Studio clinico preliminare in aperto sull’associazione
del levetiracetam ai precedenti trattamenti farmacologici
in pazienti con disturbi dello spettro bipolare
Preliminary open clinical study about association of levetiracetam
to preceding pharmacological treatment in bipolar spectrum patients
with bipolar spectrum disease
GIUSEPPE BERSANI, CRISTINA MANERA
Dipartimento di Scienze Psichiatriche e Medicina Psicologica, III Clinica Psichiatrica,
Università di Roma, La Sapienza
RIASSUNTO. L’utilizzo clinico di alcuni farmaci antiepilettici ha significato un utile contributo alla terapia di alcuni disturbi
psicopatologici, in particolare nella sfera affettiva; i dati relativi al levetiracetam (LEV) sembrano orientare per un suo posizionamento tra i farmaci dotati di un’attività di tipo antimaniacale. Scopo. Il presente studio, svolto attraverso l’utilizzo di
alcune rating scale, si pone l’obiettivo di valutare lo stato psicopatologico di un campione di 20 pazienti affetti da disturbi dello spettro bipolare dopo l’utilizzo di LEV in add-on ai precedenti trattamenti farmacologici. Risultati. L’associazione del
LEV al precedente trattamento farmacologico ha comportato un netto miglioramento del quadro patologico sia per quanto
attiene alla gravità generale del quadro clinico (indicato dal punteggio totale della BPRS), che rispetto alla severità specifica
del quadro maniacale (indicato dal punteggio totale della BRMAS).
PAROLE CHIAVE: mania, disturbi dello spettro bipolare, farmaci antiepilettici, levetiracetam.
SUMMARY. The clinical use of antiepileptic drugs represents an useful contribution in the therapy of some psychopathologic diseases, especially of affective disorders; data about levetiracetam (LEV) seems to tend about its position among antimaniacal drugs. Aim. The aim of this study, where some rating scales have been used, is the evaluation of psychopathologic state
in a sample of 20 patients affected with bipolar spectrum diseases after use of LEV in add-on with previous pharmacological
treatments. Results. The association of LEV to previous pharmacological treatments allowed a clear improvement in general psychopathological state (showed by BPRS total score) and in specific seriousness of maniacal state (showed by BRMAS
total score).
KEY WORDS: mania, bipolar spectrum diseases, antiepileptic drugs, levetiracetam.
FARMACI ANTIEPILETTICI NEI DISTURBI
PSICHIATRICI
L’impiego dei farmaci antiepilettici (Anti-Epileptic
Drugs, AEDs) in pazienti con disturbi psichiatrici ha
improntato la terapia psicofarmacologica degli ultimi
20 anni (1). La carbamazepina (CBZ) ed il valproato
(VPA), per esempio, sono stati largamente utilizzati
nel trattamento di quadri psicopatologici caratterizza-
ti da instabilità sia affettiva che comportamentale; di
questi, oltre ai disturbi dell’umore, fanno parte i quadri
di discontrollo emotivo e comportamentale, disturbi
dello spettro ossessivo-compulsivo e alcuni disturbi di
personalità (2).
Nella realtà clinica attuale il numero dei pazienti
psichiatrici in terapia con AEDs è molto ampio, superiore anche a quello dei pazienti che assumono litio; le
ragioni di questo fenomeno sono da ricercare nella
E-mail: [email protected]
Rivista di psichiatria, 2004, 39, 4
251
Bersani G, Manera C
scarsa tollerabilità connessa all’impiego del litio, nella
più frequente monoterapia con AEDs e nelle limitate
indicazioni terapeutiche del litio contro un più vasto
spettro d’azione degli AEDs, prescritti nel discontrollo
emotivo-aggressivo associato a qualunque altro disturbo mentale, in disturbi d’ansia, della condotta alimentare, etc. La crescente diffusione dell’uso degli AEDs
nella sfera psichiatrica comporta una maggiore difficoltà nella scelta e nelle possibili opzioni di gestione
della terapia, ulteriormente incrementata dal numero
crescente di molecole per le quali è descritto un effetto stabilizzante dell’umore (3).
Fino a pochi anni fa l’uso degli antiepilettici in psichiatria, ed in particolare nella terapia e nella profilassi dei disturbi affettivi, era limitato a CBZ e VPA; al
momento attuale il loro numero è in via di incremento
per il successivo inserimento di gabapentin, lamotrigina, topiramato, tiagabina e oxcarbamazepina.
