DEPRESSIONE

DEPRESSIONE La depressione è una patologia psichiatrica caratterizzata da sintomi che interessano l’area emotivo‐
affettiva (calo del tono dell’umore; anedonia e cioè incapacità a provare piacere nelle situazioni o attività che prima lo provocavano; irritabilità; sentimenti di colpa; senso di inadeguatezza), l’area vegetativa (disturbi del sonno e dell’appetito), attività psicomotoria (agitazione o rallentamento fino al blocco psicomotorio) e la sfera cognitiva (alterata memoria e capacità di concentrazione). Il principale problema della depressione è proprio la anedonia. E’ un concetto che si estende a tutti i quadri clinici in cui c’è una componente depressiva quindi non solo nella depressione maggiore ma anche nelle forme psicotiche in cui vi è una componente schizo‐affettiva, disturbo bipolare, disturbi della personalità. Probabilmente in questi pazienti vi è una alterazionedei circuiti monoaminergici (noradrenalina, serotonina dopamina). La fisiopatologia è complessa in quanto questi neurotrasmettitori cooperano tra loro influenzandosi reciprocamente in maniera significativa e vanno pertanto considerati nel loro insieme. Ad esempio la noradrenalina può controllare la serotonina in maniera bifasica: 1) facilita il tono serotoninergico attraverso i recettori alfa1 adrenergicia livello somato‐dendritico cioè a
livello del corpo del neurone; 2) attua un controllo inibitorio sul tono serotoninergico tramite i recettori alfa2 adrenergici a livello telo‐
dendritico e cioè a livello terminale. A SECONDA DELLA LOCALIZAZIONE DEI DIVERSI SOTTOTIPI RECETTORIALI UNO STESSO NEUROTRASMETTITORE PUO’ FACILITARE O INIBIRE LA NEUROTRASMISSIONE DI UN ALTRO NEUROTRASMETTITORE Nella modulazione di queste neurotrasmissioni si instaura un equilibrio dinamico. Nei diversi soggettinon abbiamo una risposta univoca ai farmaci: i sistemi si adattano e si autoregolano in maniera molto individuale. Studi di imaging su soggetti depressi umani hanno mostrato una riduzione bilaterale sia nel volume (atrofia) che nella funzione dell’ippocampo (quindi sia metabolico che anatomico) oltre che un assottigliamento del neuropilo con impoverimento delle fibre nervose. Sostanze come l’amfetamina, la cocaina, fanno aumentare le catecolamine endogene, ma non hanno alcun effetto antidepressivo in quanto soltanto acutamente svuotano i depositi delle catecolamine; c’è bisogno invece di farmaci che agiscano a lungo termine affinché si possa determinare una riorganizzazione della espressione genica. FARMACI ANTIDEPRESSIVI 1) INIBITORI DELLE MAO (IMAO) Non hanno avuto grande successo.
‐Irreversibili
‐reversibili
2) ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (ADT)
3) INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA 5HT (SSRI)
Citalopram
Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina
Fluvoxamina
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4)
5)
6)
7)
8)
9)
BITORI SELETTTIVI DELLA R
RICAPTAZION
NE DELLA 5H
HT E NA (SNR
RI) INIB
INIB
BITORI SELETTTIVI DELLA R
RICAPTAZION
NE DELLA NA
A (NaRI) ANTTIDEPRESSIV
VI NORADREN
NERGICI E SEEROTONINER
RGICI (NaSSA
A) INIB
BITORI SELETTTIVI DELLA R
RICAPTAZION
NE DELLA DA
A INIB
BITORI DELLA
A RICAPTAZIONE DELLA N
NA E DELLA D
DA (NDRI) ANTTIDEPRESSIV
VI AD ATTIVITTA’ 5‐HTergicca MISTA (SA
ARI) ANTID
DEPRESSIV
VI TRICICLLICI ‐sellettivi per no
oradrenalina (Desipramin
na = Desmetilimipramina, Maprotilinaa, Nortriptilina, Pro
otriptilina) ‐non selettivi (A
Amitriptilina, Imipramina,, Clomipramina) Il primo anttidepressivo triciclico ad essere stato sintetizzato
o è l’IMIPRAM
MINA che deriva dalla Clorpromazzina, che è un
n antipsicoticco e che differisce nella sstruttura perr un atomo d
di zolfo nell’aanello centrale ed un gruppo rradicalico sull terzo anello
o benzenico. Il metabolita dell’Imipraamina, la Dessipramina, diviene 100
0 volte più seelettivo per ill trasportato
ore della Na.
