Casi clinici
INFUSIONE INTRACISTERNALE
DI ZICONOTIDE
CASO CLINICO DI PAZIENTE CON SINDROME ALGICA
DA CARCINOMA EPIDERMOIDE DEL MESOFARINGE
INTRACISTERNAL ZICONOTIDE INFUSION.
CLINICAL CASE OF AN INOPERABLE PHARYNX CANCER
PATIENT WITH SEVERE CERVICO-FACIAL PAIN SYNDROME
Sergio Mameli, Giovanni Maria Pisanu, Angela Maria Pili, Maura Carboni
Medicina del Dolore PO A. Businco, Cagliari
34
RIASSUNTO
Gli autori descrivono il caso clinico
di un paziente affetto da grave
sindrome algica cervico-facciale
con marcata componente incident
da neoplasia inoperabile del faringe,
scarsamente sensibile alla terapia
sistemica con oppiacei ad alti
dosaggi, che ha tratto beneficio dalla
somministrazione intratecale di
ziconotide in associazione con morfina
e bupivacaina. Dopo un lungo periodo
di efficacia (16 mesi), il paziente
ha lamentato ricomparsa del dolore.
L’incremento di ziconotide ha portato
ad una grave psicosi del paziente,
che ha indotto alla sospensione
del farmaco. Dopo washout di
4 settimane, il farmaco è stato
reintrodotto a livello segmentario
cervicale a dosaggi più bassi (1/4),
raggiungendo nuovamente un completo
pain relief del paziente.
SUMMARY
The authors describe the clinical
case of a patient suffering from
severe cervico-facial pain syndrome
with great incident component
from inoperable pharynx cancer.
The patient that was poorly
responding to systemic therapy
with high doses of opioids,
benefited from intrathecal
administration of ziconotide
in combination with morphine
and bupivacaine.
After a long period of effectiveness
(16 months), the patient complained
of pain recurrence.
The increase of ziconotide dose
caused a serious adverse effect
(psychosis), which led to the suspension
of the drug. After four weeks washout,
lower doses of the drug (1/4) administered
at cervical segmental level; the patient
achieved again a good pain relief.
Parole chiave
Ziconotide, dolore persistente
cronico, tumori testa-collo, infusione
intracisternale di farmaci
Key words
Ziconotide, persistent chronic pain,
head-neck cancer, intracisternal drug
infusion
Volume 17 PATHOS Nro 3, 2010
INTRODUZIONE
Il trattamento del dolore nel paziente oncologico prevede, come prima
tappa, l’utilizzo delle tecniche non
invasive, per poi progredire, qualora
vi fosse la necessità, a interventi più
importanti, come la somministrazione di oppioidi per via intratecale
o il blocco nervoso.1 Alcuni pazienti
necessitano di elevate dosi di potenti
oppioidi per il controllo del dolore,
con conseguenti effetti collaterali derivanti dalle alte concentrazioni del
farmaco a livello sistemico. Gli effetti
avversi possono essere ridotti somministrando tali farmaci per via intratecale, con l’impiego di pompe di infusione totalmente impiantate collegate
a un catetere che dismette il farmaco a
livello dei segmenti spinali interessati.
Nell’ambito della “selective spinal
analgesia” (SSA), che permette di realizzare, mediante somministrazione
di dosaggi minimi di farmaco nello
spazio subaracnoideo, l’analgesia spinale, la somministrazione dei farmaci
direttamente all’interno della cisterna
magna è particolarmente vantaggiosa
per il numero rilevante di recettori μ
presenti e per la commistione tra liquor proveniente dalle cavità interne
dell’encefalo e liquor dello spazio subaracnoideo, con la distribuzione del
farmaco non solo all’encefalo ma anche al midollo spinale.2
Nella Polyanalgesic Consensus Conference del 2007 (Deer, Neuromodulation)2 venne presentato l’algoritmo
raccomandato per la terapia polianalgesica intratecale a lungo termine,
in cui compariva, nel primo livello
di trattamento, un nuovo farmaco,
ziconotide.3 Ziconotide è un analge-
sico non oppioide, che agisce con il
blocco selettivo dei canali del calcio
neurone specifici di tipo N voltaggiodipendenti.4 Non interagisce con i
recettori degli oppioidi e, al contrario
di questi farmaci, non produce alcun
fenomeno di tolleranza; una volta stabilita la sua dose efficace, questa può
essere mantenuta pressoché costante
nel tempo.5
Il principio attivo è un analogo sintetico di un ω-conopeptide, la MVIIA,
isolato in origine dal veleno prodotto
dalla lumaca marina Conus Magus.