È facile comprendere come, all’interno di questo
ampio panorama, si sollevino numerosi interrogativi
nella scelta del farmaco, nella conduzione e nella valutazione dell’efficacia delle diverse terapie, incertezza
accentuata dalla persistente carenza di conoscenze dei
rapporti tra le azioni cliniche dei singoli farmaci ed il
loro meccanismo d’azione. La diversità di indicazione
tra gli AEDs nelle varie forme dei disturbi dell’umore
risulta nella realtà meno ampia di quanto non sia la diversità di struttura e di profilo d’azione delle diverse
molecole. In linea generale tutti gli AEDs possiedono,
anche se con variabile incisività, un’azione terapeutica
sulla fase maniacale del Disturbo Bipolare e sulle alterazioni psichiche e comportamentali riconducibili allo
stato d’eccitamento.
CBZ e VPA sono i farmaci per i quali l’efficacia antimaniacale è nota da più tempo e per i quali l’indicazione
nella terapia e nella profilassi del Disturbo Bipolare appare largamente acquisita. L’effetto antimaniacale del
gabapentin, del topiramato e della tiagabina (4) è sufficientemente supportato sia dai risultati degli studi clinici
che dall’esperienza clinica generale, nonostante sussistano ancora delle incertezze circa la comparabilità di questi farmaci rispetto alla potenza dell’effetto terapeutico.
Per quanto riguarda la lamotrigina ed il topiramato,
alcuni dati clinici supportano un effetto prevalente sulle componenti depressive del Disturbo Bipolare sia in
termini di trattamento di stato che di profilassi di episodi successivi; tale effetto si evidenzierebbe in misura
prevalente nei trattamenti in associazione con farmaci
antidepressivi o, nel caso di pazienti bipolari in trattamento a lungo termine, con il litio.
In tale quadro appaiono di interesse clinico i primi
dati relativi all’impiego di levetiracetam (LEV) in pazienti con Disturbi dell’Umore.
IL LEVETIRACETAM
Il LEV è una S-alfa-etil-2-oxo-pirridolina acetamide, strutturalmente simile al piracetam, un farmaco utilizzato sia come nootropo che, in Gran Bretagna, per le
crisi miocloniche resistenti alle altre terapie (5).
Il LEV è approvato in 28 Paesi del mondo quale farmaco per il trattamento dell’epilessia parziale (5). Negli
studi preclinici si è rivelato un potente anticomiziale
con alcune indicazioni di un effetto neuroprotettivo e,
al contrario che nei modelli animali, con una attività sia
nell’epilessia generalizzata che in quella parziale.
Il suo meccanismo d’azione è a tutt’oggi poco noto:
differentemente dagli altri farmaci anticomiziali è certo che non ha alcun effetto sul meccanismo di trasporto del sodio, né sui canali T del calcio, né sui recettori
ionotropici del glutammato. Il meccanismo d’azione
potrebbe riguardare il blocco delle beta-carboline, interrompendo l’ingresso di cloro attraverso i recettori
del GABA e della glicina nella cellula nervosa (5).
È stato dimostrato che il LEV ha un potente effetto
antagonista sui modulatori negativi dei recettori del
GABA e della glicina; alcuni potenziali meccanismi
che possono spiegare il suo potere antiepilettico riguardano l’inibizione dei canali ad alto voltaggio del
calcio e una moderata soppressione del ritardo della
ripolarizzazione attraverso i canali del potassio. A causa di questa differenza potrebbe avere, rispetto agli altri anticonvulsivanti, un differente profilo comportamentale (6).
Il LEV neutralizza lo sviluppo di kindling a livello
dell’amigdala dopo la somministrazione di shock elettrici ripetuti nel ratto (4); poiché alcuni Autori hanno
utilizzato il kindling quale modello sperimentale nella
genesi del Disturbo Bipolare, tale dato suggerisce un
ruolo potenziale della molecola nella terapia di questo
disturbo.
A livello cellulare, il LEV riduce l’ipereccitabilità
indotta dalla bicucullina, in vivo e in vitro; quest’attività sembra imputabile all’azione sui canali del calcio e
avvalora la tesi che il LEV riduca l’afflusso di Ca++ intracellulare determinato dall’apertura dei canali del
Ca voltaggio dipendenti; inoltre, il LEV riduce l’ipersincronismo neuronale dell’ippocampo. Anche questi
dati potrebbero essere associati ad un potenziale ruolo del LEV nel trattamento della fase maniacale del
Disturbo Bipolare.
