SEZIONE CALABRIA
I Farmaci “Off-Label”
in Pediatria
a cura di Pierandrea Rende, Francesca Saullo,
Mimma Caloiero, Emilio Russo, Luca Gallelli
Centro Regionale di Documentazione e informazione
sul Farmaco
Febbraio 2014
La SIP-Calabria prosegue la pubblicazione di brevi monografie
su argomenti di interesse pratico per i pediatri. Questo fascicolo
vuole contribuire a fare chiarezza su una problematica che il
pediatra affronta quotidianamente delineandone anche i profili
giuridici medico-legali.
Il Presidente SIP Calabria
Dott. Giampaolo De Luca
Il Direttivo SIP Calabria
Giampaolo De Luca-Presidente
Anastasia Cirisano- Vice Presidente-Mimma Caloiero Segretario e Tesoriere
Consiglieri. Salvatore Braghò, Chiara Lolli, Sergio Luceri Roberto Miniero
………………………………………………………………….
“I bambini non sono piccoli adulti quando prendono un farmaco.
Le modalità di assunzione, l’assorbimento,
il metabolismo e l’escrezione dei farmaci nel bambino sono
diversi da quelli dell’adulto.
Questi fattori non sono costanti, ma variano con l’età.
La maggioranza dei farmaci nel mondo non sono stati messi in
commercio per essere somministrati ai bambini”
(rapporto congiunto OMS-UNICEF “Essential medicines for children” agosto 2006)
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Farmaci “Off-label”, cosa sono?
Per Off-Label, si intende l'impiego nella pratica clinica di farmaci già registrati ma utilizzati in
situazioni che, per patologia, popolazione o posologia vengono prescritti in maniera non conforme
rispetto a quanto previsto dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) autorizzato dal
Ministero della Salute.
In pediatria,può capitare,di“adattare” un farmaco indicato per l’età adulta, nel bambino, in tal caso
si effettua un trattamento off-label.
Ad oggi, esistono poche formulazioni nate e studiate appositamente per il bambino, per la maggior
parte dei farmaci, la dose viene sempre derivata considerando il volume di distribuzione e quindi il
peso del bambino. Ciò spiega l’attribuzione posologica pro-chilo in età pediatrica.
Purtroppo, ci si deve scontrare con una realtà in cui:
-
Molte formulazioni pediatriche non possono essere utilizzate in quanto il peso del bambino
è superiore rispetto a quello indicato nella scheda tecnica del farmaco, per cui si deve
ricorrere alle formulazioni dell’adulto (es. antibiotici);
-
A causa della carenza di studi specifici, molti bambini devono assumere farmaci non indicati
per la loro età (es. utilizzo di fluorochinoloni o tetracicline).
Queste difficoltà, insieme ad altre, lasciano i piccoli pazienti “orfani terapeutici” ed i Pediatri nel
difficile compito della prescrizione off-label.
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Normative nazionali di riferimento
Legge 648/1996: Medicinali Erogabili a Totale Carico del SSN
Legge 94/1998: Normativa sull’Uso Speciale di Farmaci “Legge Di Bella”
DM 8 Maggio 2003: Accesso anticipato/allargato (uso terapeutico dei
medicinali sottoposti a sperimentazione clinica) “Uso Compassionevole”
La Legge 648/1996 consente, in mancanza di valida alternativa terapeutica, di erogare a
carico del SSN, medicinali inclusi in specifici elenchi predisposti ed aggiornati dalla
Commissione Tecnico Scientifica (CTS) dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Sono
inseriti in questi elenchi:
-
Farmaci innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non in
Italia;
-
Farmaci non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica, di cui sono già
disponibili risultati di fase 2;
-
Farmaci da impiegare per un’indicazione diversa da quella autorizzata.
Il medico che utilizza un farmaco inserito nell’elenco deve dichiarare l’assunzione di
responsabilità del trattamento e acquisire il consenso informato del paziente. Dal 2007, con
determinazione AIFA, l’elenco è stato integrato con l’aggiunta di una specifica sezione
riguardante i farmaci che, sulla base di un uso consolidato e di dati presenti in letteratura
scientifica, possono essere utilizzati per una o più indicazioni d’uso diverse da quelle
autorizzate, per tali farmaci non è richiesta la trasmissione dei dati di monitoraggio e di
spesa.
