lezione - Ippocrate Era Dispari

Lezione 38 (2° parte) - Patologia generale
05 marzo 2013 - Prof.sa Batetta
Fabio Porru
Nota bene: (In corsivo tra parentesi note e commenti)
COMUNICAZIONI
<<L’esame sarà il 2 di maggio. Possibilmente subito dopo lo scritto. Lo decidiamo insieme. Sarà
sostenibile solo se si hanno dato prima gli esami propedeutici: patologia è sostenibile dopo fisica,
fisiologia e anatomia. Fino ad ora non abbiamo controllato, ma ora ci vediamo costretti a farlo visto
che qualcuno si è presentato comunque e la segreteria non controlla. Parlate prima tra di noi, poi
insieme stabiliamo la data d’esame>>.
LEZIONE
Le VLDL si impoveriscono svuotandosi di trigliceridi, acquistano esteri del colesterolo (dalle HDL
tramite la CEPT), diventano prima IDL, poi LDL. Questo non accade se acquisiscono ApoE (non
capisco se sia ApoE o altro, 01:01:20) poiché in questo caso vanno incontro a eliminazione a
livello epatico (“e questo è molto importante”). Si è già parlato delle VLDL, ora si parlerà del
prodotto del loro metabolismo, quando questo è portato avanti correttamente: le LDL (low density
lipoproteins). Queste servono a trasportare colesterolo per rifornire i tessuti periferici e per farlo
devono essere riconosciute e internalizzate dalla cellula. Problemi nel riconoscimento e
nell’internalizzazione delle LDL crea difficoltà nella distribuzione del colesterolo. Sono sintetizzate
a livello plasmatico, come le HDL. La lipoproteina più importante è Apo-B100, addetta al trasporto
di colesterolo da fegato a tessuti. Le altre lipoproteine importanti sono le lipoproteine ad alta
densità (HDL). Queste svolgono la funzione di trasporto del colesterolo in eccesso dai tessuti
periferici ai siti di eliminazioni, in un processo noto come reverse colesterol transfert (o trasporto
inverso del colesterolo). Il tessuto più influenzato da questo processo è sicuramente quello vasale
e in particolare le arterie. In alcune condizioni le HDL si riducono ed è importante sottolineare che
questo non sempre avviene per malfunzionamento del sistema (e conseguente rischio di
aterosclerosi). Questa riduzione si può verificare ad esempio quando le cellule dell’organismo
necessitano di più colesterolo. Analizzando i lipidi plasmatici negli individui affetti da tumore, in cui
il parenchima (“brutto parenchima”) cresce ad alto regime, si osserva un livello di HDL basso. I
valori normali sono collocati intorno ai 45-50 mg (non facendo distinzione di sesso) mentre in
alcune leucemie possono infatti arrivare a 6-10 mg. Nei pazienti con setticemia i valori delle HDL
“cadono sotto i piedi” perché l’apparato immunitario sta proliferando e necessita di maggiori
quantità di colesterolo. Valori di HDL bassi non sono dunque sempre sintomo di rischio cardiovascolare. Se un paziente con HDL normali all’improvviso mostra valori bassi, oltre a riequilibrare il
sistema si deve prendere in considerazione che il soggetto possa essere “portatore” di
qualcos’altro. Un esempio è rappresentato da un caso portato e analizzato in congresso due anni
fa: il paziente si era recato in un centro per l’aterosclerosi. Aveva un valore di 350 per quanto
riguarda il colesterolo totale e i valori delle HDL erano normali. Ha assunto le statine e dopo tre
mesi ad una nuova visita si è osservato un abbassamento della colesterolemia eccessivo per il
periodo di trattamento oltre ad un valore di HDL bassissimo. Questo è stato interpretato come
beneficio della dieta, sia la colesterolemia totale che l’abbassamento delle HDL. Dopo 3 mesi il
paziente è finito in oncologia: era dovuto ad una patologia tumorale. Attenzione a non avere
dogmi: bisogna considerare il paziente come essere integrato. Se qualcosa spinge in una
direzione, tutto il metabolismo ne risulta sfasato. Le HDL si abbassano in presenza di una
componente proliferativa in atto, che sia questa tumorale o non tumorale, anche nei G6dp carenti
in crisi emolitica. Nei primi periodi, quando si stanno risintetizzando i globuli rossi le HDL si
abbassano perché il midollo è in attività notevole. È vero che le HDL servono solitamente per
rimuovere ma a volte hanno funzione di distribuzione, in particolare nei tessuti tumorali. A livello
epatico si forma un dischetto di fosfolipidi contenente ApoA1: un aborto di HDL. Questo è messo in
circolo, e in circolo acquisiscono colesterolo dalle cellule. Dove si colloca il colesterolo nella
lipoproteina? Se libero si colloca inizialmente sulla superficie della lipoproteina perché è polare.