Il LEV è un farmaco ad ampio spettro con un buon
margine di sicurezza; i risultati dei trial clinici di fase II
hanno dimostrato che, in pazienti con epilessia parziale
e/o secondariamente generalizzata, se aggiunto ad altre
terapie, è ben tollerato anche a dosi superiori ai 4 grammi al giorno. Gli effetti collaterali osservati sono stati di
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252
Studio clinico preliminare in aperto sull’associazione del levetiracetam
sonnolenza (14.8%), astenia (14.7%), infezioni
(13.4%), alterazioni comportamentali (13.3%), vertigine (8.8%), faringite (6.1%) e rinite (4.4%) (7).
Alcuni studi indicano una prevalenza significativa di
sintomi collaterali di tipo psichico come irritabilità,
ostilità, sedazione e cefalea; questi effetti, essendo dose-dipendenti, potrebbero essere limitati attraverso
una corretta gestione della terapia.
IL LEVETIRACETAM NEI DISTURBI PSICHIATRICI
I dati attualmente disponibili sembrano orientare il
posizionamento del LEV tra i farmaci dotati di attività
di tipo antimaniacale, anche se l’attuale esiguità delle
informazioni non consente alcuna valutazione conclusiva in tal senso e sottolinea l’esigenza di ulteriori approfondimenti clinici.
Il lavoro di Lamberty, et al. (4) è improntato sulla
valutazione dell’effetto del LEV in un modello animale di Disturbo Bipolare ottenuto somministrando ai
ratti destroanfetamina e clordiazepossido; lo studio ha
rilevato che il LEV, alle stesse dosi che hanno proprietà anticomiziali e anti-kindling, è in grado di contrastare l’iperattività indotta da queste sostanze. Altri
studi (8-11) hanno supportato l’efficacia del LEV anche nella pratica clinica, attraverso la discussione di alcuni sporadici casi clinici.
Braunig e Kruger (12) hanno riportato i primi due
casi di Disturbo Bipolare a cicli rapidi trattati con successo con LEV; gli Autori hanno attribuito il risultato
positivo all’azione anti-kindling attraverso cui il farmaco è in grado di interrompere il rapido susseguirsi
delle alterazioni dell’umore. L’obiettivo del presente
studio è, documentati la validità antiepilettica ed i modelli del meccanismo d’azione del LEV, valutare la sua
efficacia quale stabilizzatore dell’umore in pazienti
con Disturbo Bipolare e dello Spettro Bipolare (disturbo ciclotimico, mania mista, disturbi dell’adattamento con alterazione della condotta, disturbo borderline di personalità), anche in considerazione della
mancanza di dati in tal senso.
maschi risultano d’età maggiore rispetto alle femmine
(46.8 ± 15.17 per i maschi e 40.57 per le femmine). La distribuzione della frequenza delle diagnosi (classificazione DSM-IV) è quella esposta in Tabella 1.
b) Trattamento
Per quanto riguarda la presenza di una precedente terapia farmacologica con stabilizzatori dell’umore, si è osservato che il 75% dei pazienti aveva fatto uso di litio
(50%), CBZ (35%) o VPA (35%); sono stati esclusi dal
campione i pazienti in trattamento con AEDs e litio nei
6 mesi precedenti al presente studio. La quasi totalità dei
soggetti al momento dell’osservazione era in terapia con
altri farmaci; alla prima visita, l’85% (17) stava assumendo ansiolitici ed antipsicotici. A tutti i pazienti è stato
somministrato LEV (500 mg per os 2 volte al giorno) per
un periodo di 60 giorni. I trattamenti farmacologici già
assunti al momento dell’inclusione non hanno subito modifiche nel periodo di studio.
c) Valutazione Clinica
Lo stato psicopatologico dei pazienti è stato indagato
ai tempi 0, 15 gg, 30 gg e 60 gg (I, II, III, IV visita) dall’inizio dell’assunzione di LEV, mediante l’utilizzo delle seguenti scale:
• Bech-Rafaelsen Mania Scale (BRMAS);
• Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS);
• Global Clinical Impression (GCI);
• Dosage Record and Treatment Emergent Symptom
Scale per raccogliere informazioni su eventuali sintomi/effetti collaterali dovuti alla terapia.
