’è controindicazione ad utilizzare l’isotretinoina orale nei pazienti
con morbo di Gilbert; anzi, in questi soggetti, si assiste ad una normalizzazione
116
della bilirubinemia (83,84).
Il monitoraggio degli esami di laboratorio permette di evitare il rischio di
effetti collaterali gravi. Un controllo dopo
quattro settimane dall’inizio del trattamento è sufficiente ed il confronto con i
valori pretrattamento è importante per
valutare la tendenza al loro incremento.
Spesso però l’aumento dei parametri
della funzionalità epatica e del metabolismo lipidico determina dei valori ancora
compresi nel range di normalità, mentre
raramente vengono superati i limiti
(1,25). Questi effetti in genere si osservano nelle prime settimane di terapia,
sono dose-dipendenti e rientrano in
genere spontaneamente nei limiti della
norma. Una volta accertato che il paziente tollera bene il farmaco (in base ai valori ottenuti dopo un mese di terapia) non
è obbligatorio un controllo mensile ripetuto degli esami di laboratorio (69). E’
chiaro invece che valori elevati degli stessi, specie dei lipidi, prima del trattamento inducono ad un monitoraggio più frequente. In soggetti predisposti l’incremento dei suddetti parametri si può
osservare anche con dosaggi relativamente bassi del farmaco, per cui la
necessità di ricorrere al trattamento con
isotretinoina orale deve essere attentamente considerata. Nei soggetti a rischio
è comunque sempre consigliabile e prudente cominciare con bassi dosaggi ed
incrementarli gradualmente in base alla
tollerabilità. Cunliffe (6) consiglia la
riduzione del dosaggio o l’astensione
dalla terapia solo per valori dei parametri di laboratorio notevolmente aumentati (2-3 volte il valore normale).
Le abitudini alimentari dei soggetti
che assumono isotretinoina orale devono
essere note e, se necessario, il rischio di
iperlipidemia può essere ridotto con una
dieta specifica, la riduzione del peso corporeo e l’astensione dall’alcol (72). In
soggetti sani è invece preferibile evitare
diete troppo drastiche durante il trattamento, che potrebbero interferire con
l’assorbimento dell’isotretinoina. E’ utile
ricordare che l’isotretinoina deve essere
assunta con i pasti, che assicurano un
assorbimento maggiore del farmaco.
Inoltre, è possibile controllare l’iperlipidemia con la somministrazione di olio
di pesce (85), e, probabilmente, la ipertrigliceridemia con l’assunzione di soia e
di proteine estratte dai semi di cotone
(74). Se necessario, si può ricorrere infine all’uso di farmaci ipolipidemizzanti
(72,86).
EFFETTI OCULARI
Si è già accennato nel contesto degli
effetti muco-cutanei alle reazioni più frequentemente osservate a livello oculare,
ovvero la secchezza congiuntivale e la
blefarocongiuntivite, cui è strettamente
correlato il problema della intolleranza
alle lenti a contatto.
Le reazioni oculari causate dall’isotretinoina sono per lo più reversibili e
dose-dipendenti (87), anche se sono
stati segnalati casi di persistenza particolarmente prolungata dopo la sospensione
del farmaco di xeroftalmia e di riduzione
della visione notturna (31).
Per la possibilità di emeralopia e di
riduzione della capacità di adattamento al buio (88-92) è opportuno prestare
estrema cautela nei pazienti che devono
guidare o lavorare durante le ore notturne; per la stessa ragione nei soggetti con
miopia pronunciata può essere utile un
controllo oculistico pretrattamento (93).
L’elettroretinogramma di questi pazienti
può essere al di sotto dei livelli normali
(31,92). Il disturbo comunque regredi-
sce a distanza variabile dalla fine del trattamento (31). Si è ipotizzato che a causarlo sia l’interferenza del retinoide con
l’utilizzazione oculare del retinolo (92)
o, alternativamente, l’incorporazione del
farmaco a livello dei fotorecettori.
E’ stata descritta la possibilità di miopia acuta transitoria (94), probabilmente di natura idiosincratica (24).
Papilledema ed opacità corneali
sono state osservate per lo più in pazienti
affetti da disturbi della cheratinizzazione
(88,89,95), che assumevano dosi relativamente elevate di isotretinoina (1-2
mg/kg/die) per lungo tempo. Queste
lesioni sono reversibili entro 2-10 mesi
dopo la sospensione del trattamento.
La cataratta da isotretinoina è estremamente rara. Essa può insorgere in
soggetti giovani (20-40 anni) e sembra
legata all’attività fotoattivante del farmaco
che favorirebbe un legame fotico all’interno del cristallino (31,96). Come misura preventiva, alcuni Autori pertanto consigliano l’uso di occhiali fotoassorbenti
117
nei pazienti in trattamento con isotretinoina orale. Non è sufficiente che questi
occhiali siano dotati di lenti scure, ma
deve essere certificato un assorbimento
degli UV (h: 285-400 nm) prossimo al
99% perchè siano efficaci (31).
EFFETTI SULL’APPARATO MUSCOLO-SCHELETRICO
Gli effetti collaterali più frequenti a
carico dell’apparato muscolo-scheletrico
sono rappresentati da artralgie e mialgie, osservabili in circa il 15-16% dei
pazienti (97,98). I sintomi sono sporadici, a localizzazione variabile e asimmetrica, spesso scatenati da esercizio fisico
(6,99). Sono in genere transitori, risolvono spontaneamente e sono comunque
reversibili una volta sospeso il trattamento. Essi possono essere trattati con AAS,
paracetamolo e altri farmaci antinfiammatori non steroidei (25).
Alterazioni osteoarticolari raramente
osservate sono:
% Infiammazione del tendine di
Achille o di altre strutture tendinee,
controllabile con la riduzione del
dosaggio (100-102).
% Artriti
acute
(70,103-106).
Compaiono dopo 2 settimane-3 mesi
dall’inizio della terapia e si localizzano
a livello delle grosse articolazioni. Il
disturbo non è sempre dose-correlato, poichè è stato descritto anche in un
paziente che assumeva 0,5 mg/kg/die
di isotretinoina (106). E’ reversibile
con l’adattamento del dosaggio e la
sospensione del trattamento, che
comunque non è assolutamente obbligatoria visto che in molti casi regredi-
118
sce nonostante la continuazione della
terapia senza variazioni di dosaggio
(103). Il controllo della sintomatologia è agevolmente ottenuto con il
ricorso ad agenti antinfiammatori. Il
liquido sinoviale risulta sterile (105).
Il meccanismo d’induzione è sconosciuto, ma vi sono due ipotesi patogenetiche:
1) L’isotretinoina potrebbe causare
una solubilizzazione degli enzimi lisosomiali con conseguente effetto
distruttivo citopatico a livello della
sinovia, la quale sarebbe così più sensibile ad altri fattori scatenanti, quali i
traumi meccanici (103,106).
2) Alternativamente, alterazioni preesistenti osteoarticolari, per esempio
osteoartrosi, possono favorire l’instaurarsi dell’effetto citopatico (105).
In un caso descritto, l’artrite si
accompagnava ad un quadro di sinovite ipertrofica dimostrabile all’artroscopia e ad elevati livelli sierici di anticorpi anti-nucleo (103). In casi come
questo, si può ipotizzare che l’artrite
sia la conseguenza anche degli effetti
del farmaco sulla risposta immunitaria in soggetti predisposti, ricordando
che i soggetti con acne, soprattutto
nella variante fulminans, presentano
talvolta anomalie in senso sia immu-
nologico che reumatologico (103).
% Sindrome di Tietze (107).
% Osteofiti, segni di iperostosi interstiziale scheletrica diffusa (IISD) e di
iperostosi a livello del rachide cervicale e toracico (108-111).
Osteofiti nasali sono stati osservati nel
corso della quinta settimana di trattamento (112) in una paziente che 12
anni prima si era sottoposta ad intervento di rinoplastica e l’ossificazione
si è verificata in questa sede.
Per quanto riguarda l’IISD, la forma
idiopatica è una condizione che può
colpire soggetti normali, in genere
anziani e di sesso maschile, specie se
obesi o affetti da diabete di tipo II.
Colpisce determinati distretti anatomici (ligamenti anteriori del rachide cervicale e lombare, con iperostosi ossificante e calcificazioni); sono possibili
anche calcificazioni a livello della
tuberosità tibiale e speroni ossei nel
tendine di Achille e nel calcagno (6).
Segni simili alla IISD sono stati rilevati a livello del rachide di pazienti con
disordini della cheratinizzazione trattati ad alto dosaggio e per lunghi
periodi di tempo (110); talora si evidenziavano anche calcificazioni di tendini e ligamenti extraspinali (24).