Questo però è solo un passaggio momentaneo. Interviene infatti LCAT (lecitina:colesterolo
aciltransferasi), enzima attivato da ApoA1. Questo è necessario perché l’estere, presente sotto
forma libera e disposto sulla superficie in quanto solubile, sia portato all’interno delle HDL.
Immaginate un sacchetto della spazzatura: le HDL prendono il colesterolo, lo esterificano e lo
mettono dentro. Prima era un dischetto di colesterolo con ApoA1, mano a mano che si arricchisce
va ad “inciccionirsi” di colesterolo di smaltimento. Questo è quello che succede a livello periferico.
La composizione dipende dagli scambi con le cellule e con le altre lipoproteine. L’ApoA1 è
importante. Lo è anche ApoA2, ma ApoA1 è più presente ed è responsabile dell’attivazione di
LCAT. Acquisizione della E consente il riconoscimento a livello epatico. Fegato smaltisce
attraverso le vie biliari.
Le cellule normali periferiche non prendono più colesterolo dall’esterno se ne hanno a sufficienza.
Il macrofago (vedi immagine) rischia invece di accumulare troppi esteri del colesterolo, in
particolare nella parete arteriosa. Non a caso nel disegno è rappresentato un macrofago e non un
linfocita o un epitelio intestinale. Le HDL sono un attimo sacchetto della spazzatura che consente
la rimozione. Nella membrana cellulare ci sono proteine di membrana che consentono il passaggio
di colesterolo dalla cellula alle HDL. Soffermiamoci ad esaminare come le cellule ottengono il
colesterolo. Le LDL riforniscono, le HDL rimuovono. Perché questo sia rispettato serve una
regolazione. Non a caso abbiamo citato i macrofagi.
In condizioni standard il metabolismo cellulare di una cellula normale prevede solitamente
l’acquisizione di colesterolo dalle LDL. Esiste però un’altra possibilità: il colesterolo può infatti
essere sintetizzato, in caso di emergenza, all’interno della cellula stessa. Per questo fine sono
presenti circa un centinaio di enzimi. Se si osserva la sintesi di colesterolo nel linfocita, si noterà
che normalmente questo non lo sintetizza: il colesterolo presente è ottenuto unicamente dalle LDL.
Se però il linfocita è attivato e inizia a proliferare allora la sintesi può aumentare fino a cento volte
(questo mi fa pensare che in realtà sia sempre attiva la sintesi intracellulare anche se a basso
regime in quanto matematicamente parlando 100 x 0 da sempre 0). La provenienza dalle LDL, che
presuppone la presenza di recettori appositivi a livello della membrana, infatti non risulta essere
sufficiente
per
rispondere
al
fabbisogno
cellulare.
È importante, nel nostro studio, essere a conoscenza degli effetti del colesterolo quando presente
in forma libera all’interno della cellula: quando presente oltre una determinata soglia risulta essere
tossico a causa della sua azione pro-infiammatoria. La concentrazione intracellulare deve
mantenersi all’interno di determinate concentrazioni: superata una certa soglia infatti non può
aumentare senza condannare a morte la cellula. Per questa ragione, se è vero che le cellule
periferiche hanno sviluppato un sistema che consente sia di aumentare la sintesi che di aumentare
l’acquisizione dalle LDL, è vero anche che hanno sviluppato un sistema capace di bloccare i due
processi. Grazie ad un sensore citoplasmatico la cellula riesce a mantenere la concentrazione di
colesterolo costantemente al di sotto della soglia massima sopportata. Quando la concentrazione
supera la soglia entra in gioco ACAT (acil:colesterolo aciltransferasi) che va ad esterificare il
colesterolo.