Ci sono diveerse proteinee con funzion
ne carrier: 1) Trasportatori presinaptici implicati nel riciclaggio de
elle monoam
mine mporto sodio
o/ catecolamine (per trassportare i NTT all’interno 2) Trasportatori vescicolari, di due tipi:sim
del citosol sinap
ptico, insieme al Na+) e aantiporto pro
otoni/cateco
olamine (per immagazzinare i neu
urotrasmettittori nelle vesscicole) I farmacci antidepresssivi triciclici non bloccan
no i trasportaatori vescico
olari bensì funzionano suii trasporttatori di mem
mbrana blocccando il ricicclaggio dei ne
eurotrasmetttitori. L’AMITRIPTTILINA, come l’IMIPRAMINA, è un ADTT poco seletttivo (il rappo
orto tra il blo
occo del trasp
portatore della seroto
onina e quello della noradrenalina è p
pari a 1) utiliizzato anche per il doloree neuropatico. In questo
caso, l’effettto è immediiato perché la serotoninaa chiude il caancello del do
olore a livello spinale e stimola il GABA. WWW.SUNHOPE.IT
I recettori presinaptici per la serotonina sono degli autorecettori inibitori. I recettori 5HT1A sono situati a livello somato‐dendritico, mentre i recettori 5HT1B sono situati a livello terminale. Entrambi, se stimolati dalla serotonina, determinano una riduzione del firing neuronalee quindi caduta dei livelli extrasinaptici dei neurotrasmettitori. Per questo motivo in un pazientein primo trattamento con antidepressivi, all’inizio l’aumento delle monoamine nel vallo sinaptico si traduce con un minore rilascio delle stesse da parte del neurone. Quindi, se da un lato ne aumentiamo la concentrazione attraverso il farmaco, dall’altro ne induciamo una maggiore inibizione sul suo rilascio. Dopo un periodo che va dalle 2 alle 4 settimane, però, l’attività degli autorecettori inibitori si interrompe e questo consente alla serotonina, o alla noradrenalina, di agire solo sul recettore post‐
sinaptico, che è quello che media poi le risposte terapeutiche all’utilizzo degli antidepressivi. Per questo motivo è necessario attuare un trattamento cronico con questi farmaci prima di poter osservare un effetto. Gli antidepressivi triciclici portano a: 1)
2)
3)
4)
5)
Down regulation dei recettori alfa2 adrenergici
Down regulation dei recettori beta1 adrenergici
Down regulation dei recettori 5HT1
Down regulation dei recettori 5HT2
Up regulation dei recettori alfa1 adrenergici
La up‐regulation dei recettori alfa1 adrenergici è dovuta al fatto che i triciclici legano fisicamente il recettore, comportandosi quindi da antagonisti alfa1 adrenergici: infatti la normale risposta della membrana post‐sinaptica al blocco di un recettore è la maggiore sintesi ed esposizione sulla membrana dello stesso recettore. Tutti gli altri recettori vanno invece incontro ad una down‐regulation, cioè ad una desensitizzazione, che interessa sia i pre‐sinaptici (che in questo modo non esercitano più il loro effetto inibitorio) che post‐
sinaptici (che nella depressione vanno incontro ad aumentata espressione come meccanismo compensatorio in risposta alla riduzione dei neurotrasmettitori). Tuttavia nell’insieme questo processo adattativo porta ad un’attivazione della sinapsi.Poiché gli antidepressivi, a lungo termine, determinano una down‐regulation dei recettori beta adrenergici, non ci si spiegava come mai i beta bloccanti non avessero anch’essi un effetto antidepressivo, anzi peggiorano la depressione. Questo è facilmente spiegabile dal fatto che la down‐regulation non è l’effetto primario ma è una risposta all’aumento delle catecolamine (in quanto aumentate, non è più necessario esporre un maggior quantitativo di recettori).