Segni di iperostosi a livello del rachide cervicale e toracico sono stati associati anche a terapia cronica a basso
dosaggio (circa 0,14 mg/die per 3
anni). La condizione risulta caratterizzata da lesioni di nuova insorgenza o
da peggioramento di preesistenti
lesioni iperostotiche, presenta un pattern multifocale piuttosto che diffuso,
e quasi sempre è asintomatica (111).
Il disturbo non mostra carattere di
progressione dopo l’interruzione
della terapia (113).
Cunliffe (6) ritiene, in base ai dati di
un’analisi retrospettiva, che, dopo 4
mesi di trattamento, alterazioni suggestive di una IISD si osservano in una
percentuale di pazienti non significativamente superiore a quella osservata
in una popolazione di controllo con
danno aspecifico dei tessuti molli.
Harms ha dimostrato all’esame scintigrafico la presenza di aree focali di
aumentata captazione del tracciante.
Queste aree, non identificabili con la
radiografia, regrediscono con la
sospensione del trattamento (4). La
scintigrafia ossea è molto sensibile,
ma non può essere usata sistematicamente per monitorizzare gli effetti
ossei della terapia dell’acne con isotretinoina orale. Sulla scorta dei dati
disponibili, il rischio di entesopatie
calcificanti ed iperostosi sembra essere correlato ai trattamenti a lungo termine (superiori a 2 anni) (24,70),
mentre terapie di breve durata (fino
ad 1 anno) sembrano associarsi ad
alterazioni minime asintomatiche
(70,114).
% Saldatura anticipata delle epifisi,
osteofiti ed osteoporosi (115-117)
in bambini trattati a lungo termine
per patologie della cheratinizzazione.
Nell’animale si è riprodotta la saldatura epifisaria ad opera dell’acido 13cis-retinoico e si è dimostrato che
essa può essere bloccata dalla somministrazione concomitante di antagonisti dei recettori RAR (118).
Comunque, trattamenti a breve termi-
119
ne sembrano privi di effetti tossici
sostanziali nel bambino (24).
% Osteoporosi in casi trattati con alte
dosi per lungo tempo (119). In
pazienti con acne sottoposti ad un
ciclo standard di isotretinoina orale
(dose media quotidiana di 0,89
mg/kg/die per 20 settimane, con una
risultante dose cumulativa totale
media di 122 mg/kg) non sono state
dimostrate alterazioni degne di nota
della densità o della mineralizzazione
ossea (116).
Uno studio densitometrico ha evidenziato l’assenza di influenze rilevanti
sulla densità ossea in pazienti maschi
di giovane età (da 13 a 30 anni) trattati per 6 mesi con un dosaggio iniziale medio di 0,9 mg/kg/die, gradualmente scalato ogni mese fino a raggiungere un valore finale medio di
0,13 mg/kg/die (120).
Il rischio di osteoporosi, secondo
DiGiovanna (121), sembra associato
alla terapia a lungo termine con etretinato, ma non con isotretinoina.
% In una serie limitata di pazienti l’isotretinoina ha indotto alterazioni del
metabolismo della vitamina D, consistenti in una riduzione dei livelli sierici di 1,25-diidrovitamina D, imputabile ad una diminuzione della sintesi
renale della stessa sostanza o ad effetti indiretti sull’osso tramite esaltazione
dell’attività osteoclastica (122).
% La presenza di ipercalcemia è stata
riscontrata in 3 casi isolati, relativi a
pazienti con neoplasie, trattati con
dosaggi elevati e per lunghi periodi di
tempo (123). I pazienti erano clinicamente asintomatici, ad eccezione di
120
uno che lamentava mialgie ed artralgie. Essa regredì con la sospensione
del trattamento e non recidivò dopo
reintroduzione del farmaco a dosaggio minore.
E’ possibile che l’ipercalcemia sia
legata a riassorbimento osseo e a conseguente mobilizzazione del calcio dal
compartimento osseo, anche se solo
in un paziente è stato dimostrato l’incremento delle concentrazioni sieriche di fosfatasi alcalina.
Per minimizzare il rischio di tossicità
osteoarticolare, Valquist (72) consiglia di
evitare trattamenti a lungo termine in soggetti a rischio ed in bambini con meno di
10 anni; l’esecuzione di esami radiografici
va eseguita solo in caso di terapie prolungate, prima di intraprenderle e successivamente ad intervalli di 2-3 anni. Secondo
Cunliffe(6), un controllo radiografico
periodico del rachide cervicale e lombare,
delle tuberosità tibiali e del tallone va riservata solo a casi selezionati, ovvero a soggetti sintomatici, di età superiore a 35 anni
che assumono isotretinoina orale per
lungo tempo (anche per cicli ripetuti).
Le alterazioni muscolari durante il
trattamento con isotretinoina orale sono
simili a quelle dell’ipervitaminosi A e
usualmente sono di lieve entità (mialgie)
e transitorie. Ricordiamo che i sintomi a
livello mioarticolare sono particolarmente frequenti in corso di acne fulminante.
L’aumento dei livelli di creatininfosfochinasi (CPK) (124) è in genere correlato ad uno sforzo muscolare (125).
La valutazione della mioglobinemia e
della anidrasi carbonica III dimostrano
che l’isotretinoina non interferisce direttamente con i muscoli del miocardio o
con quelli scheletrici, ma è piuttosto l’esercizio fisico che altera i livelli di questi
parametri muscolari (126).
Miopatie acute sono possibili in
corso di trattamento con isotretinoina,
ma sembrano estremamente rare; quelle finora descritte si sono manifestate
con sintomi lievi (127) o, al contrario,
con notevole impotenza funzionale
(128). Il danno muscolare era reversibile in tutti i pazienti osservati; in un
solo caso si accompagnava ad aumento
di CPK (127). I reperti istologici e ultrastrutturali erano indicativi di degenerazione aspecifica in un caso (128), e di
danno misto, muscolare e mioneurale,
in un altro (127). Il meccanismo patogenetico è sconosciuto.
EFFETTI SUL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Effetti collaterali a livello del sistema
nervoso centrale sono stati descritti in casi
isolati e l’unico sicuramente correlato al
farmaco è l’ipertensione endocranica
benigna.
L’insorgenza di “pseudotumor cerebri”
è stata documentata in un paziente che
aveva ricevuto alte dosi di isotretinoina (>
1 mg/kg/die) (70) o in pazienti trattati
contemporaneamente con tetracicline
orali (29,129). Entrambi i farmaci, com’è
noto, possono causare ipertensione intracranica benigna e la loro associazione
dovrebbe essere evitata. Si presenta clinicamente con cefalea, riduzione della capacità di concentrazione e visione confusa. Il
sintomo scompare spontaneamente o
dopo sospensione del farmaco. In quest’ultimo caso, la ripresa della sintomatologia avverrà con dosaggi più bassi, progressivamente crescenti fino a raggiungere la dose terapeutica ottimale.
Altri disturbi neurologici probabilmente associati all’uso di isotretinoina orale
sono: reazione disulfiram-simile, crisi
oculogire, vertigini, riduzione dell’udito,
sonnolenza, confusione, modificazioni
dell’umore, fino alla psicosi (49).
In 33 pazienti in trattamento con un
dosaggio di 0,8 mg/kg/die è stata determinata la funzionalità acustica sensoriale tramite valutazione dei potenziali evocati. Non
si rilevavano anomalie significative; solo in
tre pazienti c’erano alterazioni, comunque
subcliniche e regredite entro 10 mesi dalla
sospensione del farmaco, possibilmente da
ricondurre a disturbi della funzione sinaptica o della trasmissione nervosa (130).
E’ stato segnalato il caso di un paziente,
in trattamento con isotretinoina 80 mg/die
e D-penicillamina 300 mg/die per scleromixedema, che presentò confusione e crisi
epilettica generalizzata con perdita di
coscienza. I sintomi, descritti nell’ipervitaminosi A, si manifestarono in modo più
severo e prolungato nel paziente durante
l’incubazione di varicella. Il trattamento
dermatologico (compresa la D-penicillamina) fu interrotto con remissione della
sintomatologia neurologica (131).
121
DEPRESSIONE
Non si è a conoscenza al momento di
una possibile relazione causa/effetto tra
la terapia con isotretinoina e lo sviluppo
di depressione (132-134).
L’isotretinoina finora è stata utilizzata
da circa 8 milioni di individui nel mondo,
e soprattutto in soggetti adolescenti e
giovani (135). Si calcola che una condizione di depressione venga riscontrata
nel 6,1% dei soggetti di 15-24 anni contro il 4,9% della popolazione generale
(135).