Presso il nostro centro di Medicina
del Dolore abbiamo iniziato a impiegare il farmaco fin dal 2007. Descriviamo il caso clinico di un paziente
che, a partire dal mese di ottobre
2008, è in trattamento subaracnoideo
con ziconotide.
MATERIALI E METODI
Caso clinico
Uomo di 49 anni, altezza 175 cm,
peso 45 kg, forte fumatore, affetto da
carcinoma epidermoide inoperabile
del mesofaringe, trattato con chemioradioterapia palliativa; referto TC:
“neoformazione della parete posteriore del faringe, sviluppata sul versante
destro; estensione longitudinale 40
mm, spessore 12 mm; bilaterale presenza di linfonodi subcentimetrici
delle catene laterocervicali superficiali
e profonde”.
Prima visita algologica
Sindrome algica del distretto cervicofacciale dx con dolore primario in
sede sottomandibolare irradiato posteriormente al collo e all’orecchio
destro, a carattere continuo (VASRiposo 9) con marcata componente
Volume 17 PATHOS Nro 3, 2010
incidente (VAS-Incident 10), esacerbato da masticazione, deglutizione e
fonazione. Terapia in corso: ketorolac
20 gtt (20 mg) per 3 volte al giorno. Test dose: morfina solfato 10 mg
s.c. con beneficio; Start Therapy con
morfina s. 12 gtt (15 mg) ogni 6 h
e rescue dose di 10 mg x 3v/die; paracetamolo 1g per 3 volte al giorno;
metoclopramide 10 mg 1 cpr per 3
volte al giorno; macrogol 1 bustina al
giorno.
Seconda visita algologica
Dopo 1 settimana, persistendo la
sintomatologia dolorosa (VAS-R 8
e VAS-I 10), si sostituisce la terapia
orale con fentanil transdermico (t.d.)
25 mcg/h con possibili incrementi di
12,5 mcg ogni 72 ore; paracetamolo
1g per 3 volte al giorno e diclofenac
150 mg/die, con rescue dose invariata.
Terza visita algologica
A distanza di un mese, dopo un transitorio beneficio, il paziente lamenta
intenso dolore di base (VAS-R 7) ed
incident (VAS-I 10), pur avendo portato il dosaggio di fentanil t.d. a 100
mcg/die, associato a paracetamolo e
diclofenac. Considerata l’inefficacia
del trattamento sistemico, si propone
l’infusione subaracnoidea di farmaci mediante l’utilizzo di una pompa
totalmente impiantata a flusso programmabile.
Impianto di pompa sottocutanea con
catetere in cisterna magna
Data l’impossibilità di IOT, per stenosi neoplastica laringea, si procede
ad una analgo-sedazione mediante
MAC (Monitored Anesthesia Care),
con paziente sul fianco destro, in respiro spontaneo. Accesso spinale paramediano sinistro tra D1-D2, posizionamento della punta del catetere
in cisterna magna (Figura 1), tunnel-
35
lizzazione sul fianco sinistro e connessione alla pompa Synchromed II da
20 ml alloggiata in una tasca s.c. neoformata nel quadrante inferiore sinistro. Per limitare la comparsa di importanti reazioni avverse si è adottato
uno schema a bassa dose iniziale e a
bassa titolazione subaracnoidea di ziconotide (2,5 mcg/die), con morfina
(1,5 mg/die) e bupivacaina (10 mg/
die), con incrementi di ziconotide di
0,5 mcg/die. Dopo 48 h VAS-R 5 e
VAS-I 6. Dopo 1 sett. persiste VAS-R
3 e VAS-I 4 con dose di ziconotide
di 6,5 mcg/die, morfina 3,9 mg/die e
bupivacaina 26 mg/die. Il paziente è
stato costantemente monitorato mediante periodica visita algologica ed
esami di laboratorio. Il valore di CPK
rilevato è stato di 69 UI/l.
Controlli ambulatoriali dell’infusione
Adeguamenti farmacologici a distanza di 15 giorni hanno portato dopo
circa 3 mesi dall’impianto ad una
analgesia ottimale (VAS-R 0 e VASI 0): dosaggio di ziconotide = 10,6
mcg/die, morfina = 4,2 mg/die e bupivacaina = 19 mg/die. Il paziente ha
ripreso le proprie attività lavorative
(falegname) e ricreative (caccia). Nel
frattempo il paziente è stato sottoposto a tracheostomia definitiva e a nutrizione enterale mediante PEG.