L’effetto finale è infatti una stimolazione deibeta recettori della noradrenalinachesono accoppiati all’adenilato ciclasi ed inducono un aumento di cAMP. Amp ciclico attiverà la PKA che a sua volta attiverà una serie di proteine ed in ultima analisi, porterà alla fosforilazione di CREB che promuoverà la trascrizione di diversi geni da cui verranno prodotte diverse proteine, fattori trofici e in particolare BDNF (fattore neurotrofico di origine neurale), canali ionici o altri recettori. Quindi gli antidepressivi non solo interferiscono con la produzione ed il rilascio di catecolamine ma inducono anche una prolungata attivazione del sistema intracellulare del cAMP ed un potenziamento dell’espressione di CREB da cui dipende l’attivazione di una serie di geni tra cui il BDNF che ha un ruolo importante nel differenziamento, nella crescita neuronale e nella sopravvivenza dei neuroni nel cervello maturo. L’osservazione che gli antidepressivi siano in grado di indurre nell’ippocampo un aumento di questi fattori trofici e di conseguenza un miglioramento della funzionalità neuronale (neuroplasticità), ha portato alla formulazione dell’IPOTESI NEUROTROFICA dell’azione degli antidepressivi, che è complementare più che alternativa, a quella monoaminergica. Grazie a BDNF e ad altri fattori neurotrofici viene indotta proliferazione cellulare, modificazione dei terminali serotoninergici e riparazione (rimodellamento) delle sinapsi eventualmente alterate in questi pazienti (sinaptogenesi). I glucocorticoidi ed in particolare il WWW.SUNHOPE.IT
cortisolo pro
odotto in con
ndizioni di sttress, sono ca
apaci di indu
urre apoptosii dei neuronii. Il BDNF può
ò quindi essere utile nel cercare d
di mantenerre in vita i colllegamenti siinaptici o ad
ddirittura imp
pedirne l’apo
optosi .Inoltre in questa via si h
ha anche atttivazione di m
mTOR che attiva S6K che agisce su divversi bersaglli (tra cui la subunità rib
bosomiale S6
6) stimolando
o la sintesi prroteica ed in
n particolare delle subuniità che forma
ano il recettore AM
MPA: viene ccosì stimolatta la trasmisssione eccitattoria di Glu (p
plasticità). Il rimodellameento delle sinapsi indo
otto dagli AD
DT tuttavia no
on si automa
antiene ed il trattamento
o deve esseree ripreso. Oggi infatti non ci sono farmaci in g
grado di deteerminare una
a risoluzione definitiva deella depressio
one maggiorre.Poichè non sempree abbiamo la
a risoluzione d
della malattiia con il prim
mo farmaco cche somminisstriamo, si procede per tentativi. Peer questo mo
otivo, i tricicllici sono farm
maci ancora o
oggi utilizzatti, infatti son
no ben conosciuti (ne conosciamo
o reazioni avvverse maneg
ggevolezza, eecc...). Si è visto ch
he la ketamin
na (antagonissta del recetttore NMDA usato come anestetico) potrebbe agire come antidepresssivo incrementando l’esp
pressione deii recettori po
ostsinaptici 5
5‐HTB1 attraaverso il pote
enziamento sinaptico (sinaptogenessi) dovuto alla mediazione del recetto
ore AMPA peer il glutamm
mato (che vie
ene invece stimolato). La sinaptogeenesi si verifiica più rapidamente (nell’arco di ore) rispetto agli ADT, in quaanto non richiede l’esspressione di BDNF. Infattti il glutamm
mato è il trassmettitore ecccitatorio più
ù ampiamente utilizzato dal sistema nervoso cen
ntrale e diverrsi studi hanno documen
ntato un suo importante ruolo nella d
depressione.. Tuttavia non si prospetttano farmacii che ne aum
mentano la co
oncentrazion
ne a livello sinaptico in qu
uanto livelli elevati posssono essere responsabili di eccitotosssicità con mo
orte neuronaale, mentre aappunto attrraverso gli ADT e sopraattutto la kettamina si è o
osservato un potenziame