L’acne severa o resistente ai trattamenti di per sè è una condizione che
può indurre depressione. Inoltre, i
pazienti acneici possono presentare condizioni di rilevanza psicologica: dismorfofobia, scarsa autostima e fiducia, insicurezza ed imbarazzo nelle relazioni
sociali, ansia (135,136).
Il volto è molto importante per la propria immagine soprattutto per i giovani
che presentano un aumentato rischio di
subire una depressione a causa dell’acne
e di sviluppare dismorfofobia.
Inoltre, l’acne di per sè è tra le malattie cutanee che possono spingere al suicidio pazienti particolarmente predisposti (137). Infatti, dai risultati di uno studio retrospettivo condotto da Cotterill e
Cunliffe (137) emerge che le condizioni
associate al suicidio in pazienti dermatologici possono essere distinte in 4 categorie principali: dismorfofobia, cronicità
della patologia, preesistente patologia di
ordine psichico, acne. Bisogna considerare anche che i pazienti con acne possono presentare anche in modo conco-
122
mitante gli altri tre fattori di rischio. In
altri termini, i pazienti giovani con acne
grave possono essere depressi ed avere
tendenze suicide indipendentemente
dall’uso di isotretinoina orale.
Secondo Bassi (138), in soggetti con
disturbi della personalità o disordini psichici maggiori, tuttavia, il cambiamento
di aspetto ottenuto dopo il trattamento
con isotretinoina può risultare in un
trauma legato alle difficoltà di adattamento alla nuova situazione, quasi a dire che
non è l’isotretinoina a causare una possibile depressione, ma, paradossalmente,
la guarigione indotta dal farmaco. Ci
sono cioè situazioni in cui i pazienti
“usano” l’acne per costruirsi delle difese
nei confronti dell’ambiente, per crearsi
uno schermo su cui proiettare e scaricare l’ansia o situazioni conflittuali. La guarigione improvvisa e definitiva della condizione cutanea priva improvvisamente il
paziente di queste difese (138). Nel caso
di disturbi psichici del genere, l’Autore
(138) consiglia di trattare con isotretinoina orale a dosaggio pieno i pazienti
con acne moderata o lieve, mentre in
quelli con acne grave consiglia di raggiungere la dose cumulativa totale in
tempi più lunghi, in modo che il paziente
possa adattarsi lentamente al suo nuovo
aspetto. In questo senso, aiuterebbero le
cicatrici post-acneiche che funzionano
da raccordo tra la vecchia acne ed il
nuovo equilibrio fisico-psichico.
A sostegno di una cura con isotretinoina orale depone il fatto che in molti
pazienti con acne grave trattati si è osser-
vato un miglioramento dell’ansia e della
depressione associata all’acne (138) ed,
anzi, il trattamento tempestivo si impone
per prevenire il rischio di cicatrici definitive che potrebbero creare problemi psichici più seri (137).
Comunque, in pazienti particolarmente predisposti, specie se giovani e
affetti da acne grave, è consigliato un
attento monitoraggio della loro condizione mentale.
L’impostazione di un rapporto medico/paziente ottimale rappresenterà un
punto fondamentale di questo monitoraggio, tenendo sempre a mente che
bisogna curare il paziente e non l’acne
(137). Il paziente dovrà essere tranquillizzato sulla transitorietà degli effetti col-
laterali o dell’iniziale peggioramento dell’acne, e tanto più lo sarà se comprende
che potrà fare riferimento al suo dermatologo in caso di reazioni avverse o di
semplici chiarimenti.
I pazienti ritenuti più a rischio di
depressione dovrebbero avere un filo diretto telefonico con il medico che prescrive
loro l’isotretinoina orale. Un colloquio telefonico può aiutare moltissimo il paziente
nel momento in cui si presentano sintomi
d’ansia o di depressione. Se durante il colloquio preliminare, in cui si propone l’uso
del farmaco, dovessero emergere sospetti
circa la presenza di depressione maggiore
o di tendenze suicide, si consiglia una consulenza psichiatrica prima della prescrizione dell’isotretinoina orale.
ALTRI EFFETTI COLLATERALI
Secondo alcuni Autori, la secchezza
della mucosa bronchiale può essere
responsabile di asma in soggetti atopici
che assumono isotretinoina orale (139).
In un soggetto atopico che assumeva isotretinoina orale si è notata una riesacerbazione dell’asma dopo sforzo fisico (140).
Tenuto conto dell’elevata frequenza di atopia nella popolazione generale e dell’esiguo numero di casi di asma scatenato da
isotretinoina finora descritti, sembra che
tale evenienza sia da considerarsi estremamente rara.
Le segnalazioni di bronco-pneumopatie indotte dall’isotretinoina sono eccezionali e non attribuibili con certezza al
farmaco. Esse sono rappresentate da un
caso di alveolite eosinofila (141) e da due
casi di pleurite eosinofila (142,143), di
cui uno insorto in un soggetto con sclerosi sistemica progressiva (142).
Altre segnalazioni isolate, in cui non è
possibile stabilire con certezza la natura
iatrogena, riguardano condizioni, quali
difficoltà di eiaculazione (144), insufficienza renale (145), diabete insulinodipendente in un soggetto trapiantato di
rene (146), emoglobinuria parossistica
notturna (147), esofagite acuta (148)
ed ageusia (149).
E’ possibile la comparsa di reazioni
gastrointestinali aspecifiche: nausea,
diarrea, algie addominali (3).
In due occasioni sono state segnalate
reazioni di trombocitopenia, verosimilmente di natura idiosincratica (150,151).
123
In soggetti predisposti, per esempio
emofilici, l’isotretinoina può allungare il
tempo di emorragia (152). Alcuni studi
hanno dimostrato che l’isotretinoina può
aumentare il rilascio dell’attivatore del
plasminogeno tissutale (tPA) (153,154) e
può ridurre i livelli dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PAI), livelli questi ultimi che risultano tra l’altro aumentati in soggetti con acne (154). I livelli di tPA
e di PAI, seppure modulati dal farmaco,
rimangono nella gran parte dei casi nei
limiti della norma e non inducono, in soggetti normali, alterazioni dell’emostasi con
risvolti clinici apprezzabili (154). Tuttavia,
la tendenza ad incrementare l’attività fibrinolitica può creare disturbi in soggetti
predisposti, nei quali è necessario monitorizzare con cautela l’efficienza del sistema
della coagulazione.
PROFILO DI TOLLERABILITA’ IN SOGGETTI CON
MALATTIE SISTEMICHE- CONTROINDICAZIONI
Nella nostra esperienza, tra gli esami
preliminari includiamo la conta piastrinica, il tempo di protrombina e di tromboplastina parziale, per discernere la presenza di anomalie importanti a carico del
sistema della coagulazione.
Gli aspetti relativi alla tollerabilità del
farmaco in pazienti con malattie sistemiche sono stati ampiamente valutati in letteratura (25,61,155). Non sembra esistere
alcuna controindicazione al trattamento di
soggetti con rettocolite ulcerosa e morbo
di Chron (155,156), patologie neurologiche (sclerosi multipla, epilessia, distrofia
muscolare, patologia del motoneurone),
diabete mellito tipo I e II, insufficienza
renale cronica (155), e di soggetti sottoposti a trapianto d’organo (di cuore o di
rene) (25,155,157-160).
Orfanos (70) riporta come controindicazioni all’uso della isotretinoina orale la
gravidanza, l’allattamento, le disfunzioni
epatiche e renali severe.
Controindicazioni relative sarebbero rappresentate da iperlipidemia, diabete melli-
124
to ed osteoporosi severa. Tuttavia,
Macdonald-Hull e Cunliffe (155) hanno
utilizzato il retinoide in alcuni soggetti diabetici e con insufficienza renale cronica ed
in un soggetto con iperlipidemia, associando una dieta ipolipidica, senza influenze
sulla patologia sistemica concomitante.
L’efficacia dell’isotretinoina sistemica
non viene inficiata dalla presenza concomitante delle sopramenzionate patologie;
solo in un paziente affetto da morbo di
Chron il trattamento non si è rivelato completamente efficace, presumibilmente a
causa del malassorbimento (155).
Per completezza, è bene inoltre ricordare che è stato descritto un caso di rettocolite ulcerosa apparentemente scatenato
dall’isotretinoina (161).