L’eliminazione avviene tramite cessione alle HDL, processo che necessita della presenza di due
proteine di membrana: ABCA1 (|ei bi si ei uan|  Spelling inglese) e ABCG1.
Per la scoperta di questo meccanismo Goldstein e Brown hanno ricevuto il premio Nobel nel 1985,
per altro molto giovani. A differenza che in Italia per altro sono riusciti a mandare loro allievi in
grossi laboratori negli Stati Uniti. Questi hanno continuato la ricerca in maniera differenziata con la
propria
testa.
Nel disegno osserviamo le lipoproteine e ApoB100. Il riconoscimento può avvenire grazie ai
recettori, la cui sintesi è ovviamente regolata a livello di DNA. Una volta sintetizzati si spostano dal
Golgi raggiungendo la membrana, nella quale si trovano inizialmente sparpagliati nella superficie
della membrana; con l’arrivo delle LDL danno vita ad un agglomerato. Dopo aver abbracciato la
lipoproteina, i recettori sono riciclati e tornano alla membrana, mentre è distrutta la lipoproteina
LDL. Si formano così colesterolo libero, amminoacidi, acidi grassi, fosfolipidi etc. La cellula non ha
apparato sintetico per la distruzione del colesterolo ed è per questo che il sistema delle HDL
assume tanta importanza nell’organismo: l’unico modo per disfarsene è rifornire le HDL. L’unica
alternativa per ridurre la concentrazione intracellulare di colesterolo libero è infatti l’accumulo nel
citoplasma
sotto
forma
di
gocce
lipidiche.
Nel caso in cui la cellula necessiti di maggiori quantità di colesterolo, e dunque la concentrazione
è bassa, interviene HMG-CoA reduttasi e si procede con la sintesi endogena. Nel caso in cui
invece la concentrazione nel citosol sia eccessiva si assiste ad un blocco dell’espressione dei
recettori e degli enzimi per la sintesi e all’attivazione di ACAT che porta alla formazione di gocce
lipidiche.
Tutto
è regolato
dal
livello
di
colesterolo
libero
nel
citoplasma.
RIASSUMIAMO
i
4
momenti:
1) Quando la concentrazione di colesterolo libero intracellulare diminuisce (cellula attiva):
Sintesi endogena
Cessione da parte delle LDL
2) Quando la concentrazione di colesterolo libero intracellulare aumenta:
Blocco della sintesi endogena
Blocco dell’acquisizione esogena (dalle LDL)
3) Quando la concentrazione aumenta ulteriormente  Cessione alle HDL
4) Quando la concentrazione aumenta ancora di più  Formazione delle gocciole lipidiche
Cosa succede nel soggetto ipercolesterolemico? La cellula si deve difendere ed espelle il
colesterolo, che dalla cellula va a finire nei vasi. A questo livello le cellule con compito di “pulizia”
sono i macrofagi: il loro lavoro è eliminare i rifiuti. In virtù di questa loro funzione non sono infatti
soggetti (come già detto) al meccanismo di retroregolazione mostrato invece dalle cellule. “Più ce
n’è, più se ne mangiano”. I macrofagi nel neonato sappiamo che mostrano un colore rosa. Mano a
mano che l’individuo cresce questi assumono una colorazione via via più bruna. Nei fumatori sono
“asfaltati” in quanto si infarciscono e si riempiono di polveri e catrame. Lo stesso vale nel caso
dell’ipercolesterolemia: si infarciscono di colesterolo. La lesione aterosclerotica che si forma
appare come una poltiglia, sembra (ma non ditelo all’esame) una poltiglia. L’organismo è quindi in
grado di superare gli ostacoli ma se permane l’aspetto flogogeno (in questo caso
l’ipercolesterolemia) si va verso la patologia.