dell

UNIVERSITA
G. d ANNUNZIO -CHIETIPESCARA
DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE
Sezione di Terapia Medica
CORSO DI PERFEZIONAMENTO
IN
MEDICINA BIOINTEGRATA
www.centrostellamaris.it
Psico-NeuroEndocrinoImmunologiaGenetica
(PNEIG) in
Medicina
Biointegrata
a cura di
Francesco Borghini
Programma AA.2010-2011
•  Definizione di PNEIG. Cenni introduttivi al Sistema nervoso: le
cellule del SN e loro connessioni; il tronco encefalo, diencefalo,
SNV. Cenni introduttivi al Sistema endocrino: gli ormoni, loro
funzioni e comunicazioni. Controllo cerebrale sul Sistema
endocrino. Assi neuroendocrini: ipotalamo-ipofisi, ipotalamoipofisi-surreni, ipotalamo-ipofisi-tiroide, ipotalamo-ipofisi-gonadi.
Cenni introduttivi al Sistema immunitario: cenni di immunologia
(teoria della selezione clonale, immunità naturale ed acquisita,
sistema HLA, sistema immunitario come organo di senso,
produzione di ormoni da parte del sistema immunitario che
fungono da mediatori tra cervello e sistema endocrino). Cenni
introduttivi alla genetica:.elementi di biochimica e di biofisica e
per la comprensione delle dinamiche molecolari del DNA,
genetica, genomica, tecniche per l analisi delle varianti
genetiche. Cervello e psiche. La grande connessione: Sistema
nervoso ed immunità; sistema dello stress; sistema endocrino e
cervello. Endocrinosenescenza e P.N.E.I.G. DCA come
prototipo clinico di P.N.E.I.G.. Condizionamento Epigenetico
P.N.E.I.
Definizione di PNEI
La PsicoNeuroEndocrinoImmunologia
paradigma scientifico di sintesi,
che consente il passaggio dal know how al know
why fisiologico e patologico dell organismo
umano nelle sue inscindibili funzioni:
psichica, nervosa, endocrina e immunologica.
Nella realtà del vivente i sistemi si influenzano
reciprocamente e interagiscono
biochimicamente e biofisicamente tra loro,
usando molecole mediatrici e modulatrici
che, al tempo stesso, possono fungere da
neurotrasmettitori, ormoni e citochine,
guidate da segnali elettromagnetici
anche a lunga distanza.
dal
METODO INDUTTIVO
del come: KNOW HOW
al
METODO DEDUTTIVO
del perche : KNOW WHY
Il pleiotropismo alla base della PNEI
•  (dal greco pleion πλείων - "molteplice", e tropein,
τροπή - "cambiamento") in medicina indica la
caratteristica dell'essere prodotto da più cellule e
produrre molteplici effetti (multifunzionale); in
immunologia in particolare è tipico delle citochine.
•  In genetica la pleiotropia è un fenomeno per il quale
un unico allele è in grado di influenzare multeplici
aspetti del fenotipo di un essere vivente.
•  Tale capacità, in realtà, è soltanto apparente perché
l'effetto primario del gene rimane unico, ma determina
una serie di conseguenze.
Un esempio di pleiotropismo multifunzionale
il fattore di crescita nervoso (NGFMontalcini-Cohen nobel 1986 per …come un
osservatore acuto possa estrarre
ipotesi valide da un apparente
caos… ), co-prodotto da:
1) fibre nervose
2) tutte le cellule del
sistema immunitario cutaneo
3) cheratinociti epidermici superficiali.
Un eccesso di NGF induce: a)
iperproliferazione dei cheratinociti
(autoinduzione);
b)
attivazione infiammatoria immunitaria
(degranulazione dei mastociti) con la comparsa
Il BDNF con struttura genica, già definita in uomo,
topo, ratto e zebrafish, caratterizzata da un numero
variabile di esoni al 5 del gene, non codificanti perché
non tradotti, e uno codificante, posizionato al 3 del
gene, da cui deriva la pre - proteina. Ciascuno degli
esoni non codificanti, probabilmente regolativo, viene
trascritto insieme a quello codificante dando origine a
trascritti bipartiti e a diverse isoforme da splicing
alternativo. Queste varianti, tessuto-specifiche, sono
regolate dallo stadio di sviluppo; la loro espressione
viene modificata in seguito a stress e possono
discriminare, a seconda dell isoforma espressa,
se lo stress a cui è sottoposto l animale è acuto o
cronico.