Per quanto riguarda invece le possibili
interazioni con i farmaci usati per la patologia sistemica, gli unici dati degni di nota
sono quelli relativi alla possibile riduzione
dei livelli di carbamazepina (162) e all’aumento dei livelli plasmatici di ciclosporina
in un paziente trapiantato, controllato poi
con la riduzione dell’immunosoppressore
(158).
Alcuni Autori (61,163) hanno stabilito
dei criteri di trattamento con isotretinoina
orale in pazienti con malattie concomitanti, dividendo i pazienti in tre gruppi.
% Nel primo gruppo, che comprende le
malattie per le quali l’isotretinoina
orale potrà essere utilizzata senza particolari problemi al dosaggio standard,
sono inseriti i pazienti con morbo di
Chron, diabete mellito, spina bifida,
colite ulcerosa ed epilessia.
% Nel secondo gruppo, in cui è consigliabile partire da dosaggi pari alla metà o
meno di quelli standard, sono inclusi i
soggetti affetti dalle seguenti patologie:
insufficienza renale cronica, ipertrigliceridemia, immunosoppressione, psicosi maniaco-depressiva, encefalopatia
mialgica, malattia del motoneurone,
sclerosi multipla ed i soggetti sottoposti
a dialisi renale. Dopo un mese o più di
attento monitoraggio dei parametri di
laboratorio, il dosaggio potrà essere
portato gradualmente fino ad 1
mg/kg/die per un tempo complessivo
di circa 24 settimane.
% Nel terzo gruppo, comprendente i
pazienti con sindrome di Behçet, encefalopatia cerebellare spongiforme, porpora trombocitopenica idiopatica, leucemia, degenerazione mitocondriale, emoglobinuria parossistica notturna, polimialgia reumatica, ed anche quelli sottoposti a trapianto epatico, l’isotretinoina
orale verrà somministrata alla dose di 20
mg ogni settimana. La dose verrà incrementata di 20 mg/settimana così che
dopo 7 settimane i pazienti assumeranno
20 mg al giorno. Il ciclo potrà essere
ripetuto finchè i pazienti raggiungeranno
una dose di 40 mg al giorno.
Quanto emerge, quindi, da questa analisi è una sostanziale assenza di controindicazioni, anche se il trattamento in soggetti
con malattie sistemiche dovrà essere attuato monitorizzando gli effetti clinici e collaterali con particolare attenzione ed in stretta collaborazione con uno specialista consulente per la malattia sistemica associata.
Ricordiamo che tra le terapie concomitanti controindicate c’è quella con tetracicline orali, per il rischio di ipertensione
endocranica (164), con vitamina A, per
evitare il potenziamento degli effetti tossici,
e con alte dosi di AAS, per il rischio di
danno muscolare (70).
CONCLUSIONI
Da quanto esposto emerge che l’isotretinoina orale è un farmaco con un buon profilo di tollerabilità: gli effetti collaterali associati alla terapia sono ben studiati e documentati, facilmente controllabili e reversibili
alla sospensione del trattamento, cosa che
rappresenta una garanzia anche in termini di
sicurezza a lungo termine. Nella Tabella 9.1
sono riportate le frequenze degli effetti collaterali più comuni e, per ciascuno di essi,
vengono indicati i rimedi corrispondenti.
A completamento di questa analisi sulla
tollerabilità del farmaco, è giusto ricordare
che esistono dati preliminari sulla somministrazione di alfa-tocoferolo per ridurre la
tossicità dell’acido cis-retinoico (165).
125
Tabella 9.1. Effetti collaterali più comuni dell’isotretinoina orale:
Effetti collaterali
Frequenza
Cheilite / Labbra secche
90
Eritema e xerosi del volto
Rinite secca / Epistassi
Dermatite dacontatto irritante - Eczema nummulare
Eczema follicolare - Xerosi cutanea
<
Blefarocongiuntivite e secchezza oculare
<
Infezione da Staphylococcus aureus
Peggioramento acne
Iperlipidemia:
ipercolesterolemia
ipertrigliceridemia
Aumento degli indici di funzionalità epatica
Variabile
Artralgie e mialgie
<
Cefalea
<
126
frequenza e gestione
Gestione
Emollienti. Steroidi di bassa potenza nei casi più severi. Escludere infezione.
Idratanti, lenitivi. Steroidi di bassa potenza nei casi più severi.
Escludere infezione. Evitare uso eccessivo di detergenti.
Soluzione fisiologica. Emollienti ed idratanti. Antisettici e topici antibiotati (per esempio a base di mupirocina). Steroidi di bassa potenza nei casi più severi. Escludere infezione. Tamponi e cauterizzazione in caso di epistassi grave (rara!)
Idratanti. Steroidi di bassa/media potenza nei casi più severi.
Evitare uso eccessivo di detergenti ed il contatto con sostanze
potenzialmente irritanti.
Lacrime artificiali. Colliri steroidei nei casi più gravi. Escludere infezione. Pomate oftalmiche antibiotate in caso di sovrainfezione. Uso di occhiali da sole filtranti gli UV.
Interrompere l’uso di lenti a contatto in caso di intolleranza.
Antibiotici sistemici (per esempio eritromicina o cloxacillina, mai tetracicline).
Se non clinicamente rilevante continuare con il trattamento, in quanto autorisolventesi nella maggior parte dei casi. Se molto grave e soggettivamente fastidioso, riduzione
temporanea del dosaggio e, secondo alcuni Autori, ricorso a brevi cicli di steroidi per
via sistemica. Questi ultimi da considerare di fronte a diagnosi di acne fulminans.
Screening preliminare. Controllo dopo un mese di trattamento; controlli ripetuti solo
in caso di alterazioni rilevanti.
Norme alimentari. Riduzione di fumo, alcol e peso corporeo.
Evitare uso di b-bloccanti, contraccettivi orali, diuretici tiazidici.
Utile l’assunzione di olio di pesce.
In caso di aumento significativo, riduzione del dosaggio di isotretinoina e/o ricorso a
farmaci ipolipidemizzanti.
Screening preliminare. Controllo dopo un mese di trattamento; controlli ripetuti solo
in caso di alterazioni rilevanti.
Raramente significativo (l’aumento rimane solitamente contenuto nel range fisiologico)
Riduzione del dosaggio dell’isotretinoina in caso di eccessivo aumento (circa 2-3 volte
il valore normale)
In genere transitorie e a risoluzione spontanea.
Evitare bruschi sforzi fisici.
Al bisogno, paracetamolo o FANS. In casi più severi,
riduzione del dosaggio di isotretinoina.
Di solito non necessita di trattamento ed è transitoria.
Paracetamolo al bisogno.
Se associata a visione confusa ed a difficoltà di concentrazione escludere ipertensione
endocranica benigna. Riduzione del dosaggio dell’isotretinoina in casi severi.
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134
10. LINEE GUIDA PRATICHE PER LA
TERAPIA CON ISOTRETINOINA ORALE
L’isotretinoina sistemica ha rivoluzionato il trattamento dell’acne dal momento in cui è stata messa in commercio e
cioè dal 1982. A circa 15 anni di distanza l’esperienza maturata su più di 7
milioni di pazienti trattati ha permesso di
arrivare ad un’approfondita conoscenza
del farmaco, che ha visto progressivamente un allargamento delle sue indicazioni, dalla acne grave (nodulare, nodulo-cistica e conglobata) alle forme moderate e lievi.
Con l’intento di fare chiarezza sull’enorme numero di dati disponibili sono
state pubblicate negli ultimi anni diverse
linee guida sull’utilizzo del farmaco,
ovvero quelle canadesi (‘90), quelle belghe (‘97), quelle internazionali (‘97),
che fanno riferimento ad una casistica
europea ed extraeuropea, e quelle italiane (‘98).
In questa sede vorremmo commentare quelle italiane, perchè rispecchiano
una realtà nazionale, che ci interessa più
da vicino, confrontandole con quelle
internazionali, facendo così il punto sui
seguenti aspetti:
% selezione del paziente da sottoporre
alla terapia,
% dosaggio ottimale,
% effetti collaterali,
% esami ematochimici,
% rapporto medico-paziente.
Le Linee guida italiane sono state
tracciate dopo aver analizzato le risposte
di un questionario relativo alla gestione
di pazienti acneici giunti all’osservazione
fra il giugno ‘96 ed il giugno ‘97. I centri
coinvolti sono sette fra universitari ed
ospedalieri. Le Linee guida internazionali sono invece la revisione critica da
parte di 12 dermatologi di diversi paesi
(Italia, Spagna, Francia, Germania, Gran
Bretagna, Stati Uniti d’America ed
Australia) degli ultimi 100 casi di acne
trattati da ciascuno per un totale di 1000
pazienti. Vi è una sostanziale sovrapponibilità di comportamento anche se con
alcune differenze.
