patologia generale 2008-2009

PATOLOGIA GENERALE 2008‐2009
• Testo: in aggiunta ai CD, testi di patologia generale come
– Robbins
– Celotti
– Pontieri‐Russo‐Frati (anche Pontieri: patologia e fisiopatologia generale –Ed Piccin)
– Woolf
• Modalità d’esame: scritta (con test intermedi)
• Per informazioni:
– alessandra.marinelli@ifom‐ieo‐campus.it
– roberta.magnaterra@ifom‐ieo‐campus.it (02‐57489855)
– [email protected]
Lezioni mese Ottobre
Che cosa studiamo
• cause ed i meccanismi molecolari delle malattie
• come l’organismo riesce ad evitare che molti stimoli dannosi (intrinseci od estrinseci) si trasformino in uno stato di malattia
Morte cellulare
Necrosi
Apoptosi
“Omicidio” della cellula
“Suicidio” della cellula
Necrosi
¾é un “omicidio” , un processo passivo che la cellula
“subisce” in seguito ad un insulto esterno
¾é un processo solitamente abbastanza rapido e
incontrollabile
¾le reazioni che si verificano durante il processo
necrotico sono non sono “bloccabili” dall’interno
(modulazione di geni endogeni) ma solo
parzialmente dall’esterno (agenti famacologici o
inibitori di natura sintetica)
Il processo necrotico è caratterizzato da:
¾Produzione di Reactive Oxygen Species (ROS):
stress ossidativo
¾Diminuita produzione di ATP e deplezione del pool
cellulare di ATP
¾Difetti nell’omeostasi del calcio
¾Danno mitocondriale irreversibile
¾Difetti nella permeabilitá cellulare
¾Rigonfiamento cellulare e degli organelli con rottura
e lisi finale; frammentazione casuale del nucleo
e del DNA (carioressi e cariolisi)
¾I residui cellulari restano “in situ”, e vengono
eliminati lentamente, provocando una reazione
infiammatoria
Interazioni ROS-cellula
™Perossidazione dei lipidi di membrana
™Modificazioni ossidative delle proteine
™Lesioni nel DNA (ssDNA breaks)
Generazione di ROS
•
•
•
•
•
Assorbimento di energia (p.es., radiazioni)
Metabolismo di composti esogeni
Il normale metabolismo
Normali funzioni di cellule specializzate
Metalli di transizione (reazione di Fenton)
Interazioni ROS‐cellula
• Perossidazione dei lipidi di membrana
• Modificazioni ossidative delle proteine
• Lesioni nel DNA (ssDNA breaks)
Difese contro i ROS
• Antiossidanti (Vit A ed E, acido ascorbico, glutatione)
• Produzione di proteine di deposito e trasporto di ioni metallici (trasferrina, lattoferrina, ceruloplasmina, ferritina)
• Enzimi “scavengers”:
– Catalasi, Superossido‐dismutasi (SOD), Glutatione perossidasi
Un esempio: l’acetaminofene
•
•
•
Tylenol: il farmaco piú venduto negli Stati Uniti (over‐the‐counter drug), analgesico ed antipiretico
Metabolismo epatico: una piccola quota é convertita dalle citocromo P450 ossidasi epatiche ad un metabolita elettrofilo (N‐acetyl‐
benzochinoneimina), neutralizzato dal GSH in acido mercapturico.
Intossicazione da Tylenol: il pool di GSH viene consumato, il metabolita attacca proteine, acidi nucleici e lipidi, risultando in massiva necrosi epatica (fatale in alcuni casi), che puó essere ridotta da massiccio impiego di antiossidanti (acetil‐cisteina).
Ischemia ed Ipossia
™ Tra i vari tipi di danno cellulare, questo é il piú
diffuso e quindi clinicamente rilevante
™ Nell’ipossia, la glicolisi anaerobica continua, mentre
nell’ischemia anche la glicolisi si interrompe:
l’ischemia quindi porta piú rapidamente a danno
irreversibile
™ Esempio di danno ischemico: infarto miocardico da
occlusione di un’arteria coronaria
Danno da ristabilimento dell’ ossigenazione post-ischemia
™Generazione di ROS
™Secondario alla generazione di ROS,
induzione di processi apoptotici e necrotici
da apertura del poro mitocondriale
™Danni da infiammazione del tessuto riossigenato, con reclutamento di cellule
infiammatorie (granulociti/monociti)
contributo del danno da riperfusione alle dimensioni dell’area infartuata
SOD contro danni ischemici
• Modello sperimentale: ratti sottoposti a ripetuti episodi di ischemia‐riperfusione
• Il danno ai vasi é notevolmente diminuito dalla trasduzione delle cellule endoteliali con adenovirus ingegnerizzati per la iperespressione della SOD
Qual é il “punto di non ritorno”?
1.
Disfunzione mitocondriale
2. Alterata permeabilitá da danno
alle membrane cellulari
Una visione moderna del processo necrotico
• Malgrado l’idea che la necrosi sia un processo di morte cellulare “non‐controllata”, evidenze sperimentali stanno iniziando a suggerire che almeno in alcuni casi questo tipo di processo dia un contributo allo sviluppo ed alla omeostasi fisiologica
• Sono stati coniati diversi termini per descrivere forme di morte cellulare non apoptotiche che però presentano aspetti di “suicidio” cellulare:
– oncosi, necroptosi, autolisi...
Esistenza di circuiti genetici coinvolti nella necrosi programmata
• geni i cui prodotti inducono una compromissione generale dello stato bioenergetico
• geni i cui prodotti sono rilasciati nell’ambiente extracellulare per indurre una risposta adattativa (infiammazione, ecc.)
EVOLUZIONE DEL PROCESSO DI NECROSI (CHE SI ACCOMPAGNA AD UNA REAZIONE DELL’ ORGANISMO) COME “SISTEMA DI ALLARME”
Entità del danno influenza il tipo di risposta cellulare
• Danno lieve‐moderato: morte cellulare per apoptosi, assenza di reazione infiammatoria, risoluzione del quadro
• Danno moderato‐forte: necrosi, induzione di reazione per la prevista inefficienza della risposta locale in assenza di aiuto (cellule infiammatorie)
Damage‐associated molecular pattern molecules (DAMP)
• Di diverso tipo:
– proteine (HMGB1, heat shock proteins)
– metaboliti
• Rilasciati per diffusione durante la rottura della membrana cellulare
• HMGB1:
– proteina nucleare, costituente la cromatina
– Cellule necrotiche: rilasciata, si lega ad un recettore presente sui macrofagi (RAGE), attivando la produzione di citochine infiammatorie