Identificazione di epitopi di neutralizzazione di virus Coxsackie e loro utilizzo per vaccini a
DNA” Responsabile Dott.ssa Lucia Fiore
I coxsackievirus A9 e B4 giocano un ruolo importante nello sviluppo del diabete mellito di
tipo 1 insulino-dipendente (IDD). Le evidenze cliniche sono state anche confermate in
modelli animali di infezione con CV. Le patologie da CV non sono soltanto il risultato del
danno diretto indotto dall’agente infettivo ma la conseguenza della risposta infiammatoria
locale, che implica l’attivazione trascrizionale di citochine pro-infiammatorie quali IL-1beta,
IL-6, IFN-gamma, TNF-alfa e iNOS, e il richiamo di cellule del sistema immunitario che
possono modulare la risposta dell’ospite da una forma autoimmunitaria benigna ad una
patologica. Esistono differenze genetiche che determinano la suscettibilità. Una maggiore
incidenza del diabete giovanile è infatti presente in soggetti con un particolare tipo di HLA.
Il diabete mellito di tipo 1 è infatti molto diffuso nel Caucaso ( 0.2- 0.4 % della popolazione è
colpita ) e in Europa in Norvegia ed altri Paesi scandinavi. In Italia, la regione Sardegna è
particolarmente a rischio.La sovrapposizione tra IDDM e infezioni da CVB trova peraltro una
possibile reattività crociata sotto il profilo immunologico data dall’omologia di sequenza tra
la proteina 2C del virus e l’autoantigene GAD65 presente sulle cellule I topi NOD (NonObese Diabetic mice) sono il modello murino di elezione per lo studio del diabete di tipo I.
Studi recenti hanno consentito di caratterizzare la risposta immunitaria dei topi NOD,
identificando 20 geni strettamente coinvolti con lo sviluppo della patologia, in cui i linfociti
Th1 svolgono un ruolo cruciale sia direttamente, con il rilascio di IFN , che indirettamente
con il richiamo di cellule dendritiche (APC), macrofagi, linfociti T citotossici CD8+ che a
loro volta rilasciano TNF , IFN ed uccidono le cellule attivando meccanismi di morte
programmata. Inoltre, i topi NOD risultano essere deficienti di alcuni meccanismi di
inibizione della proliferazione dei linfociti T (linfociti T CD4+CD25+, linfociti Th2)
sviluppando pertanto la patologia senza difese .
In questo ambito specifico il gruppo enterovirus del Dipartimento MIPI è impegnato nello
sviluppo di modelli di malattia nel topo per lo studio della patogenesi dell’infezione da
CVA9 e CVB4.Lo studio si propone di approfondire le conoscenze sulla risposta immunitaria
specifica generata da tali virus, anche in riferimento a determinanti antigenici cross-reattivi e
di individuare cellule del sistema immunitario da saggiare sotto il profilo terapeutico nei
modelli murini. Le popolazioni che destano maggiore interesse a questo riguardo sono i
linfociti Treg CD4+/CD25+ (“ bystander suppressors”) e le cellule dendritiche
Pubblicazioni rilevanti relative al progetto:
1. Buttinelli, G., Donati V. , Ruggeri F. M. , Korpela P. , Hyypia T., and Fiore. L. Antigenic
Sites of Coxsackie A9 Virus inducing Neutralizing Monoclonal Antibodies Protective in
Mice. (2003), Virology. 312,74-83.
Anna Di Lonardo, Irene Martini, Jill Marturano, Alessandra Lepri, Giacomo Rossi,
Concetta Amato, Annapina Palmieri and Lucia Fiore. A mouse model for the
pathogenesis of Coxsackievirus infection. Manuscript in preparation.