Il NGF e il BDNF fanno parte
della famiglia delle neurotrofine con funzioni di:
1. Regolazione della
proliferazione dei
neuroblasti durante lo
sviluppo
2. Controllo della
proliferazione di
precursori delle cellule
gliali
3. Regolazione della
crescita assonale
(fattori chemoattrattivi)
4. Regolazione della
trasmissione sinaptica e
della plasticità
nell adulto
Localizzazione delle neurotrofine nel
cervello: principali strutture (mRNA)
NGF: ippocampo, corteccia
cerebrale
trkA: interneuroni colinergici
(striato) e neuroni colinergici
del setto
BDNF: ippocampo,corteccia,
ipotalamo (anterogrado)
trkB: ippocampo, corteccia,
striato (molto diffuso)
NT-3: ippocampo
trkC: marcatura diffusa
NT-4: corteccia
L evoluzione delle tecniche di laboratorio e di
neuroimaging (RMNF, PET ecc) ha permesso
di studiare e confermare le correlazioni tra
emozioni, aree cerebrali, sistema dello
stress (HIAA) e sistema immunitario.
Il rapporto mente/corpo è stato identificato
nella complementarità espressa dai
fondamentali concetti quanto-relativistici di:
onda/particella ed energia/materia.
La PNEI conferma questa unità studiando
l organismo umano nella sua interezza e nel
suo fondamentale intento di salvaguardare la
propria self identity rispetto all ambiente,
nell accezione più vasta del termine.
Il primo esempio di
elaborazione cerebrale distribuita e parallela
circuito di Brocà - Wernicke
Pazienti con una lesione nel lobo frontale sinistro (area
di Brocà), sono capaci di capire ma non di esprimersi.
Le informazioni visiva o uditiva infatti entrano
rispettivamente dalla corteccia occipitale o dall'area
temporale attraverso sistemi sensorali specifici; quindi
sono portate nell'area di Wernicke (lobo parieto –
temporale sinistro) e tradotte in una sorta di codice
neurale, inviato poi tramite il fascicolo arcuato all'area
di Brocà dove le informazioni sono tradotte in
linguaggio, poi articolato e pronunciato.
PET
Fascicolo
arcuato
→
Lobo
parieto temporale
sinistro
lobo parieto
temporale
sinistro
"area di Wernicke
Lobo
lobo frontale sinistro
area di Brocà
La PNEIG
PsicoNeuroEndocrinoImmuno-Genetica
La PNEI integrata dalla genetica (PNEIG), con
lo sviluppo dei concetti genomici di epistasi
(interazione tra geni), poligenicità (più geni
implicati nello stesso fenotipo) pleiotropia (un
gene con più espressioni fenotipiche) e di
endofenotipo (biomarcatore invisibile ma
misurabile), riconosce l origine genetica della
complessità dei modelli e delle espressioni
fenotipiche, coordinando e unificando a monte
le varie componenti dell intero sistema uomo.
la PNEIG offre
un paradigma
olistico fondato
scientificamente
con cui poter
confrontare e in
cui integrare
tradizioni
mediche
antiche e non
convenzionali.
Legenda: MSH= Ormone stimolante i melanociti;
GH= Ormone della crescita; IGF-1= Fattore di crescita insulino simile;
PRL= Prolattina; MIF= Fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi
•  Hans Selye, scienziato viennese scomparso
nel 1982, dimostrò nel 1936, che la reazione di
stress è indipendente dalla natura dello
stimolo. Infatti sia esso fisico (caldo, freddo,
radiazioni), infettivo (virus, batteri), psichico
(emozioni, traumi), attiva una cascata chimica
che libera ormoni e neurotrasmettitori dalle
surrenali. Negli anni 60 e 70 si è avuta la
dimostrazione che è l area ipotalamica
cerebrale a comandare la reazione di stress
CRH-ACTH-Cortisolo (HIAA). Sempre
dall ipotalamo partono altri segnali che
governano la produzione dei principali ormoni:
tiroidei, sessuali, di crescita e allattamento.