ento delle traasmissione gglutammatergica senza il verificarsi di effetti tossici. Gli antideprressivi tricicliici nascono ccome farmacci antistaminici ed infatti hanno un’azzione bloccante l’istamina sui recettori H
H1 e H2. Inolltre determin
nano un bloccco dei recetttori muscariinici ed alfa aadrenergici oltre che di quelli seroto
oninergici. So
ono quindi d
dei farmaci poco selettivi. NI DEGLI ANTTIDEPRESSIV
VI TRICICLICII INDICAZION
1)Depressio
one maggioree WWW.SUNHOPE.IT
2)Ansia (sono tra i più importanti farmaci ansiolitici, ma l’attacco di panico, che è una manifestazione acuta dell’ansia, necessita di un farmaco che abbia azione immediata e temporanea come le BDZ) 3)Dolore neuropatico 4)Profilassi dell’emicrania REAZIONI AVVERSE ‐
‐
‐
Hanno azione sui recettori muscarinici M1, quindi bloccano la trasmissione colinergica causando: ‐ Secchezza delle fauci (riduzione della salivazione) ‐ Stipsi (blocco della peristalsi) ‐ Ritenzione urinaria (per tale motivo evitiamo la somministrazione nei pz con ipertrofia prostatica) ‐ Visione offuscata (il riflesso dell’accomodazione è un meccanismo parasimpatico mediato dall’acetilcolina) ‐ Tachicardia (avendo bloccato il sistema parasimpatico, emergerà quello simpatico) ‐ Disturbi cognitivi (l’acetilcolina è implicata nel mantenimento dell’attenzione, e della memoria) Hanno azione sui recettori alfa1 adrenergici e quindi possono causare: ‐ Ipotensione ortostatica ( la costrizione periferica conseguente all’ortostatismo è dovuta alla noradrenalina che interagisce coi recettori alfa1 presenti sulle arteriole periferiche ) ‐ Problemi legati all’eiaculazione, in quanto i recettori alfa1 sono implicati in questo meccanismo (poco frequenti) Hanno azione sui recettori H1 istaminergici determinando: ‐aumento dell’appetito, e conseguentemente, del peso ‐ sonnolenza INTERFERENZE CON ALTRI FARMACI Betanidina e Guanitidinasono farmaci antipertensivi che per funzionare entrano nel neurone adrenergico attraverso i trasportatori che sono bloccati dai triciclici  importante rischio di ipertensione arteriosa METABOLISMO MICROSOMIALE EPATICO 1) DEMETILAZIONI Clomipramina  Norclomipramina Imipramina  Desipramina Amitriptilina Nortriptilina 2) IDROSSILAZIONI 10‐idrossicataboliti 2‐idrossicataboliti (cardiotossici) 3) CONIUGAZIONI Con acido glucuronico FARMACOCINETICA 1) Hanno una grossa penetrazione tissutale; Assorbimento: 80‐95% 2) Elevato volume di distribuzione 10‐50 l/kg 3) Molti dei metaboliti di questi farmaci possono essere attivi ed hanno profili farmacodinamici modificati per cui diventano più o meno selettivi per un trasportatore piuttosto che per un altro (es. i derivati 2 idrossi della desipramina hanno la capacità di legarsi ai canali del potassio e possono dare una riduzione della eccitabilità cellulare con importanti effetti cardiotossici). Anche i profili farmacocinetici sono diversi infatti molto spesso i metaboliti hanno una emivita più lunga: Desipramina emivita di 30 ore, mentre Imipramina emivita di 12 ore 4)Vie di somministrazione: os, im WWW.SUNHOPE.IT
5)Legame farmaco proteico: 80‐90% 6)Cmax: 3‐6h INIBITORI DELLE MONOAMINOSSIDASI Le MAO si dividono in due tipi: A e B. Entrambi gli enzimi sono in grado di attaccare sia le indolamine (es. serotonina) che le catecolamine (NA e dopamina)in dipendenza delle concentrazioni di queste sostanze nel SNC, delle condizioni di pH, della temperatura ecc, per cui il blocco enzimatico determina un aumento dell’attività serotoninergica e noradrenergica e quindi un effetto antidepressivo. La distinzione tra i due enzimi quindi non è biochimica ma piuttosto clinica perché ci sono farmaci in grado di bloccare l’attività di questi enzimi in maniera selettiva o non selettiva, reversibile o irreversibile: ‐