% Tipo di acne. In Italia l’acne grave
rimane la principale indicazione del
farmaco: mediamente il 42% dei soggetti trattati con isotretinoina presenta forme gravi, ma in alcuni centri
questa percentuale raggiunge anche il
70%. Anche nel nostro Paese si assiste ad un allargamento del suo utilizzo comprendendo nel 38% dei casi
forme moderate e nel 20% forme
lievi.
Nelle Linee guida internazionali
emerge una notevole diversità nell’utilizzo del farmaco nei 7 paesi:
ad esempio, in Australia l’82% dei
pazienti che ricevono isotretinoina
orale ha acne grave ed il 16% acne
moderata, mentre in Gran Bretagna
135
i soggetti sottoposti al trattamento
presentano nel 74-76% dei casi
forme moderate e solo nel 14-16%
forme gravi.
Conclusioni: Il paziente candidato
alla terapia con isotretinoina sistemica è sicuramente quello con acne
grave, ma, in presenza di un forte
impatto psicologico, il farmaco
potrà essere preso in considerazione anche in forme meno gravi.
% Dosaggio. In Italia, i dosaggi giornalieri medi utilizzati variano da 0,5
mg/kg a 1 mg/kg per una durata di
trattamento di 3-6 mesi. La dose
cumulativa media raggiunta è di 80
mg/kg con un massimo di 100-120
mg/kg.
La tendenza che emerge dalla casistica europea ed extraeuropea è
sempre quella di utilizzare un
dosaggio di 0,5-1 mg/kg/die, ma
arrivando ad un dosaggio cumulativo di almeno 100 mg/kg per un
periodo di trattamento da 16 a 30
settimane; in 7 dei 10 centri la
maggior parte dei pazienti raggiungeva i 120 mg/kg. Tale dosaggio
cumulativo sembra essere quello
associato ad una minore frequenza
di recidive. Oltre la dose di 150
mg/kg non si osservano ulteriori
benefici.
Conclusioni: Emerge, dunque, che il
dosaggio giornaliero utilizzato è
compreso tra 0,5 ed 1 mg/kg e si
tende a somministrare una dose
cumulativa di almeno 100 mg/kg
136
fino a raggiungere il valore di 120
mg/kg (dose quest’ultima considerata ottimale per l’efficacia a lungo
termine nell’acne grave).
Si suggerisce in ogni caso trattato
con un dosaggio di 0,5 mg/kg/die di
verificare dopo un mese la risposta
del paziente, sia in termini di efficacia clinica, che di tollerabilità, e, di
conseguenza, aggiustare il dosaggio
per l’ulteriore periodo di trattamento.
% Acne di grado moderato. In base
all’esperienza italiana, l’isotretinoina
sistemica viene proposta nelle forme
moderate nel caso di acne papulopustolosa diffusa o di acne microcistica, resistente agli antibiotici e, limitatamente al sesso femminile, al trattamento ormonale. Inoltre, viene considerata nel caso di spiccata tendenza
all’evoluzione cicatriziale e in tutti
quei pazienti che soffrono di evidente
compromissione psicologica.
I dosaggi da utilizzare possono essere
più bassi, compresi tra 0,3 e 0,7
mg/kg/die per un periodo di trattamento più breve, non superiore a 16
settimane. Tale approccio è giustificato dal fatto che nelle forme di grado
moderato probabilmente l’effetto
sebosoppressivo si esplica anche a
dosaggi più bassi e che nell’area
mediterranea, per motivi genetici e/o
climatici, vi è una maggiore sensibilità al farmaco.
Nelle linee guida internazionali
invece non si fa una distinzione fra
dosaggio da utilizzare nelle forme
gravi e nelle forme moderate. Le
indicazioni riportate a proposito
delle forme di grado moderato e
lieve sono la resistenza a cicli di
antibiotici, la tendenza a formare
cicatrici ed un impatto psicologico
importante dell’acne sulla qualità
di vita del paziente.
Conclusioni: Il trattamento con isotretinoina sistemica potrà essere
preso in considerazione anche per
forme meno gravi di acne in casi
selezionati: resistenza accertata a
cicli di antibiotici, tendenza a formare cicatrici e presenza di un evidente impatto psicologico dell’acne.
I dosaggi da utilizzare potranno
essere più bassi di quelli utilizzati
per l’acne grave.
% Effetti collaterali. Nella casistica
italiana, solo nell’1% dei casi gli effetti collaterali sono di una certa gravità
e nello 0,5% dei casi sono motivo di
sospensione della terapia.
Nelle linee guida internazionali
vengono segnalati nel 2% dei
pazienti trattati effetti collaterali
sistemici significativi (cefalea ed
artromialgie), che sono stati,
comunque, ben controllati con
trattamenti sintomatici.
Conclusioni: L’isotretinoina è un
farmaco ben tollerato ai dosaggi
comunemente utilizzati.
% Esami ematochimici. Tutti i centri
italiani effettuano un controllo degli
esami prima di iniziare la cura e dopo
un mese di terapia; alcuni li ripetono
mensilmente, altri solo dopo il quarto
mese. Nello 0,5% dei pazienti le alterazioni dei parametri ematochimici
inducono alla sospensione della terapia. Gli esami suggeriti sono le transaminasi, il colesterolo totale e frazionato, la bilirubinemia ed i trigliceridi.
Nello studio internazionale, gli
esami di laboratorio venivano
effettuati sempre prima dell’inizio
del trattamento e poi ripetuti con
una frequenza estremamente
variabile fra i diversi Paesi e centri.
In nessuno dei 1000 pazienti valutati è stato sospeso il farmaco per
alterazioni degli indici di laboratorio.
Conclusioni: Gli esami ematochimici, soprattutto quelli relativi alla
funzionalità epatica, vanno effettuati sempre prima di iniziare la terapia e dopo un mese; in pazienti che
evidenziano qualche alterazione dei
parametri dopo un mese di trattamento ed in pazienti con malattie
sistemiche dovranno essere inoltre
ripetuti mensilmente. Negli altri
casi è sufficiente un controllo al termine del trattamento.
% Rapporto medico-paziente. Un
importante novità delle linee guida
nazionali è l’aver sottolineato e definito con precisione quello che deve
essere il rapporto medico-paziente.
Tale rapporto non è per niente
diverso da quello da instaurare
all’atto della prescrizione di qualsiasi farmaco, ma nel caso dell’isotretinoina sistemica diventa un momento
137
imprescindibile della terapia, necessario al raggiungimento del risultato
terapeutico. Al paziente deve essere
garantito un ampio spazio di colloquio con il medico, che fornisca un’adeguata informazione su benefici attesi, tempi richiesti, stabilità dei risultati, possibilità di modificazioni posologiche, effetti collaterali ed eventuali
rimedi. A tale proposito, per quanto
riguarda la teratogenicità, oltre a rassicurare i soggetti di sesso femminile,
dovrà essere raccomandata una contraccezione sicura per tutto il periodo
di trattamento e per almeno un mese
dopo la sospensione del farmaco.
Infine, viene suggerito un monitoraggio mensile dei valori ematochimici in
quanto il paziente si sente in tal modo
più seguito.
Conclusioni: Il rapporto medicopaziente è un momento fondamentale del trattamento con isotretinoina sistemica, che deve garantire una
costante ed adeguata informazione
del paziente su tutti gli aspetti relativi al farmaco ed alla terapia. Il
mancato instaurarsi di questo rapporto non garantisce i risultati della
terapia.
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138
11. TEST DI AUTOVALUTAZIONE
A) In quali pazienti è consigliabile la terapia con isotretinoina sistemica?
1. in tutti i pazienti che accettano il trattamento
2. solo in alcune forme di acne
3. solo nei maschi
La risposta 2 è quella più comunemente accettata. Infatti, anche a livello internazionale vi è consenso unanime nel trattare tutte le forme di acne resistenti, di varia gravità,
che rispondono solo parzialmente o non rispondono affatto alle altre terapie convenzionali (antibiotici sistemici e/o terapia ormonale limitatamente al sesso femminile).
Il trattare solo i maschi (risposta 3) non è accettabile, perchè un paziente di sesso
femminile, che rispetta scrupolosamente le avvertenze per evitare l’effetto teratogeno del
farmaco, può trarre gli stessi benefici dalla terapia di un paziente di sesso maschile.
Naturalmente la risposta 1 non è corretta, perchè non è sufficiente che un soggetto
acneico sia favorevole alla terapia per essere un paziente da sottoporre a terapia con
isotretinoina sistemica.