Cinque pazienti, pari al 25%, hanno abbandonato il
trattamento; 1 dei pazienti drop-out ha interrotto la terapia dopo la seconda visita ed i rimanenti 4 dopo la terza.
Di questi, 1 ha subìto un ricovero e gli altri hanno fatto
richiesta di sospendere il trattamento; di questi ultimi, solo 1 per sospetti effetti collaterali.
d) Analisi statistica
Le differenze relative ai diversi item nelle varie visite
sono state evidenziate con metodi statistici di tipo non
parametrico (test di Friedman e di Wilcoxon). Il confronto è stato eseguito tra il baseline e l’ultimo contatto disponibile per ogni paziente considerando questo valore
come quello in grado di stimare al meglio la dose di farmaco ottimale.
Per valutare un possibile effetto di accumulo si è infine eseguita una regressione lineare valutando la possibile relazione tra lo score medio di ogni scala ed il tempo.
Le analisi statistiche sono state effettuate con il pacchetto statistico SPSS.10.
MATERIALI E METODI
a) Popolazione
Lo studio è stato condotto utilizzando il LEV in addon ai precedenti trattamenti farmacologici secondo un
disegno sperimentale in aperto. Il campione considerato
è formato da 20 soggetti non ricoverati, 13 (65%) maschi
e 7 (35%) femmine, d’età media di 44.6 ± 14.59 anni; i
Rivista di psichiatria, 2004, 39, 4
253
Bersani G, Manera C
Tabella 1. Frequenza delle diagnosi
Diagnosi (DSM-IV)
Disturo Bipolare I
Disturbo Bipolare II
Disturbo Ciclotimico
Mania Mista
Disturbo di adattamento con alterazione della
Condotta (Disturbo borderline di personalità)
Frequenza
4 (20%)
6 (30%)
4 (20%)
2 (10%)
4 (20%)
RISULTATI
Dall’analisi degli andamenti medi dei 18 item che
compongono la BPRS in caso di terapia con LEV si
nota che solo 2, preoccupazione somatica e rallentamento motorio, mostrano un andamento crescente dalla prima alla quarta visita; tale differenza non risulta
essere significativa.
Per 3 item, ritiro emozionale, allucinazioni e appiattimento affettivo, non si sono registrate variazioni nella
gravità tra il livello basale e la quarta settimana di trattamento. Per tutti i restanti item si registra un trend decrescente dei valori medi e una significatività statistica
registrata nella maggior parte dei casi (Tabella 2).
Gli item con i valori basali medi più elevati (maggior gravità iniziale) erano: ansia, tensione, grandiosità,
ostilità e non cooperatività. Tutti questi sintomi mostrano un andamento decrescente passando dal baseline
alla quarta visita e tale variazione risulta essere per
tutti statisticamente significativa.
Per quanto riguarda la variazione del punteggio totale della BPRS, emerge una modifica del punteggio
medio da 35 (± 4.28) all’ammissione a 25.87 (± 3.25) alla quarta visita (Tabella 3).
Essendosi verificati 5 drop-out, l’analisi è stata effettuata su 15 soggetti; il test ha dato come risultato un
valore di X2r=27.7 e un p<0.001, con una differenza statisticamente significativa tra i punteggi nei 4 step analizzati.
Sulla base delle percentuali di riduzione dei punteggi della BPRS, è possibile avere un’idea più precisa del
numero dei pazienti in cui il trattamento ha avuto un
effetto positivo; per 9 pazienti si è registrata una riduzione dei punteggi (dall’ammissione all’ultimo step disponibile) tra il 50 e il 25% e per 8 pazienti una riduzione inferiore al 25% (Tabella 4).
Tutti gli 11 sintomi che compongono la BRMAS
hanno mostrato un andamento decrescente quando
analizzati dal baseline vs la IV visita. Per alcuni di essi,
come attività verbale e tono di voce, la diminuzione non
risulta essere sempre lineare; in ogni caso il valore al
baseline è sempre superiore a quello riscontrato alla fine del periodo di trattamento.