•  A metà degli anni 70, Hugo Besedowsky,
dell Università tedesca di Marburgo, dimostrò
che l aumento della produzione del cortisolo
sotto stress, sopprime la risposta immunitaria,
stabilendo così il primo collegamento biologico
tra cervello, stress e immunità. Nella seconda
metà degli anni 80, il fisiologo statunitense
Edween Blalock dimostrò che i linfociti,
fondamentali cellule immunitarie, hanno
recettori per gli ormoni e per i neurotrasmettitori
prodotti dal cervello e che, al tempo stesso,
producono ormoni e neurotrasmettitori del tutto
simili a quelli cerebrali: le Citochine
•  Anche le fibre nervose periferiche del S.N.
Simpatico, distribuite in tutto l organismo e
stimolate dall ipotalamo attraverso il Locus
Ceruleus, rilasciano sostanze (neuropeptidi)
Dopamina, Noradrenalina e Adrenalina che
attivano o sopprimono la risposta immunitaria.
Al tempo stesso è ormai chiaro che le citochine
rilasciate dalle cellule immunitarie, viaggiando
con il sangue o con i grandi nervi cranici (come
il nervo vago), sono in grado di portare segnali
fin dentro il cervello e quindi di influenzare sia
le sue attività biologiche (febbre, fame, sazietà,
ecc) sia quelle psicologiche (ansia,
depressione).
Negli anni 90 Joseph Le Doux, neurobiologo
dell Università di New York, dimostra che una
emozione primordiale come la paura ha
nell amigdala il suo centro di attivazione.
Questa riceve i segnali di pericolo dalla vista e
dall udito e, tramite i suoi collegamenti con
ipotalamo e locus ceruleus, attiva il sistema
dello stress. L amigdala si forma precocemente
durante lo sviluppo del cervello e può essere
segnata da traumi o eventi stressanti fin nel
grembo materno, alterando e condizionando
nel tempo il sistema dello stress del bambino.
Per Antonio Damasio, neurologo
dell Università dell Iowa, la tristezza, più della
collera, è capace di attivare intensamente
l ipotalamo e alcune aree corticali.
Talamo e
Ipotalamo
← Amigdala
↓
Ippocampo
↓
→↓←
Locus →
ceruleus
•  La disregolazione nel TEMPO del sistema
dello stress da parte di emozioni, traumi ed
eventi stressanti in genere, altera potentemente
l assetto e il funzionamento del sistema
immunitario. Se nel breve periodo, il cortisolo,
l adrenalina e la noradrenalina (catecolamine)
hanno un effetto tonificante anche
sull immunità, nel periodo medio-lungo,
tuttavia queste sostanze collocano la risposta
immunitaria su una posizione (Th2) inadatta a
combattere virus e tumori. Al tempo stesso, la
disregolazione dell asse dello stress può
favorire lo sviluppo di malattie autoimmuni di
vario tipo.
•  Studi recenti dimostrano che anche patologie
come l aterosclerosi, tradizionalmente
concepite come frutto dell eccesso di
colesterolo nel sangue, sono fortemente
condizionate dall umore: la depressione, con la
sovrapproduzione di cortisolo e di catecolamine
che spesso accompagna
la malattia, contribuisce
ad alterare la parete
interna dei vasi, favorendo
la formazione
della tipica lesione
aterosclerotica.
•  Infine, i lavori di Robert Sapolsky,
neurobiologo della Stanford University, hanno
dimostrato che l alterazione del sistema dello
stress e la sovrapproduzione di cortisolo,
tipiche della depressione maggiore, possono
avere ripercussioni sull ippocampo, area
cerebrale deputata alla formazione della
memoria a lungo termine, inducendo morte
dei neuroni e atrofia.
•  La serotonina 5-HT SINCRONIZZATORE è
importante per l umore e per dormire bene, per
la regolazione del nostro orologio interno, per la
regolazione della temperatura corporea, per la
contrazione della muscolatura liscia dei vasi,
dell'intestino, dei bronchi, dell'utero e della
vescica, nella regolazione dell'automatismo
intestinale, nella modificazione della pressione
arteriosa, interviene nei processi allergici e
infiammatori, riduce il tempo di sanguinamento,
determina la sintomatologia dell'emicrania, etc.
La serotonina è anche convertita in melatonina
e viceversa e lo stress ne altera la produzione.