B)In un paziente con acne grave è preferibile raggiungere
il dosaggio ottimale di isotretinoina sistemica:
1. iniziando con un dosaggio di 1 mg/kg/die ed eventualmente
riducendolo in seguito, in funzione degli effetti collaterali
2. iniziando con un dosaggio di 0,5 mg/kg/die ed eventualmente
adattandolo in funzione della risposta clinica e degli eventi avversi
3. fissando un dosaggio iniziale ed evitando variazioni durante la terapia
La terapia con isotretinoina orale è condizionata da una relazione dose/risposta
molto individuale oltre che da una suscettibilità agli effetti collaterali (specie mucosocutanei) fortemente dose-dipendenti. Pertanto la strategia posologica più comunemente attuata è quella di partire con un dosaggio di 0,5 mg/kg/die, eventualmente adattandolo in un secondo momento, per ottenere un accettabile equilibrio tra risposta clinica ed effetti avversi da sebosoppressione.
Iniziare la terapia con dosaggi superiori (risposta 1) potrebbe esporre il paziente a
effetti muco-cutanei particolarmente fastidiosi in un momento in cui non vi è stato ancora un adattamento alla terapia e soprattutto in assenza dei miglioramenti clinici attesi
che in genere si evidenziano a partire dalla seconda/terza settimana di trattamento.
L’atteggiamento suggerito dalla risposta 3 non ha alcuna giustificazione clinica.
139
C) Si possono verificare casi di depressione in corso di terapia con isotretinoina orale?
1. sì, sempre
2. sì, ma solo in casi molto rari
3. no, mai
In letteratura sono stati descritti rari casi di depressione in corso di trattamento con
isotretinoina sistemica.
Non dimentichiamo però che il paziente con acne grave è di per sè soggetto a disturbi di tipo psicologico e che numerose pubblicazioni descrivono un miglioramento
della sintomatologia depressiva in seguito a terapia con isotretinoina. Non da ultime le
linee guida internazionali sull’uso dell’isotretinoina sistemica nell’acne evidenziano i
possibili benefici di questa terapia sulla sfera emotiva.
I pazienti affetti da acne grave devono quindi essere tenuti sotto controllo da un
punto di vista psicologico, qualsiasi sia il trattamento prescritto: tale raccomandazione
vale soprattutto per quei pazienti, che si attendono la risoluzione di tutti i loro problemi personali in seguito alla risoluzione del quadro acneico.
Concludendo, possiamo dire che finora non è stata dimostrata una correlazione
diretta fra il trattamento con isotretinoina sistemica e depressione.
D) Gli effetti collaterali mucoso-cutanei, nella terapia con isotretinoina
sistemica, sono motivo di sospensione del farmaco?
1. sì, sempre
2. no, se vengono controllati i parametri di laboratorio
3. no mai, perchè facilmente controllabili
Gli effetti mucoso-cutanei sono una costante nella terapia con isotretinoina orale
perchè legati al meccanismo d’azione del farmaco (sebosoppressione). Per questo
motivo è importante che il paziente sia preparato a gestire questo fenomeno e conosca
tutti i rimedi utili ad alleviare la fastidiosa sintomatologia (creme emollienti, stick per
labbra, lacrime artificiali, ed altro). Essendo strettamente dose-dipendenti, queste reazioni possono essere tenute sotto controllo da una modulazione della posologia; solo
eccezionalmente sono tali da richiedere una sospensione del trattamento.
Quindi la risposta 3 è quella che meglio risponde alla domanda, mentre la 1 non si
concilia con la terapia con isotretinoina e la 2 non ha senso.
E) L’isotretinoina sistemica è indicata in associazione con:
1. nessuna terapia sistemica
2. antibiotici sistemici
3. antinfiammatori non steroidei (FANS) sistemici
140
In corso di terapia con isotretinoina orale l’impiego di altri prodotti antiacne è del
tutto inutile e in qualche caso addirittura controindicato. Ciò deriva dal meccanismo d’azione del farmaco che, intervenendo alla base del processo acneico, normalizzando la
produzione di sebo, modifica profondamente l’ambiente che in genere predispone alla
crescita del Propionibacterium acnes, riducendone di conseguenza la colonizzazione e
l’innesco del processo infiammatorio. Ne consegue che nè l’impiego di antibiotici nè di
FANS dà ulteriori vantaggi sul decorso dell’acne in corso di terapia con isotretinoina.
Solo eccezionalmente è stata proposta l’associazione con corticosteroidi sistemici
in caso di gravi “flare-up” dell’acne con manifestazioni emorragico-crostose simil-granuloma piogenico, una volta esclusa l’evenienza di acne fulminans e dopo aver ridotto il dosaggio di isotretinoina sistemica. Nell’acne fulminans è consigliato l’uso degli
agenti corticosteroidei per via sistemica; alcuni Autori introducono gradualmente l’isotretinoina dopo aver raggiunto il controllo della sintomatologia, mentre altri utilizzano l’isotretinoina in associazione agli steroidi già nella fase acuta della malattia.
Naturalmente, l’impiego dei FANS e/o degli antibiotici (topici e/o sistemici) può
essere considerato in caso di comparsa di effetti collaterali di particolare gravità che
necessitano di una terapia sintomatica al bisogno (per esempio, paracetamolo per
cefalea o artro-mialgie, o antibiotici per impetiginizzazione).
Inoltre va ricordata la controindicazione assoluta nell’associazione dell’isotretinoina orale con le tetracicline dal momento che entrambe le terapie possono causare
ipertensione endocranica benigna.
F) E’ possibile trattare un paziente acneico con isotretinoina sistemica
durante la stagione estiva?
1. sì, è possibile
2. no, mai
3. sì, ma a dosaggi dimezzati
L’isotretinoina non è una sostanza fotosensibilizzante e pertanto può essere impiegata anche nei periodi dell’anno più soleggiati. L’unica avvertenza è relativa ai pazienti
con carnagione chiara che possono aumentare la propria sensibilità ai raggi UV a
causa dell’assottigliamento dello strato corneo che consegue alla terapia con isotretinoina sistemica.
Questo fenomeno può essere tenuto sotto controllo mediante l’impiego di filtri solari e riducendo i tempi di esposizione al sole.
G) Qual è il limite minimo di età al di sotto del quale è controindicato
l’impiego dell’isotretinoina sistemica?
1. non esiste un limite ufficiale
2. minimo 10 anni
3. il paziente deve essere maggiorenne
141
L’esperienza accumulata in 15 anni di impiego clinico internazionale e in più di 7
milioni di pazienti trattati confermano che nell’ambito dei dosaggi terapeutici comunemente utilizzati (0,5-1 mg/kg/die) non si sono evidenziate anomalie relative all’accrescimento osseo tali da porre dei limiti di età per l’impiego clinico dell’isotretinoina sistemica. Effetti sul sistema osteo-articolare sono stati riportati solo in pazienti con meno di
10 anni che però avevano assunto l’isotretinoina a dosaggi superiori alla norma e per
lunghi periodi di tempo per il trattamento di disturbi della cheratinizzazione.
Per contro, anche trattamenti in neonati di qualche mese di vita, a dosaggi e per
tempi raccomandati, non hanno evidenziato nessun effetto sul sistema osteo-articolare.
H) L’emivita dell’isotretinoina è di circa:
1. 10-29 ore
2. 96-120 ore
3. 120 giorni
L’emivita della isotretinoina è di circa 10-29 ore (risposta 1).
Una settimana dopo la sospensione della terapia con isotretinoina sistemica solo
state riscontrate solo piccole quantità di isotretinoina. A distanza di 2 settimane dalla
sospensione si riscontrava solo 1’1% di 4-oxo-tretinoina, mentre l’isotretinoina non
era rilevabile.
L’escrezione dell’isotretinoina è molto rapida ed avviene tramite il filtro epatico ed,
in minima parte, mediante quello renale. Non vi è accumulo progressivo del farmaco
a livello plasmatico, nè a livello cutaneo o extra-cutaneo (tessuto adiposo, fegato, etc.).
I) Dopo quanto tempo dalla conclusione della terapia con isotretinoina
sistemica è possibile avere una gravidanza?
1. non prima di 1 anno
2. non prima di 6 mesi
3. non prima di 1 mese
La teratogenicità è indiscutibilmente il problema principale di cui si deve tener conto
ogni qual volta si decida di trattare con isotretinoina sistemica un paziente di sesso femminile. Per questo motivo la farmacocinetica è tra gli aspetti più indagati del farmaco e i
risvolti clinici i più sorvegliati nell’ambito di questi 15 anni di impiego terapeutico.
