Ormoni peptidici - Pasquale CLARIZIO
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APPARATO ENDOCRINO Un sistema di comunicazione tra cellule deputato al controllo ed alla regolazione di numerose funzioni essenziali per la sopravvivenza : omeostasi, crescita, riproduzione… Scambio di informazioni : SISTEMA NERVOSO : mezzo di comunicazione/selettività: assoni e dendriti SISTEMA ENDOCRINO : mezzo di comunicazione/selettività : ormoni-recettori PRINCIPALI GHIANDOLE ENDOCRINE Variazioni anche minime nel livello di un solo ormone possono determinare cambiamenti strabilianti nello sviluppo, nello stato di salute, nell’ aspetto di una persona, nel suo comportamento SISTEMA ENDOCRINO DIFFUSO APUD ( amine precursor Uptake & decarbossilation) Cellule endocrine presenti in numerosi organi o apparati: s. nervoso, organo adiposo , tubo gastroenterino Serotonina Bradichinina Istamina VIP GLIP Prostaglandina Grelina Leptina adiponectina Concetto tradizionale di sostanza ormonale Ghiandola Circolo Bersaglio Ampliamento del concetto tradizionale di sostanza ormonale ormoni, fattori di crescita, messaggeri Tipi di azione ormonale • Endocrina • Paracrina • Autocrina Sistema neuroendocrino • Identità tra alcuni ormoni peptidici e neurotrasmettitori • Comunicazione tra sistema nervoso e sistema endocrino attraverso l’azione di neuropeptidi ad azione locale neurotrasmettitori • • • • • • • • • • • • Dopamina Noradrenalina Adrenalina Somatostatina GnRH TRH CRH Ossitocina Vasopressina VIP Colecistochinina Glucagone + + + + + + + + + + + + ormoni da neuroni ormoni da cell. endocrine • • • • • • • • • • + + + + + + + + + + + + + + + + + + PNEI ? psico neuro endocrino immunologia psico-neuro-endocrino-immunologia (PNEI) Classi di ormoni • struttura steroidea –steroidi –vitamina D • derivati aminoacidi –ormoni tiroidei –Catecolamine –melatonina • struttura peptidica –ormoni peptidici e proteici –fattori di crescita Ormoni steroidei • Sintetizzati a partire dal colesterolo • Nucleo steroideo: ciclopentanoperidrofenantrene • lipofilia • forte legame con proteine vettrici • interazione con recettori nucleari e citoplasmatici • controllo della sintesi di enzimi che regolano il metabolismo cellulare steroidogenesi surrenalica CH3 C=O Cholesterol CH3 C=O OH 17 a -Hydroxypregnenolone Pregnenolone HO CH3 HO CH3 C=O CH2OH DHEA HO O C=O OH 17 a -Hydroxyprogesterone Progesterone O O O O CH2OH C=O Androstenedione OH C=O OH DOC 11-Deoxycortisol O CH2OH O C=O HO HO B O HO O C CH2OH C=O Aldosterone O CH2OH C=O OH Cortisol O O Testosterone corticosteroidi: relazione struttura funzione Necessario x cortisolo 21 20 C OH C=O 18 HO 12 11 F 19 9 1 5 3 O Necessario x testosterone 8 10 2 4 7 6 CH 3 20-22desmolasi 17 13 16 14 15 OH CH 3 cortisolo e proteine leganti CH 2 OH C=O HO legato alla CBG 75 % O CH 2 OH C=O HO OH OH CH 2 OH O C=O HO libero 10 % O OH legato all’albumina 15 % Interazione ormone - proteina legante H proteina legante H proteina legante Ormoni tiroidei • • • • Derivati dalla tirosina (x2) lipofilia forte legame con proteine plasmatiche interazione con recettori nucleari o citoplasmatici e controllo dell’attività biosintetica e metabolica Ormoni peptidici • Da 3 peptidi a proteine complesse e glicoproteine • Idrofilia • Assente/debole legame con proteine vettrici • interazione con recettori di membrana • mantenimento della differenziazione e funzione cellulare • azione sui processi metabolici cellulari Azioni ormonali in generale ormoni steroidei e tiroidei – eventi nucleari ormoni peptidici – modulazione di effetti citoplasmatici e di membrana Interazione ormone - recettore H Recettore Segn. H Recettore Segn. CARATTERISTICHE STRUTTURALI COMUNI DEI RECETTORI • SPECIFICITA’: riconosce un solo ormone( o un gruppo di ormoni simili) • AFFINITA’: legame preferenziale con un solo ormone • SATURABILITA’: la capacità di legame cessa quando tutti i recettori sono occupati • CAPACITA’ DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE: il legame ormone-recettore evoca sempre lo stesso tipo di risposta specifica della cellula bersaglio • POSSIBILE LEGAME con : Agonisti, Superagonisti, Antagonisti Sequenza dell’azione ormonale >secrezione >circolazione >interazione recettoriale >trasmissione del messaggio >azione ormonale terminale sinaptico: secrezione di noradrenalina Tirosina circolante DOPA dopamina NA disponibile NA di riserva cellula effettrice NA MAO NA ATP NA libera NA re-uptake recettore organizzazione gerarchica • releasing hormone (ipotalamo) • ormone ipofisario (ipofisi) • ormone periferico (ghiandola bersaglio) feed-back mechanism CRH - + ACTH - Hypothalamus Pituitary + cortisol Adrenal cortex La regolazione degli ormoni Meccanismi di regolazione degli ormoni: i principali sono meccanismi a feedback negativo (es. circuito breve o lungo sull’asse ipotalamo-ipofisi) e feedback positivo (effetto amplificatorio dell’estrogeno sull’ipofisi che causa l’ovulazione) Innesco della regolazione: tali meccanismi sono innescati dalla concentrazione di ormoni e di altre molecole (es. glucosio) o ioni (es. Ca2+) ipotalamo CRH TRH GnRH GRH SRIF PIF (dopamina) ipofisi ACTH TSH FSH LH GH PRL ghiandole bersaglio modificazioni conformazionali dei recettori • attivazione – recettori nucleari e citoplasmatici • internalizzazione – recettori di membrana Meccanismi generali di attivazione della cellula bersaglio • recettori intracellulari Citoplasma Nucleo mRNA Risposta Proteina Meccanismo d’azione degli ormoni (II) steroidi, amine… Meccanismo d’azione degli ormoni tiroidei e stereoidei : a) l’ormone attraversa la membrana fosfolipidica cellulare e nucleare b) Stabilisce un complesso ormone-recettore nel nucleo cellulare, c) Attivazione dei processi di: trascrizione del DNA-RNAm, migrazione dello RNAm nel citoplasma e sintesi proteica • recettori intracellulari Citoplasma Nucleo mRNA Risposta Proteina Meccanismi generali di attivazione della cellula bersaglio • recettori di membrana Citoplasma Nucleo cAMP fosforilazione Ca++ Regolazione enzimatica Meccanismo d’azione degli ormoni (I) ormoni proteici o peptidi • a) b) c) Meccanismo d’azione degli ormoni basato su recettori di membrana e secondi messaggeri nel citoplasma: si forma il complesso ormonerecettore sulle cellule bersaglio che è accoppiato con una proteina G, che attiva proteine-enzimi (adenilciclasi e fosfolipasi C) attivazione secondi messaggeri citoplasmatici per l’amplificazione del segnale ormonale (AMPc, IP3/Ca2+). Attivazione delle proteinchinasi che fosforilano proteine citoplasmatiche e nucleari Citoplasma Nucleo cAMP fosforilazione Ca++ Regolazione enzimatica G protein Anatomia delle proteine G Detector Timer Switch Generator Anatomia delle proteine G g Ns Rs Detector b as GTP localizzato nell’estremità carbossi terminale della subunità a Anatomia delle proteine G g Rs b a Ns s GTP Switch Anatomia delle proteine G g Rs b a Ns s GTP Generator Anatomia delle proteine G g Rs b a Ns s GTP Timer GDP per cortesia, uno di voi può premere il pulsante di avanzamento manuale delle diapositive ? Ricezione del messaggio Detector Ascolto del mio invito Arrivo del messaggio Switch Racolta del mio invito Innesco dell’evento Generator Pressione del pulsante di avanzamento Durata dell’evento numero di diapositive Timer EFFETTI FISIOLOGICI DEGLI ORMONI • Sviluppo e crescita: es GH, IGF1, ormoni tiroidei • Produzione e immagazzinamento di energia: es insulina, glucagone, adrenalina… • Riproduzione: es gonadotropine, steroidi sessuali • Mantenimento dell’ omeostasi: f. cardiaca, PA, equilibrio acbase, temperatura, equilibrio energetico Ipofunzione Distruzione Blocco Iperfunzione Pro-ormone Blocco Stimolazione Ormone Degradazione Anticorpi Antagonisti Difetto Danno Tissutale Tumori Iperplasia Ghiandola Produzione ectopica Cause iatrogene Blocco Degradazione Recettore Meccanismo Effettore Risposta Cellula bersaglio Anticorpi Stimolazione Danno Tissutale