Per tutti gli item, il trend è stato decrescente rispetto al baseline, e il decremento è statisticamente signifi-
Tabella 3. Punteggio medio totale della BPRS durante i
4 step
Visita
I
II
III
IV
Media ± ds
35.35 ± 4.2831
31.6 ± 5.2556
29.05 ± 5.4617 (p<0.001)
25.87 ± 3.2484
Mediana
36
29.5
28
25
N
20
20
19
15
Tabella 2. Punteggio medio (e deviazione standard) di ciascun item della BPRS. La variazione tra prima ed ultima visita è risultata statisticamente significativa per tutti gli item, ad eccezione della preoccupazione somatica e del rallentamento motorio; per ritiro emozionale, allucinazioni e appiattimento affettivo non si registrano variazioni della gravità.
Item
Preoccupazione somatica
Ansia
Ritiro emozionale
Disorganizzazione concettuale
Sentimenti di colpa
Tensione
Manierismi ed atteggiamenti posturali
Grandiosità
Umore depresso
Ostilità
Sospettosità
Allucinazioni
Rallentamento motorio
Non cooperatività
Contenuti del pensiero insoliti
Appiattimento affettivo
1° visita
2° visita
3° visita
4° visita
1.45 (0.887)
3.35 (0.8751)
1.0 (0)
2.4 (0.8208)
1.30 (0.8013)
5.25 (0.7164)
1.2 (0.4104)
4.25 (0.7864)
1.30 (0.8013)
3.65 (1.2258)
2.2 (0.8944)
1.0 (0)
1.0 (0)
3.4 (0.5982)
1.6 (0.7539)
1.0 (0)
1.65 (0.9333)
3.0 (0.5620)
1.0 (0)
2.15 (0.7452)
1.25 (0.6387)
4.45 (0.9987)
1.15 (0.3663)
3.9 (0.0712)
1.35 (0.8127)
3.1 (1.2080)
1.7 (0.7327)
1.0 (0)
1.0 (0)
2.6 (0.9403)
1.3 (0.5712)
1.0 (0)
1.63 (0.7609)
3.0 (0.8819)
1.0 (0)
1.74 (0.6534)
1.26 (0.6534)
4.11 (0.9941)
1.11 (0.3153)
3.37(0.8307)
1.32 (0.7493)
2.53 (1.0203)
1.5 (0.6967)
1.0 (0)
1.0 (0)
2.37 (0.8951)
1.11 (0.3153)
1.0 (0)
1.67 (0.6172)
2.53 (0.5164)
1.0 (0)
1.47 (0.6399)
1.2 (0.5606)
3.53 (0.7432)
1.07 (0.2582)
2.87 (0.8338)
1.20 (0.5606)
2.13 (0.7432)
1.2 (0.4140)
1.0 (0)
1.13 (0.3519)
1.87 (0.5164)
1.0 (0)
1.0 (0)
Rivista di psichiatria, 2004, 39, 4
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Studio clinico preliminare in aperto sull’associazione del levetiracetam
Tabella 4. Riduzione percentuale dei punteggi di alcuni item
della BPRS
Tabella 6. Punteggio medio totale e deviazione standard della BRMAS durante i 4 step
Item
Visita
Ansia
Disorganizzazione concettuale
Sentimento di colpa
Tensione
Manierismi
Grandiosità
Umore depresso
Ostilità
Sospettosità
Non collaborazione
Contenuti del pensiero insoliti
Riduzione %
-24.2
-38.8
-7.7
-32.8
-10.8
-32.5
-7.7
-41.6
-45
-45
-37.5
I
II
III
IV
Media ± ds
22.3 ± 2.7739
20.2 ± 5.5213
17.2 ± 5.6209
13.4 ± 4.8961 (p<0.001)
Mediana
N
22
19
17
13
20
20
18
15
Tabella 7. Riduzione percentuale del punteggio medio di alcuni sintomi della BRMAS
Item
cativo per tutti i punti tranne che per l’attività motoria
(Tabella 5).
Per quanto riguarda la variazione del punteggio totale della BRMAS, si trova che da una media di 22.3 (±
2.77) all’ammissione si arriva a 13.4 (± 4.9) dopo la IV
settimana di trattamento e, come per la BPRS, la differenza risulta essere statisticamente significativa al test
di Friedman (Tabella 6).
Se si considera il miglioramento sulla base delle percentuali della riduzione dei punteggi della BRMAS, è
possibile avere un’idea più precisa sul numero dei pazienti in cui il trattamento è risultato efficace o meno.