PATOLOGIE e caratteristiche della
SENESCENZA
•  L insorgenza di patologie cerebrali acute o
croniche aumenta inevitabilmente con l età.
•  Le patologie cerebrali vengono distinte in:
FOCALI: vasculopatie acute, ischemie e tumori
DIFFUSE: la demenza di Alzheimer.
•  Per alcuni, un evento stressante può essere
destabilizzante, per altri galvanizzante.
•  Il significato di stressante è soggettivo, legato
alla egosintonia o alla egodistonia della nostra
identità reale o presunta con l ambiente.
•  La risposta condizionata è costruita in base alla
nostra storia psicobiologica.
•  Lo studio delle differenze genomiche, delle
costituzioni e dei terreni , è una delle
frontiere attuali della
psiconeuroendocrinoimmunologia genetica
(P.N.E.I.G.)
la società italiana di
psiconeuroendocrinoimmunologia
(sipnei), ha l obiettivo di sviluppare e
diffondere lo studio delle relazioni tra
i grandi sistemi di regolazione
dell organismo umano:
il nervoso, l endocrino e l immunitario
e tra questi e la psiche, intesa come
identità emozionale e cognitiva
che contraddistingue ciascuno di noi.
Dallo statuto della Società italiana di
psiconeuroendocrinoimmunologia
•  Un gruppo di studiosi e ricercatori della facoltà di
medicina dell Università La Sapienza e di altre
istituzioni scientifiche romane, ha dato vita alla Società
Italiana di PsicoNeuroEndocrinoImmunologia
(SIPNEI), organizzazione non lucrativa di utilità
sociale, con lo scopo:
a) di promuovere gli studi in campo
psiconeuroendocrinoimmunologico, in modo integrato
e all interno di una visione olistica della medicina;
b) di indire periodicamente congressi, simposi e corsi
di aggiornamento;
c) di favorire gli scambi culturali con altre Società
scientifiche ed istituzioni od organizzazioni nazionali e
internazionali e, naturalmente, con ogni cultore della
materia;
d) di costruire i presupposti didattici per l istituzione di
una Scuola universitaria di specializzazione sia a
livello nazionale che europeo;
e) di sostenere le iniziative di aiuto sanitario ai paesi del
terzo mondo;
f) di studiare l ambiente, inteso nell accezione più
ampia del termine, promovendo e sostenendo ogni
iniziativa di protezione;
g) di divulgare i risultati e gli studi delle iniziative in
questo campo, attraverso pubblicazioni e attraverso
una rivista della Società. (dall art. 2 dello Statuto)
Alcuni riferimenti PNEI sul territorio
Storicamente, il merito di aver introdotto la pnei in
Italia va a due gruppi di studiosi: quello di Umberto
Scapagnini, farmacologo dell Università di Catania,
e quello del compianto Paolo Pancheri, direttore della
III clinica psichiatrica della prima università romana,
la cui opera prosegue soprattutto tramite il lavoro,
scientifico e culturale, di Massimo Biondi. Sempre a
La Sapienza è attivo un corso di perfezionamento
post-laurea in psicoimmunologia, diretto
dall immunologa Flora Ippoliti.
Il dipartimento di farmacologia dell Università di
Milano da diversi anni, con Eugenio Műller, sviluppa
la ricerca in campo neuroendocrinologico, mentre con
Alberto Panerai e Paola Sacerdote quella
sull influenza delle endorfine sul sistema immunitario.
•  Sempre a Milano, Anna Catania dell Ospedale
Maggiore, studia i rapporti tra l ormone ipofisario Msh
e l infiammazione.
All Università di Genova, il gruppo di Maurizio
Cutolo studia l artrite reumatoide alla luce del sistema
dello stress e degli ormoni sessuali.
In Sicilia, il gruppo di Bianca Marchetti del Centro di
ricerca di Troina (Enna), indaga le relazioni reciproche
tra ormoni sessuali femminili e sistema dello stress.
Il gruppo di Claudio Franceschi, immunologo
dell Università di Bologna, è da tempo leader nella
ricerca sulla pnei dell invecchiamento.
Infine, a Locarno, nella Svizzera italiana, Georges
Maestroni e Ario Conti costituiscono un autorevole
punto di riferimento per lo studio dei rapporti tra
melatonina e sistema immunitario.