La Legge 94/1998 consente la prescrizione di medicinali al di fuori delle indicazioni
terapeutiche, vie o modalità di somministrazione, nel caso in cui il medico, sotto la propria
responsabilità e su basi documentabili, ritenga che un paziente non possa essere trattato in
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maniera utile con farmaci già approvati per una determinata indicazione terapeutica, via o
modalità di somministrazione. Questo tipo di prescrizione è sempre a carico del cittadino.
Il Decreto Ministeriale 08/05/2003 disciplina le procedure che garantiscono l’accesso a
terapie farmacologiche sperimentali a pazienti per i quali non esiste una valida alternativa
terapeutica per patologie gravi, malattie rare o condizioni che mettono in pericolo di vita.
Rispondono di lesioni ai sensi degli art. 582 e 590 c.p. ed il codice deontologico agli artt. 6 e 13
disciplinano la responsabilità legale del medico. Il medico è SEMPRE l’unico responsabile della
prescrizione, ed in casi di utilizzo di farmaci off-label dovrebbe attenersi ad alcune semplici norme
indicate di seguito.
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ESSERE SICURO CHE IL TRATTAMENTO ON LABEL SIA STATO EFFETTUATO
ADEGUATAMENTE E CHE LA DIAGNOSI SIA CORRETTA
ESSERE SICURO CHE NON ESISTE ALTRO TRATTAMENTO
TROVARE LAVORI SCIENTIFICI A SUPPORTO DELL'UTILIZZO DEL FARMACO
NELLA PATOLOGIA
INFORMARE DETTAGLIATAMENTE I GENITORI O TUTORI LEGALI
DELL'ASSENZA DI ALTRI TRATTAMENTI IDONEI PER IL BAMBINO, DELLA
PRESENZA DI STUDI A CONFRONTO E DEI POSSIBILI EFFETTI AVVERSI CUI IL
BAMBINO POTREBBE INCORRERE
ACQUISIRE IL CONSENSO INFORMATO SCRITTO DA PARTE DI ENTRAMBI I
GENITORI O DEL TUTORE LEGALE
SEGUIRE IL BAMBINO NEI GIORNI DI TRATTAMENTO PER EVENTUALE
SVILUPPO DI REAZIONI AVVERSE
IN PRESENZA DI EVENTI AVVERSI INTERROMPERE IL TRATTAMENTO E SE
DOVEROSO TRATTARE LO STESSO
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Consenso Informato
Il consenso informato esprime la volontà di entrambi i genitori o tutori
legali del paziente di autorizzare gli operatori sanitari ad effettuare un
trattamento per il quale i dati relativi a sicurezza ed efficacia
dell’indicazione terapeutica sono incompleti. Prima di acquisire il
consenso, gli operatori sanitari sono tenuti ad informare dettagliatamente
entrambi i genitori o il tutore legale dei rischi connessi all’utilizzo di tale medicinale.
Quali sono i rischi legati all’utilizzo
“Off-label” dei farmaci?
Le sperimentazioni cliniche dei farmaci effettuate nella popolazione adulta (>18 anni) non tengono
conto delle differenze farmacocinetiche (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione)
esistenti tra il bambino e l’adulto. Pertanto l’utilizzo di tali farmaci in età pediatrica, può
comportare rischi di:
SOVRADOSAGGIO (possibile aumento di reazioni avverse, interazioni farmacologiche ed
errori terapeutici);
SOTTODOSAGGIO (inefficacia clinica o sviluppo di resistenze in caso di terapia
antibiotica)
INCREMENTO DELLA SPESA SANITARIA (correlata sia allo sviluppo di eventi avversi
sia ad associazione di nuova terapia per inefficacia terapeutica)
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Cosa devo fare se somministro/prescrivo un farmaco
Off Label?
IN AMBULATORIO
TERAPIA PEDIATRICA
INDICATA
NO
TERAPIA OFF-LABEL
SI
TERAPIA ON LABEL
ESISTONO EVIDENZE
SCIENTIFICHE RELATIVE AL
FARMACO CHE SI VUOLE
PRESCRIVERE?
SI
NO
INFORMARE I GENITORI/TUTOR SUI
RISCHI/BENEFICI DEL TRATTAMENTO
ACQUISIRE IL LORO CONSENSO
INFORMATO SCRITTO
SEGUIRE IL PAZIENTE DURANTE IL
PERIODO DI TRATTAMENTO
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IN OSPEDALE
TERAPIA PEDIATRICA
INDICATA
NO
SI
TERAPIA ON LABEL
TERAPIA OFF-LABEL
EMERGENZA
INFORMARE I
GENITORI SU
RISCHI/BENEFICI DEL
TRATTAMENTO
TRATTAMENTO
RICOVERO
INFORMARE IL
COMITATO ETICO
ATTENDERE
RISPOSTA
INFORMARE I
GENITORI SUI
RISCHI/BENEFICI
DEL TRATTAMENTO
ACQUISIRE IL
CONSENSO
INFORMATO
TRATTAMENTO
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Cosa fare in caso di reazione avversa?