Si nota che per 7 pazienti si è registrata una riduzione
dei punteggi tra il 70 e il 50%, per altri 6 una riduzione
tra il 50 e il 25% e per 2 inferiore al 25% (Tabella 7).
Rispetto ai punteggi della GCI, per quanto concerne l’item gravità della malattia si ha un decremento lineare del valore medio del punteggio. Da un valore di
4.5 alla prima visita, corrispondente ad un giudizio di
“moderatamente/notevolmente ammalato”, si passa
ad un valore medio di 3, corrispondente ad un giudizio
di “lievemente ammalato”. La riduzione percentuale
registrata è stata di 34.9% (Tabella 8).
Riduzione %
Attività motoria
Attività verbale
Fuga delle idee
Tono di voce
Ostilità/distruttività
Umore
Autostima
Contatto
Sonno
Interesse sessuale
Lavoro
-48.2
-16.5
-40.5
-36.7
-48.6
-40.4
-37.5
-45.5
-42.1
-37.2
-42.9
La differenza registrata tra la prima e l’ultima visita
disponibile è risultata significativa quando analizzata
con il test di Wilcoxon (Z=-3. 126, p=0.001).
Per l’item relativo al miglioramento globale, che
corrisponde al cambiamento delle condizioni del paziente rispetto all’inizio del trattamento, si passa ad un
valore medio di 3.5 (lieve/nessun miglioramento) registrato alla seconda visita ad un valore medio di 2 (moderatamente migliorato) alla IV visita; la riduzione
percentuale è stata del 41.4% (Tabella 8).
Valutando questa differenza con il test di Wilcoxon
si definisce il decremento come statisticamente significativo ( Z=-2. 406, p=0. 016).
Tabella 5. Valore medio (e deviazione standard) del punteggio di ciascun item della BRMAS. Le variazioni tra prima ed ultima
visita sono risultate statisticamente significative per tutti gli item, ad eccezione dell’attività motoria.
Item
Attività motoria
Attività verbale
Fuga delle idee
Tono di voce
Ostilità/distruttività
Umore
Autostima
Contatto
Sonno
Interesse sessuale
Lavoro
1° visita
2° visita
3° visita
4° visita
2.45 (0.5104)
2.0 (0.3244)
1.90 (0.6407)
2.10 (0.5525)
2.2 (0.6156)
2.35 (0.5871)
1.6 (0.6806)
2.2 (0.6959)
1.95 (0.6048)
1.80 (0.0052)
1.75 (0.7864)
2.10 (0.7881)
1.90 (0.6407)
1.65 (0.5871)
1.75 (0.7164)
1.8 (0.6959)
2.2 (0.6959)
1.75 (0.6387)
1.95 (0.6863)
1.7 (0.7327)
1.85 (0.7452)
1.55 (0.8870)
1.67 (0.6860)
1.67 (0.8402)
1.50 (0.6183)
1.89 (0.6764)
1.67 (0.6860)
1.78 (0.5483)
1.47 (0.6118)
1.53 (0.7723)
1.32 (0.5824)
1.37 (0.8307)
1.26 (0.6534)
1.27 (0.7037)
1.67 (0.4880)
1.13 (0.6399)
1.33 (0.6172)
1.13 (0.7432)
1.4 (0.6325)
1.0 (0.3780)
1.2 (0.6761)
1.13 (0.5164)
1.13 (0.7432)
1.0 (0.5345)
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Bersani G, Manera C
Tabella 8. Variazione percentuale del punteggio degli item
della GCI
Item
Gravità della malattia
Miglioramento globale
Indice di efficacia
Variazione %
-34.9
-41.4
-37.6
Infine, per l’item che definisce l’indice di efficacia
relativo all’effetto terapeutico e agli effetti collaterali,
si passa da un valore medio di 10-11 (lieve miglioramento) alla II visita ad un valore medio di 6-7 (effetto
terapeutico moderato), con una riduzione del 37.6%
alla IV visita (Tabella 8). Tale riduzione è risultata significativa quando analizzata con il test di Wilcoxon
(Z=-2. 057, p=0. 040).