Seconda complicanza
Il paziente riferisce dolore intenso in
ortostatismo (VAS-I 10); per ottenere
una sufficiente analgesia si incrementa
la dose di ziconotide fino a 14 mcg/
die, di morfina a 13 mg/die e bupivacaina a 26 mg/die. Comparsa di
fenomeni allucinatori uditivi e visivi complessi e terrifici, per cui il pz.
viene valutato da uno psichiatra che
si orienta per la causa iatrogena del
fenomeno, in accordo con le nostre
ipotesi diagnostiche, e propone terapia con aloperidolo 3+3+5 mg/die e
alprazolam 0,25+0,25+0,5 mg/die.
Si sospende l’infusione di ziconotide
e di bupivacaina, lasciando invariata
la dose di morfina subaracnoidea (13
mg/die); dopo 7 giorni si è in parte
risolta la componente allucinatoria,
mentre persiste intenso dolore (VAS-I
8) per cui il paziente è allettato.
Figura 1
Localizzazione della cisterna magna con mdc
Prima complicanza
Sedici mesi dopo l’impianto della
pompa, inizia a comparire importante
dolore laterocervicale destro irradiato
alla nuca e alla regione auricolotemporale in ortostatismo (VAS-I 10).
Un controllo radiologico della colonna evidenzia il dislocamento del catetere dalla posizione in cisterna magna
e discesa dell’apice che appare proiettantesi a livello di C3-C4 (Figura 2).
36
Evoluzione recente
Dopo 15 giorni si reintroduce la bupivacaina a 15 mg/die, senza particolare beneficio.
A distanza di 27 giorni, essendo del
tutto regrediti i disturbi psichiatrici,
ma persistendo il dolore (VAS-R 0
in clinostatismo e VAS-I 8 in orto) si
ripristina l’infusione di ziconotide a
2 mcg/die, con morfina 12 mg/die e
bupivacaina 15 mg/die.
Si riduce progressivamente la dose
di morfina e in parte di bupivacaina,
mentre si incrementa la dose di ziconotide, finché, a distanza di 15 giorni, si rileva un netto miglioramento
dal punto di vista antalgico (VAS 1)
che persiste a distanza di un mese
(VAS 0) dal reintegro della terapia
con ziconotide (3 mcg/die), morfina
(9,5 mg/die) e bupivacaina (13 mg/
die).
Volume 17 PATHOS Nro 3, 2010
DISCUSSIONE
Molti studi sono stati condotti su ziconotide in infusione subaracnoidea
nel trattamento di dolore di origine
neoplastica e su pazienti con AIDS.6
I trial clinici hanno dimostrato l’efficacia del farmaco nel controllare il
dolore cronico severo refrattario ad
altre terapie. Bisogna considerare che
l’efficacia dello ziconotide potrebbe
essere limitata da importanti effetti
collaterali; comunque studi ed esperienze cliniche suggeriscono che una
lenta titolazione è in grado di minimizzare le reazioni avverse e di migliorare i risultati.7 La nostra esperienza
sull’utilizzo per via subaracnoidea di
tale farmaco ci ha indotti a descrivere
questo caso clinico, a nostro giudizio
emblematico.
Quali considerazioni è possibile fare
sul caso clinico descritto?
Sono significativi:
- il lungo ed efficace trattamento di
un dolore persistente in paziente con
neoplasia avanzata del distretto testacollo mediante infusione di farmaci
per via subaracnoidea, con risultati
soddisfacenti dal punto di vista antalgico, laddove la terapia farmacologica
sistemica aveva dato scarsi risultati,
come frequentemente si osserva in
questi pazienti;
- l’iniziale efficacia della triplice asso-
Figura 2
Dislocazione dell’elettrodo a livello di C3-C4
Volume 17 PATHOS Nro 3, 2010
37
ciazione farmacologica, da noi attribuita oltre che all’effetto dei farmaci,
alla collocazione in cisterna magna
dell’apice del catetere subracnoideo;
- la scomparsa dell’effetto antalgico,
probabilmente dovuta alla dislocazione del catetere oppure a fenomeni di
tolleranza o di iperalgesia da oppiacei,
non risolta dall’incremento del dosaggio dei farmaci;
- lo sviluppo di gravi effetti collaterali,
attribuiti all’incremento della dose di
ziconotide e risoltisi nell’arco di 1-2
settimane con la sospensione del farmaco;
- l’inefficacia antalgica della sola associazione morfina-bupivacaina alla
ripresa del trattamento antalgico subaracnoideo;
- il completo pain relief ottenuto con
la successiva ripresa di infusione subaracnoidea di ziconotide (pur sempre
in triplice associazione, essendo stato
aggiunto a morfina e bupivacaina) a
un dosaggio quattro volte inferiore di
quello precedente. Questo è, in sintesi, quanto è avvenuto nel nostro caso:
in un primo tempo completa analgesia con alti dosaggi di ziconotide (fino
a 10,6 mcg/die) e con catetere posizionato in cisterna magna e successivamente, dopo un periodo di washout
di quattro settimane circa, nuova soddisfacente analgesia a dosaggi molto
inferiori (3 mcg/h), sebbene il catetere
si fosse dislocato in sede cervicale. La
nostra esperienza dimostra chiaramente come gli effetti collaterali possano
incidere nella riuscita del trattamento,
fino a richiedere la sospensione del
farmaco, così come già segnalato da
altri autori.8 Allo stesso tempo, dopo
la sua immediata sospensione, gli effetti collaterali tendono a regredire
38
rapidamente, senza manifestazioni di
astinenza, e la riproposta terapia con
ziconotide in associazione a dosaggi
inferiori può consentire un completo
pain relief senza effetti avversi.