In presenza di sospetto di una reazione avversa associata all’utilizzo di un farmaco off-label,
sarebbe buona norma ed obbligo deontologico segnalare tale reazione, mediante apposita scheda
di segnalazione al responsabile di farmacovigilanza territoriale. La segnalazione è utile per tracciare
il profilo rischio/beneficio del farmaco all’interno della popolazione pediatrica dal momento che le
singole caratteristiche sociali e geografiche potrebbero variare la risposta individuale ai farmaci.
f
Come segnalare?
Si può compilare la scheda cartacea (scaricabile dal sito www.fvcalabria.unicz.it) o la scheda
elettronica compilabile on-line (www.agenziafarmaco.gov.it), in entrambi i casi va firmata ed
inviata per posta, via fax o tramite mail al responsabile di Farmacovigilanza della Struttura Sanitaria
di appartenenza (ASP, Azienda Ospedaliera o IRCSS; per un elenco completo vedi
www.fvcalabria.unicz.it), che provvederà all’inserimento delle segnalazioni di sospetta reazione
avversa nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza.
In pediatria quali farmaci “Off-label” utilizziamo?
Molti farmaci utilizzati in modalità off-label in pediatria sono ormai entrati a far parte della normale
pratica clinica. Infatti, molti di questi sono stati inseriti in specifici elenchi e relativi allegati istituiti
dalla Legge 648/96, che ne prevedono l’utilizzo sulla base di un uso consolidato
(http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/normativa-di-riferimento-sperimentazione-clinica).
Nella tabella sottostante riportiamo alcuni di questi principi attivi:
PRINCIPIO ATTIVO
INDICAZIONEPEDIATRICA
ESTENSIONE DI INDICAZIONE
AUTORIZZATA
Shock anafilattico,
ADRENALINA
angioedema, rianimazione
Nebulizzazione nel trattamento della
cardio-polmonare bassa gittata
bronchiolite grave e laringite acuta e
cardiaca, laringospasmo
severa
(somministrazione aerosol)
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PRINCIPIO ATTIVO
INDICAZIONEPEDIATRICA
ESTENSIONE DI INDICAZIONE
AUTORIZZATA
NOFILLINA
Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
Forma orale: prevenzione
dell'asma
Forma i.v.: asma severa
Ipercolesterolemie familiari nei
ATORVASTATINA,
PRAVASTATINA e
SIMVASTATINA
pazienti che non rispondono alla
Nessuna indicazione riportata
dieta ed altri presidi, con valore di
in scheda tecnica
colesterolemia >300 mg/dl;
ipercolesterolemia severa nel posttrapianto, sindrome nefrosica
BECLOMETASONE
CAPTOPRIL ed ENALAPRIL
Asma
Broncospasmo recidivante e bronco
displasia
Nessuna indicazione riportata
Ipertensione arteriosa, scompenso
in scheda tecnica
cardiaco, proteinuria nelle nefriti o
diabete
CARVEDILOLO
CLOZAPINA
Nessuna indicazione riportata
Ipertensione arteriosa, scompenso
in scheda tecnica
cardiaco
Nessuna indicazione riportata
Psicosi acute e croniche
in scheda tecnica
nell'adolescente e nel bambino di età
superiore ai7 anni.
Indicato in pazienti di età
superiore ai 14 anni nelle
malattie reumatiche a
localizzazione articolare: artrite
DICLOFENAC
reumatoide, osteoartrosi.
Trattamento dell'artrite idiopatica
Malattie reumatiche a
giovanile (età superiore a 6 mesi);
localizzazione
Trattamento del dolore post
extra-articolare: periartriti,
operatorio (uso orale o rettale)
borsiti, tendiniti, miositi,
lombo sciatalgie. Flogosi ed
edemi di origine posttraumatica.