‐
‐
IMAO non selettivi e irreversibili ‐> Iproniazide, Fenelzina IMAO selettivi e irreversibili ‐> Pargilina IMAO selettivi e reversibili ‐>Moclobemide, Toloxatone IMAO irreversibili: una volta legati all’enzima non si possono più staccare e per avere il recupero della funzione enzimatica dobbiamo aspettare il tempo che altri enzimi MAO vengano sintetizzati. Per questo motivoi pazienti che assumono gli inibitori irreversibili devono evitare l’ingestione di cibi contenenti tiramina (formaggi fermentati, salsicce, vino rosso, birra) che è metabolizzata dalle MAO. L’ingestione di questi alimenti provoca la cheese reaction: l’accumulo di tiramina induce un massivo rilascio di NA dalle vescicole sinaptiche (che sono occupate dalla tiramina) con conseguenti crisi ipertensive (palpitazioni, sudorazione) che possono essere anche letali. Crisi ipertensive possono essere scatenate anche nel caso in cui, volendo sostituire il farmaco irreversibile con un altro IMAO, non si attendono 15 giorni che è il tempo necessario per la rigenerazione di altri enzimi MAO. INIBITORI SELETTIVI RICAPTAZIONE SEROTONINA (SSRI) Hanno azione solo sul trasportatore della serotonina per cui determinano un aumento della concentrazione di questo NT che causa una down‐regulation dei recettori a valle. Comprendono: ‐
‐
Fluoxetina, Citalopram, Paroxetina (20 mg/die) Sertralina, Fluvoxamina, Escitalopram (150 mg/die) A dosi superiori a quelle terapeutiche gli SSRI possono avere interazioni anche con altri NT. Il metabolita attivo della Fluoxetina, la Norfluoxetina, ha un’emivita molto più lunga (7‐10 giorni). La formazione del metabolita può interferire sull’efficacia terapeutica in quanto rende difficile il monitoraggio della distribuzione del farmaco nell’organismo: si è visto infatti che l’efficacia si esplica solo nell’ambito di ristrette finestre di concentrazione plasmatica per cui aumentando il livello di concentrazione essa si riduce. La Fluoxetina (Prozac) è il capostipite degli SSRI da cui derivano gli altri farmaci che bloccano più o meno selettivamente i trasportatori della serotonina. Il più selettivo degli SSRI è Escitalopram che è una forma racemica di Citalopram. Il trasportatore della serotonina ha due siti: il primario, dove si lega la serotonina e quello allosterico,che modula l’attività del sito primario. Il Citalopram è l’insieme di due forme racemiche: enantiometro S, che lega il sito primario, ed R,che lega il sito allosterico indebolendo l’azione di S sul sito primario. Quindi si può dire che la forma S è quella attiva, mentre R riduce l’attività di S. Escitalopram è invece formato solo dall’enantiomero S e quindi ha una potenza maggiore. L’azione degli SSRI è più rapida rispetto agli ADT, non bisogna attendere i 15 giorni per avere l’effetto antidepressivo. REAZIONI AVVERSE Frequenti WWW.SUNHOPE.IT
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Nausea, per interazione con recettori 5HT3 dello stomaco (si danno a stomaco pieno) Insonnia (non si danno la sera) Ansia ed eccitazione (inizialmente si danno dosaggi bassi) Cefalea Anoressia (serotonina stimola la sazietà) Occasionalmente ‐
