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Splicing alternativo e progressione tumorale
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I trascritti primari dell’RNA polimerasi II, detti pre-mRNAs o hnRNAs, prima di essere traslocati nel citoplasma dove vengono tradotti,
subiscono una serie di modificazioni, prima fra tutte l’eliminazione degli introni attraverso il processo di splicing. Per alcuni messaggeri lo
splicing può avvenire in maniera alternativa. Lo splicing alternativo consente di generare, a partre da un unico gene, trascritti maturi e quindi
isoforme proteiche distinte. Esso costituisce un importante e versatile meccanismo di regolazione dell’espressione genica a livello posttrascrizionale che, nell’uomo, riguarda almeno il 75% dei geni. In particolare, è stato calcolato che ogni gene umano dia vita, in media, a 4
proteine diverse!! Così, lo splicing alternativo spiega, in parte, perche' negli organismi superiori non ci sia un rapporto lineare tra numero di
geni e complessità dell’organismo (= numero di proteine).
Negli ultimi anni l’importanza dello splicing alternativo è accresciuta ancor di più in seguito alla scoperta che almeno il 15% delle malattie
genetiche è causato da eventi di splicing aberranti, spesso indotti da mutazioni che alterano l'efficienza con la quale un certo esone viene
riconosciuto e montato sul messaggero maturo. Inoltre, è diventato sempre più evidente che la deregolazione dello splicing alternativo di
alcuni geni si accompagna alla comparsa di un fenotipo tumorale ed in certi casi alla capacità del tumore di formare metastasi. L’isolamento
recente di proteine e fattori coinvolti nella reazione di splicing, sia costitutivo che regolato, apre la possibilità di dare una descrizione, fino ad
ora mancante, della deregolazione che si verifica nei tumori.
Il nostro principale interesse è chiarire il ruolo dello splicing alternativo nella tumorigenesi. A questo scopo abbiamo usato come modello
sperimentale il proto-oncogene Ron. Ron è un recettore tirosin-chinasico che appartiene alla famiglia degli “Scatter Factor Receptors”. Questi
recettori sono coinvolti nel controllo della dissociazione cellulare e della migrazione attraverso la matrice extracellulare (“scattering” o
“crescita invasiva”), un fenomeno richiesto durante lo sviluppo embrionale, nei processi di rimarginazione delle ferite, nella chemo-attrazione
assonale (“axon guidance”), ma anche importante per mediare, negli epiteli trasformati, la crescita invasiva dei tumori. Una particolare
isoforma proteica del recettore Ron, chiamata delta Ron, viene generata attraverso un evento di splicing alternativo che porta all’esclusione
dell’esone 11 dal messaggero maturo (“exon skipping”). Delta Ron è costitutivamente attiva anche in assenza del suo ligando, è in grado di
conferire capacità migratorie ed invasive in assenza di qualsiasi stimolo ed è sovra-espressa in tumori di origine epiteliale (Collesi C. et al,
1996; Ghigna C. et al. 2005).
Recentemente, abbiamo identificato gli elementi (“cis- e trans-acting elements”) che controllano lo
splicing alternativo dell’esone 11 del gene Ron. Tramite esperimenti di sovra-espressione e di RNA
interference (RNAi), abbiamo dimostrato che il fattore di splicing SF2/ASF, legando una sequenza
specifica (“splicing enhancer”), promuove lo skipping dell’esone 11, portando ad un incremento
dell’isoforma delta Ron. Controllando questo evento specifico, il fattore di splicing SF2/ASF è
strettamente connesso all’acquisizione da parte delle cellule di caratteristiche morfologiche e
molecolari (transizione epitelio mesenchimale, EMT), funzionali all’incremento della migrazione e
invasività cellulare. In figura viene mostrato come le cellule che sovra-esprimono il fattore di splicing
SF2/ASF assumano una tipica forma allungata del tipo “spindle-shaped like” rispetto alle cellule di
controllo che esprimono a bassi livelli tale proteina.
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