L’azione antalgica osservata dopo la
dislocazione del catetere a livello cervicale, con dosaggi di ziconotide di
gran lunga inferiori, potrebbe essere
attribuita alla somministrazione segmentaria del farmaco, con effetti di
neuromodulazione diretti sulla trasmissione del dolore.
CONCLUSIONI
L’unico trattamento che si è dimostrato efficace nell’impiego di lungo
periodo del dolore persistente cronico
in un paziente con tumore inoperabile del faringe, è stato quello con ziconotide in associazione con morfina e
bupivacaina.
Gli effetti collaterali determinati da
ziconotide ad alti dosaggi, sebbene
gravi, sono transitori e regrediscono
con la sospensione del farmaco. Per
queste ragioni, pur essendo la nostra
casistica limitata, riteniamo che la terapia con ziconotide in associazione
con morfina e bupivacaina sia da considerarsi d’elezione nel trattamento
delle sindromi algiche cervicali non
controllabili con terapie convenzionali e con altri sistemi di infusione
intratecale. Questa nostra presentazione rientra nello sforzo di poter
raccogliere tutte le esperienze italiane
sul farmaco, al fine di consentire sia
uno scambio di conoscenze cliniche
emblematiche che un costruttivo dialogo tra esperti di terapia antalgica
intratecale.
Volume 17 PATHOS Nro 3, 2010
BIBLIOGRAFIA
1) Mocavero G, Ramaioli F et al. Nuove prospettive nella terapia del dolore. Giornale di Medicina critica, terapia antalgica e cure palliative
1991; 3: 139-160.
2) Deer T, Krames ES, Hassenbusch SJ et al.
Polyanalgesic Consensus Conference 2007: Recommendations for the Management of Pain by
Intrathecal (Intraspinal) Drug Delivery: Report
of an Interdisciplinary Expert Panel. Neuromodulation, 2007; 10: 300-328.
3) Hillyard DR, Monje VD, Mintz IM et al.
A new Conus peptide ligand for mammalian
presynaptic calcium channels. Neuron 1992; 9:
69-77.
4) Elan Pharmaceuticals, Inc. Prialt (ziconotide
intrathecal infusion) product information. San
Diego, CA; 2005. Available from www.prialt.
com. Accessed June 6, 2005.
5) Jason A. Williams, Miles Day & James E. Heavner - Ziconotide: an update and review. Expert
Opin. Pharmacother, 2008; 9 (9): 1575-1583.
6) Staats PS, Yearwood T, Charapata SG et al.
Intrathecal ziconotide in the treatment of refractory pain in patients with cancer or AIDS.
JAMA 2004; 291: 63-70.
7) Mark S. Wallace - Ziconotide: a new nonopioid intrathecal analgesic for the treatment of
chronic pain. Expert Review Neurotherapeutics,
2006; 6 (10): 1423-1428.
8) Penn RD, Paice JA. Adverse effects associated
with the intrathecal administration of ziconotide. Pain 2000; 85: 291-296.
PATHOS IN FORMATO
ELETTRONICO
Pathos è da oggi disponibile anche
in forma elettronica. Per ricevere
il pdf completo della rivista è
sufficiente inoltrare la richiesta
a: [email protected]
indicando nome, cognome,
professione, indirizzo mail e
numero telefonico
per eventuali comunicazioni.
Alla pubblicazione del nuovo
numero, la redazione trasmetterà
un messaggio email con un link
per il download del documento.