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Tremore Difficoltà nell’eiaculazione, anorgasmia sia M che F (più frequenti rispetto ad ADT) Reazioni extrapiramidali Bradicardia SINDROME SEROTONINERGICA ‐> si ha quando c’è una overdose di questi farmaci e quindi un’ attivazione eccessiva del sistema serotoninergico con: acatisia (iperattività motoria: tremori e disartrie), crampi addominali, tachicardia, ipertensione, eccitamento, confusione, disforia, diarrea, ipertermia fino al collasso cardiocircolatorio (rara). La sindrome si verifica soprattutto quando si associano più farmaci se il paziente non risponde in monoterapia. INIBITORI SELETTIVI RICAPTAZIONE NA (NARI) Il prototipo è la reboxetina. Le Reazioni avverse sono dovute al potenziamento dell’attività Na: tremore, agitazione, ipertensione, tachicardia e sintomi pseudo‐anticolinergici. Questi ultimi non sono dovuti al blocco dell’Ach ma al potenziamento della Na: l’equilibrio Na‐Ach si sposta a favore di Na con xerostomia, stipsi e ritenzione urinaria. INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DELLA NA E DA (NDRI) Il prototipo è il Bupropione: bloccante selettivo della ricaptazione della dopamina e Na, fu introdotto in commercio per la disassuefazione da tabagismo, ma non ebbe successo. L’ipotesi era quella di facilitare il tono dopaminergico così da aumentare la gratificazione. Ma proprio questa azione dopamino‐mimetica (amfetamino‐simile) causava insonnia e ciò ne riduceva la compliance. Altri effetti indesiderati sono agitazione, nausea oltre checonvulsioni, in quanto determina un aumento di dopamina che a livelli elevati può essere un convulsivante endogeno. SNRI (Inibitori della ricaptazione della serotonina‐norepinefrina) Il prototipo è la Venlafaxina, che è una molecola che racchiude la potenzialità di 3 farmaci. In base alle dosi somministrate, si hanno effetti diversi: ‐a basse dosi (fino ai 100mg/die) agisce sul trasportatore della serotonina ‐a dosi intermedie agisce anche sul trasportatore della noradrenalina ‐ad alte dosi (oltre i 200mg/die) agisce anche sul trasportatore della dopamina Simile alla Venlafaxina è la Duloxetina, che però a basse dosi (60mg/die)inibisce sia il trasporto della serotonina che della noradrenalina. NaSSA (Noradrenergic and specific serotoninergic antidepressant)
La Mirtazapina è un farmaco antidepressivo che ha la capacità di inibire i recettori pre‐sinaptici nelle fibre serotoninergiche e noradrenergiche α2 impedendo così il fenomeno di feedback negativo che diminuisce il rilascio di questi neurotrasmettitori. La struttura molecolare di questo farmaco consente inoltre l'antagonismo parziale nei confronti di alcuni recettori serotoninergici (5HT3, 5HT2A, 5HT2C), riducendo alcuni effetti collaterali dovuti all'aumento della serotonina,quali nausea, aumento di peso(dipendente dai WWW.SUNHOPE.IT
5HT2C), problemi della sfera sessuale. Possiede anche una certa attività antagonista sui recettori H1 istaminergici,quindi possono dare sonnolenza ed aumento di peso. Non possiede effetti colinergici e sui recettori α1‐adrenergici. In un paziente in cura con SSRI che lamenti disturbi sessuali, possiamo aggiungere la Mirtazapina, in tal modo andiamo a potenziare l’azione antidepressiva migliorando nello stesso tempo l’aspetto sessuale. La Mirtazapina ha dei metaboliti che sono antagonisti dopaminergici ed agiscono sui recettori D2 quindi nascono come antidepressivi e poi in realtà hanno anche funzione antipsicotica. (Quest’ultima cosa l’ha detta il prof Maione ma non ci sono conferme né su internet né sul libro) SARI(Serotonin antagonist and reuptake inhibitors) Trazodone e Nefazodone sono delle penta‐cloro‐fenil‐piperazine. Sono molecole abbastanza “sporche”, poco selettive. I SARI inibiscono la ricaptazione della serotonina, ma possiedono una affinità molto minore per il trasportatore della serotonina (SERT), rispetto ai farmaci della classe "SSRI". Gli effetti ansiolitici e antidepressivi possono essere dovuti agli effetti agonistici sul recettore 5‐HT1A e agli effetti antagonistici sui recettori 5‐HT2. I SARI inoltre hanno attività bloccante verso i recettori alfa1 adrenergici. WWW.SUNHOPE.IT