I più frequenti effetti collaterali nel corso di trattamento sono rappresentati da annebbiamento della vista, nausea/vomito, lipotimie/vertigini. Acatisia, scialorrea, sudorazione e diarrea, dopo aver subito un aumento in II e III visita, sono tornati ai livelli basali,
probabilmente in seguito all’assestamento del dosaggio.
Esaminando la percezione che il paziente ha della
gravità degli effetti collaterali e del conseguente disagio, è emerso che solo un soggetto avvertiva come gravi gli effetti collaterali ma nelle visite successive questa
sensazione è scemata a modesta/lieve.
DISCUSSIONE
Un elemento di rilevante interesse del presente lavoro risiede nel fatto che questo rappresenta il primo
studio clinico condotto in una popolazione di pazienti;
in letteratura, infatti, sono presenti solo sporadici case
reports che riguardano l’utilizzo di LEV quale stabilizzatore dell’umore.
In rapporto a tale significato di studio pilota, le diagnosi di inclusione non si sono limitate al solo Disturbo
Bipolare, ma hanno compreso anche altre categorie incluse nell’ambito dello “Spettro Bipolare”, come i Disturbi di adattamento con alterazione della Condotta
ed in particolare il Disturbo Borderline di Personalità;
ciò è stato interpretato nell’ottica del dato clinico ben
acquisito dell’efficacia degli AEDs non solo nella mania, ma anche nelle componenti sia affettive che comportamentali che caratterizzano il quadro clinico dei disturbi compresi nel cosiddetto “Spettro Bipolare”.
Lo studio è stato condotto secondo un disegno in
add-on in aperto a precedenti trattamenti farmacologici, con l’esclusione di altri stabilizzatori dell’umore,
al fine di evitare i rischi clinici correlati all’eventuale
inefficacia del trattamento con LEV ed in considerazione del suo significato strettamente esplorativo. L’osservazione clinica in aperto rappresenta comunque
una metodica di studio non priva di una sua importanza informativa, anche in relazione all’uniformità delle
condizioni dei soggetti (stessa situazione ambientale
ed unico esaminatore clinico). È evidente che i presenti risultati dovranno essere in seguito integrati con altri dati ottenuti mediante metodiche sperimentalmente più controllate.
Nel campione studiato, l’associazione del LEV al precedente trattamento farmacologico ha comportato un
netto miglioramento del quadro patologico con un valore di elevata significatività relativamente al gruppo totale, sia per quanto attiene alla gravità generale del quadro
clinico (indicato dal punteggio totale della BPRS), sia rispetto alla severità specifica del quadro maniacale (indicato dal punteggio totale della BRMAS).
L’andamento della risposta è stato lineare e la sua
significatività, sia clinica che statistica, è emersa in particolare in occasione della III visita (T30), con ulteriore incremento alla IV (T60); si tratta di un andamento
temporale di risposta congruente con quello di altri
farmaci dotati di analoga azione antimaniacale.
Il punteggio medio finale della BRMAS (13) è compatibile con un quadro di lieve/assente stato di eccitamento; l’efficacia dell’azione antimaniacale è confermata anche dal miglioramento percentuale espresso
dagli item della BRMAS quali attività motoria
(48.2%), ostilità/distruttività (48.6%), umore (40.4%),
sonno (42.1%).
La ridotta consistenza numerica del campione non
ha consentito analisi distinte nei sottogruppi diagnostici ma le analogie psicopatologiche tra questi (Disturbo
Bipolare I e II e disturbi dello spettro bipolare), e la risposta marcata ed uniforme di tutte le variabili cliniche considerate consente di ipotizzare una sostanziale
omogeneità di risposta.
Dallo studio emerge la sostanziale tollerabilità dell’associazione del LEV ai precedenti trattamenti farmacologici; nel corso del trattamento non si sono verificati effetti collaterali rilevanti quali alterazioni ematologiche, stato tossico confusionale, alterazioni della
funzionalità epatica, distonie o alterazioni urinarie, come invece descritto per altre categorie di AEDs.
L’approfondimento dei risultati con ulteriori studi
controllati rappresenta la necessaria evoluzione dello
studio circa la possibile utilità del LEV nel trattamento del Disturbo Bipolare e dei disturbi ad esso correlati; dati più significativi potranno essere ottenuti da studi di confronto in doppio cieco con altri farmaci stabilizzatori dell’umore, sia in add-on che in monoterapia.
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Studio clinico preliminare in aperto sull’associazione del levetiracetam
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