Come si è ricordato in precedenza, il farmaco ha una emivita di 10-29 ore, raggiunge lo “steady state” dopo una settimana e non vi sono significative modificazioni
dei livelli plasmatici dopo rispettivamente 3 e 6 mesi di trattamento. Tutto ciò è espressione del fatto che non vi è accumulo progressivo del farmaco nel siero e nell’epidermide. L’escrezione è molto rapida e dopo una settimana dalla sospensione solo piccole quantità sono ancora riscontrabili (1%), mentre in decima giornata rientrano nei
valori fisiologici.
142
Per questo motivo, il limite di sicurezza fissato dalla comunità scientifica internazionale di aspettare 1 mese dalla sospensione del farmaco prima di avere una gravidanza è ampiamente rassicurante e tiene conto di tutte le possibili variabilità individuali
(come riportato in scheda tecnica).
Pertanto le indicazioni delle risposte 1 e 2 sono errate.
L) L’isotretinoina è un retinoide:
1. di origine esclusivamente sintetica, mai riscontrabile nell’organismo umano
2. fisiologicamente presente nell’organismo umano a basse concentrazioni
L’isotretinoina è rinvenuta fisiologicamente a bassissime concentrazioni nell’organismo umano. Essa potrebbe verosimilmente originare dal metabolismo endogeno
della vitamina A, visto che le sue concentrazioni aumentano in caso di supplementazione della vitamina ed è presente in circolo dopo un pasto ricco di vitamina A. Il meccanismo di formazione della isotretinoina endogena non è del tutto noto, ma si è dimostrato che la isomerizzazione trans-cis dell’acido retinoico può avvenire in vivo.
M) Dal momento che l’isotretinoina è un metabolita naturale della vitamina A, può un paziente acneico trarre gli stessi benefici con alte dosi di
vitamina A?
1. sì, sempre
2. solo in particolari circostanze
3. no, mai
Certo, sarebbe molto interessante raggiungere le concentrazioni plasmatiche di isotretinoina necessarie per l’effetto sebosoppressivo assumendo alte dosi di vitamina A.
Purtroppo ciò non è possibile perchè anche concentrazioni elevate di vitamina A non permettono di raggiungere livelli tali di isotretinoina da risultare efficaci. Precedenti esperienze in questa direzione sono state abbandonate per gli inaccettabili effetti collaterali
delle alte dosi di vitamina A e per gli evidenti vantaggi clinici dell’isotretinoina sistemica.
Inoltre, tutti i tentativi di riprodurre l’efficacia dell’isotretinoina orale nell’acne con
altri retinoidi sono risultati vani proprio per la peculiarità dell’acido 13-cis-retinoico
di avere una attività sebosoppressiva che non è condivisa da nessun altro componente
di questa classe di farmaci.
Pertanto le risposte 1 e 2 non sono corrette.
N) E’ in genere preferibile che l’isotretinoina sia somministrata:
1. a digiuno
2. a stomaco pieno
3. a stomaco pieno, ma solo associando una dieta ipolipidica per ridurre il rischio
di alterazioni dei lipidi plasmatici
143
Come avviene per tutte le molecole liposolubili, la presenza di cibo aumenta considerevolmente l’assorbimento sistemico. L’assorbimento può essere altresì favorito da
fattori che aumentano la solubilità del farmaco nel lume intestinale, dal ritardo nella
fase di svuotamento gastrico e dalla stimolazione della secrezione biliare.
Studi su modelli animali hanno valutato che la biodisponibilità in condizioni di
digiuno si aggira attorno al 21-25%. La bassa biodisponibilità può essere dovuta a
degradazione della molecola nel lume intestinale o a effetti correlati a “primo passaggio epatico”, ma soprattutto a parziale assorbimento. Pertanto, l’assunzione a digiuno
(risposta 1) non assicura un adeguato assorbimento del farmaco. Una dieta ipolipidica (risposta 3) può essere considerata in casi selezionati (soggetti a rischio per iperlipidemia, o con alterazioni significative dei lipidi plasmatici prima o durante il ciclo di
trattamento), ma non deve essere consigliata routinariamente in tutti i soggetti. Infatti,
nei soggetti normali per quel che riguarda il metabolismo lipidico, le abitudini dietetiche possono rimanere invariate ed è preferibile ricorrere ad un regime di dieta normolipidica, consigliando di assumere il farmaco a stomaco pieno.
O) In caso di necessità è possibile somministrare l’isotretinoina in un
paziente che assume ciclosporina A?
1. assolutamente no, poichè esistono interazioni note tra l’isotretinoina e la ciclosporina
2. sì, non esiste alcuna interazione tra i due farmaci e non vi è alcuna necessità di
monitorizzare la ciclosporinemia
3. sì, il trattamento concomitante con i due farmaci può essere preso in
considerazione, ma, in assenza di dati definitivi sulla interazione tra i
due farmaci, è preferibile usare cautela (impiego di bassi dosaggi
iniziali di isotretinoina, monitoraggio dei livelli della ciclosporina)
L’isotretinoina viene metabolizzata a livello epatico mediante reazioni che sfruttano il
citocromo P450. La ciclosporina A è ben nota per essere un substrato metabolico di enzimi P450-dipendenti. In vitro si è osservato che i retinoidi possono agire da deboli inibitori degli enzimi citocromo P450-dipendenti. Alcune osservazioni cliniche sembrano tuttavia deporre per una scarsa interferenza tra ciclosporina A ed isotretinoina in vivo.
Vi è tuttavia una segnalazione isolata relativa ad un paziente trapiantato in cui la
somministrazione di isotretinoina ha causato un aumento dei livelli plasmatici di ciclosporina controllato con la riduzione dell’immunosoppressore. In assenza di testimonianze conclusive sia sperimentali che cliniche, possiamo affermare che non esistono
al momento dati tali da imporre una controindicazione assoluta all’uso concomitante
dei due farmaci e, pertanto, almeno nella nostra opinione, la risposta più corretta ci
sembra la 3. In caso di reale necessità si può ricorrere pertanto all’isotretinoina in un
paziente sottoposto a terapia con ciclosporina A, ma è consigliabile adoperare estrema
cautela, partendo, ad esempio, da dosaggi iniziali di isotretinoina inferiori a quelli standard (per esempio pari alla metà o meno), monitorizzando regolarmente la ciclosporinemia e adattando la dose dell’isotretinoina in base alla tollerabilità.
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P) Quali di questi farmaci sono controindicati in corso di terapia con isotretinoina orale?
1. paracetamolo
2. penicillina
3. tetracicline
Tra le terapie controindicate durante il trattamento con isotretinoina sistemica c’è
sicuramente quella con tetracicline orali, per il rischio di ipertensione endocranica
(risposta 3) e l’uso concomitante di vitamine A, per eludere il potenziamento degli
effetti tossici da retinoidi.
Non sono note al momento ulteriori interazioni farmacologiche degne di nota.
Alcuni Autori consigliano di evitare l’impiego di alte dosi di acido acetilsalicilico, per
il rischio di danno muscolare, e di monitorizzare attentamente i pazienti in trattamento con antiepilettici (soprattutto carbamazepina) per la possibilità di interazioni farmacocinetiche.
Tra i farmaci che si ritiene possano essere somministrati contemporaneamente
all’isotretinoina senza rischi di interazioni degne di nota rientrano la penicillina, il
paracetamolo, l’insulina, la clindamicina e l’eritromicina.
Q) E’ possibile adoperare l’isotretinoina in pazienti affetti da morbo di
Gilbert?
1. no, mai
2. sì, monitorizzando frequentemente la bilirubinemia
3. sì, non esiste alcuna controindicazione e non è necessario
monitorizzare frequentemente la bilirubinemia
Non c’è controindicazione ad utilizzare l’isotretinoina orale nei pazienti con morbo
di Gilbert, anzi alcuni studi hanno dimostrato che durante il trattamento con isotretinoina sistemica si assiste ad una normalizzazione della bilirubinemia in questi soggetti. Il dosaggio della bilirubina potrà certamente essere incluso nel pannello dei test
ematochimici da eseguire durante il trattamento per sorvegliare la tollerabilità del farmaco, ma non è necessario ripeterne l’esecuzione a più riprese.
R) In base alle attuali conoscenze, quale dei seguenti parametri deve essere considerato per assicurare l’efficacia a lungo termine dell’isotretinoina?
1. dose cumulativa totale
2. dosaggio quotidiano
3. durata del trattamento
E’ noto che la durata del trattamento (risposta 3) ed il dosaggio quotidiano (risposta 2)
singolarmente non sono parametri sufficienti per ottenere la guarigione di tutti i pazienti.