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PRINCIPIO ATTIVO
INDICAZIONEPEDIATRICA
ESTENSIONE DI INDICAZIONE
AUTORIZZATA
Profilassi e terapia delle
trombosi venose profonde e
della embolia polmonare, anche
correlate a catetere venoso
centrale anche con
ENOXAPARINA
Nessuna indicazione riportata
somministrazione endovenosa.
in scheda tecnica
trattamento della trombosi
arteriosa. Profilassi della
coagulazione extracorporea
nell'emodialisi e
nell'emofiltrazione fino alle 4 ore
di durata
ESOMEPRAZOLO 40 MG
Nessuna indicazione riportata
prevenzione e terapia di reflusso ed
CPR
in scheda tecnica
ulcere gastroduodenali
Indicato in bambini di età
superiore a 10 anni nella
FERROSO SOLFATO PER
OS
terapia marziale delle
Stesse indicazioni di quelle
anemie da carenza di ferro,
autorizzate estese a bambini di età
anemie dovute a perdite
inferiore ai 10 anni.
ematiche acute o croniche, a
Carenza su territorio nazionale
deficiente apporto od
di una specialità contenente
assorbimento di ferro, ad
ferro bivalente modulabile per
aumento del fabbisogno di
dosaggi pediatrici (disponibili
ferro nell'accrescimento. Nelle
solo integratori).
anemie dovute a malattie
infettive.
Insufficienza renale acuta e cronica,
FUROSEMIDE
Nessuna indicazione riportata
sindrome nefrosica, edemi: di genesi
in scheda tecnica
cardiaca, di origine renale, periferici,
polmonare cronico.
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PRINCIPIO ATTIVO
INDICAZIONEPEDIATRICA
ESTENSIONE DI INDICAZIONE
AUTORIZZATA
GLUCAGONE
Nessuna indicazione riportata
Trattamento degli episodi
in scheda tecnica
ipoglicemici gravi.
Trattamento sintomatico della
KETOPROFENE
febbre e del dolore lieve o
moderato nei bambini di età >6
Nessuna
ANNI
IDROCORTISONE
Nessuna indicazione riportata
BUTIRRATO
in scheda tecnica
Dermopatie acute, subacute e
croniche di origine infiammatoria,
allergica o eczematosa.
Trattamento delle infezioni fungine
cutanee, trattamento delle infezioni
micotiche sistemiche inefficaci ad
altri antimicotici, candidosi orale e/o
esofagea dei pazienti HIV-positivi o
ITRACONAZOLO
Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
di altri pazienti
immunocompromessi non
rispondenti ad altre terapie profilassi
infezioni fungine profonde in
pazienti con neoplasie ematologiche
o sottoposti a BMT a rischio di
neutropenia, profilassi aspergillosi
in malattia granulomatosa cronica
LEVOFLOXACINA
LIDOCAINA
MAGNESIO IDROSSIDO
Nessuna indicazione in scheda
Infezioni gravi da Gram+ e Gram- in
tecnica, sconsigliato a bambini
pazienti immunocompromessi e
ed adolescenti in crescita
gestione ospedaliera, TBC
Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
Aritmia ventricolare, fibrillazione
ventricolare durante rianimazione
Cardiopolmonare
Nessuna
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PRINCIPIO ATTIVO
INDICAZIONEPEDIATRICA
ESTENSIONE DI INDICAZIONE
AUTORIZZATA
Trattamento del Diabete
mellito di tipo 2, in
METFORMINA
monoterapia o in associazione
Nessuna
all’insulina in pazienti di età
superiore a 10 anni
MIDAZOLAM
premedicazione induzione di
Trattamento dello stato di male
AG sedazione in ICU e
epilettico o delle crisi subentranti in
per procedure
pazienti di età superiore ad 1 mese
chirurgiche/diagnostiche
NIMESULIDE
Controindicato nei bambini <
Trattamento del dolore acuto e della
12 anni
dismenorrea
Indicato in pazienti di età
superiore ai 12 anni nel
PANTOPRAZOLO
reflusso gastroesofageo,
trattamento a lungo termine e
prevenzione delle recidive
reflusso gastroesofageo e
esofagiti da reflusso in bambini di
età inferiore ai 12 anni
delle esofagiti da reflusso.
SALBUTAMOLO
Nessuna indicazione riportata
broncospasmo recidivante,
in scheda tecnica
bronchiolite, bronco displasia
monoterapia negli adulti, negli
adolescenti e nei
bambini da 2 anni in su che
TOPIRAMATO
hanno convulsioni
Assenze tipiche farmaco-resistenti
generalizzate con crisi tonicocloniche e/o convulsioni
parziali
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