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Attualmente si è concordi nel ritenere che l’efficacia a lungo termine dell’isotretinoina
orale è strettamente dipendente dalla dose cumulativa totale (risposta 1), che risulta proporzionalmente correlata sia al dosaggio quotidiano che alla durata della terapia. Tale concetto è
il risultato di vari tentativi di trattamento dell’acne con isotretinoina orale intesi a valutare il
dosaggio e la durata del trattamento più idonei per raggiungere la guarigione della malattia.
Secondo Harms, la dose cumulativa totale ottimale deve ammontare a circa 100
mg/kg di peso corporeo, valore al di sotto del quale il dosaggio può risultare insufficiente. Più recentemente altri Autori hanno suggerito che la dose globale ottimale
debba essere di almeno 120 mg/kg, non essendoci benefici aggiuntivi nel superare
comunque la dose di 150 mg/kg di peso corporeo.
Comunque per raggiungere la dose cumulativa totale, la durata del trattamento deve
essere stabilita in base ad una dose giornaliera variabile da 0,5 ad 1,0 mg/kg/die.
Quanto detto è valido per l’acne nodulare grave che è l’indicazione principale dell’isotretinoina orale. Nel caso dell’acne moderata e lieve esistono dati sufficienti per affermare che la dose cumulativa totale potrebbe essere aggiustata su valori inferiori.
S) Nella follicolite da germi Gram-negativi l’isotretinoina è:
1. assolutamente controindicata, in quanto peggiora il quadro clinico
2. molto efficace, a dosaggi quotidiani e per tempi di trattamento
non molto dissimili da quelli impiegati nell’acne
3. proponibile, ma a dosaggi e per tempi di gran lunga superiori
a quelli previsti per l’acne
La follicolite da germi Gram-negativi è una complicanza iatrogena cui va frequentemente incontro l’acne trattata con antibiotici. L’isotretinoina orale è molto efficace in
questa patologia; è stata utilizzata nella maggior parte dei pazienti a dosaggi compresi
tra 0,5 ed 1 mg/kg/die per un tempo variabile da 2 a 8 mesi, quindi secondo schemi
non molto differenti da quelli dell’acne (risposta 2).
La risposta clinica si osserva in media dopo 2 mesi con remissioni prolungate. Il
meccanismo d’azione non è antimicrobico diretto, poichè l’isotretinoina non induce la
lisi batterica dei germi Gram-negativi. E’ piuttosto probabile che la colonizzazione da
parte di questi batteri sia ridotta dalla modificazione del substrato di crescita dei batteri e dalla secchezza della cute e delle mucose.
T) Se durante le fasi iniziali del trattamento con isotretinoina orale si
assiste ad un peggioramento dell’acne, bisogna interpretarlo come:
1. un evento possibile, transitorio, raramente grave
2. un segno di inefficacia dell’isotretinoina orale, per cui è inutile
continuare il trattamento
3. un fenomeno legato ad impetiginizzazione delle lesioni acneiche, che richiede
necessariamente il ricorso a terapie antibiotiche
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Si può osservare un peggioramento delle lesioni preesistenti dell’acne, talvolta associato alla comparsa di nuove lesioni, spesso di natura pustolosa, dopo le prime settimane di terapia (risposta 1). Tale evento non sembra strettamente dipendente dalla
dose, dal momento che può verificarsi talvolta anche con bassi dosaggi; sembra comunque che abbia luogo quando la soppressione dell’escrezione di sebo è notevole.
Questo fenomeno clinico non deve essere assolutamente confuso con gli effetti collaterali, nè deve essere inteso come indice di inefficacia dell’isotretinoina (risposta 2). Non
si associa ad altri segni clinici: l’esame obiettivo ed i test di laboratorio sono nella norma
e le eventuali lesioni pustolose sono amicrobiche, per cui non necessitano di terapie antibiotiche (risposta 3). Il medico potrebbe non osservare il fenomeno in quanto esso può
andare incontro a regressione spontanea rapidamente nell’arco di due settimane. In alcuni pazienti l’esacerbazione è più grave e può persistere per uno o due mesi.
La reazione è raramente tanto grave da richiedere un trattamento sintomatico.
Raramente sono stati osservati casi di riesacerbazione tanto gravi da essere suggestivi
di un quadro di acne fulminans, nei quali si è reso spesso necessario l’impiego dei
corticosteroidi o di altri agenti antinfiammatori per via sistemica.
Esclusi i casi più gravi, nella nostra opinione, non sembra utile trattare questa reazione routinariamente, non solo perchè essa regredisce spontaneamente continuando
il trattamento, ma anche perchè non sono del tutto noti gli effetti a lungo termine degli
agenti antinfiammatori sull’evoluzione della malattia. Al limite, si potrebbe agevolmente controllare un “flare-up” associato ad intensa flogosi e a notevole sintomatologia
soggettiva con la riduzione del dosaggio dell’isotretinoina orale, riaumentandolo poi
gradualmente dopo aver ottenuto il controllo della sintomatologia.
Ignoti sono i meccanismi alla base del “flare-up”. Si ritiene che possa essere implicata in qualità di fattore di rischio la presenza di lesioni nodulo-cistiche e di macrocomedoni. Questi ultimi potrebbero fungere da fonte di mediatori proinfiammatori,
rilasciati in notevole quantità da parte del P. acnes in seguito alle variazioni del
microambiente lipidico indotte dal farmaco.
U) Dopo terapia dell’acne con isotretinoina sistemica possono verificarsi recidive?
1. sì, in più del 50% dei pazienti trattati
2. sì, anche se poco frequenti
3. no, mai
Recidive, intese come manifestazioni acneiche di gravità simile a quella che hanno
indotto alla prima prescrizione di isotretinoina orale, possono verificarsi anche se non
sono una eventualità molto frequente. Frequentemente, però, le recidive dell’acne dopo
terapia con isotretinoina orale si presentano con un’intensità inferiore a quella osservata prima di tale trattamento. In genere, le recidive sono più frequenti nei pazienti più
giovani, in quelli affetti da forme gravi di acne e per trattamenti effettuati a dosaggi bassi.
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Per quanto concerne quest’ultimo punto, è importante precisare che l’analisi dei
dati della letteratura ha dimostrato che la frequenza delle recidive dipende non tanto
dal dosaggio quotidiano, quanto dalla dose cumulativa totale.
La tendenza all’aumento della frequenza di recidive riscontrata da alcuni Autori nei
soggetti giovani può essere giustificata col fatto che è più probabile che in questi casi
vi sia una riattivazione della malattia per effetto della notevole stimolazione ormonale
e della persistenza dei fattori acneigeni.
Tra gli altri fattori che condizionano la recidiva, merita menzione la presenza di disendocrinie, che può associarsi alle forme di acne ad esordio tardivo che colpiscono
il sesso femminile.
La terapia delle recidive consiste in genere in un secondo ciclo di trattamento con
isotretinoina sistemica che normalmente porta a remissione della patologia. Solo raramente in letteratura sono menzionati casi in cui si è dovuto ricorrere a un terzo/quarto ciclo di trattamento.
Naturalmente queste recidive vanno distinte dai casi in cui dopo terapia con isotretinoina vi è la ricomparsa di lesioni acneiche sporadiche e di lieve entità. Questi casi,
che sono più frequenti rispetto alle recidive, vengono abitualmente trattati con altre
terapie sistemiche o addirittura con la sola terapia topica.
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Fig. 1 - Acne papulo-pustolosa e nodulare del volto.
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Fig. 2 - Stesso caso della Fig. 1 dopo 3 mesi dalla sospensione di
isotretinoina orale
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Fig. 3 - Acne: lesioni nodulari in sede nucale
Fig. 4 - Stesso caso della Fig. 3 a distanza di 3 mesi dall’interruzione di un ciclo di trattamentocon isotretinoina sistemica.
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Fig. 5 - Acne: diffuse lesioni papulo pustolose e sparse lesioni
nodulari sulla superficie anteriore del tronco.
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Fig. 6 - Stesso caso della Fig. 5 dopo 3 mesi dalla sospensione di
isotretinoina sistemica
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Fig. 7 - Acne: lesioni papulo pustolose del dorso
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Fig. 8 - Stesso caso della Fig. 7 a distanza di 2 mesi dalla fine di
un ciclo di trattamento con isotretinoina orale
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Fig. 9 - Chelite associata a terapia con isotretinoina orale
Fig. 10 - Blefarocongiuntivite in corso di terapia con isotretinoina sistemica
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