La Farmacovigilanza
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Dipartimento Farmaceutico Interaziendale U.O. Assistenza Farmaceutica Ospedaliera e Territoriale I farmaci della vulnerabilità: dai dati di prescrizione alla Farmacovigilanza Ferrara 19 Dicembre 2009 La Farmacovigilanza Angela Benini Rossella Carletti Coordinamento Farmacovigilanza Interaziendale Reazione avversa a farmaco (ADR – Adverse Drug Reaction) “una risposta ad un farmaco dannosa e non intenzionale, che avviene a dosi normalmente utilizzate nell’uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia, o per modificare funzioni fisiologiche” Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) Farmacovigilanza definizione E' l'insieme delle attività il cui obiettivo è fornire, in modo continuativo, le migliori informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci permettendo così l'adozione delle misure opportune e in tal modo assicurare che i farmaci disponibili sul mercato presentino, nelle condizioni di utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio rischio favorevole per la popolazione (D.Lgs. 8 Aprile 2003 n. 95 ) La Rete di Farmacovigilanza nazionale Rete chiusa e riservata alla quale possono accedere soltanto i Responsabili di Farmacovigilanza delle Aziende Sanitarie, delle Regioni e delle Industrie Farmaceutiche, autorizzati dal Ministero della Salute. La rete è collegata per lo scambio delle informazioni al sistema di sorveglianza europeo dell’EMEA (Agenzia Europea dei Farmaci). Schema organizzativo della segnalazione spontanea in Italia – D.L. 216/2006 Tasso di segnalazione Dati aggiornati a Ottobre 2009 La segnalazione in provincia di Ferrara (dati Coordinamento Farmacovigilanza Interaziendale) Segnalazioni per Gruppo Anatomico Principale provincia di Ferrara - 2008 Legenda: GRUPPI ANATOMICI PRINCIPALI (ATC) IN ORDINE ALFABETICO APPARATO GASTROINTESTINALE E METABOLISMO → →A SANGUE ED ORGANI EMOPOIETICI → →B SISTEMA CARDIOVASCOLARE → →C DERMATOLOGICI → →D SISTEMA GENITO-URINARIO ED ORMONI SESSUALI → →G PREPARATI ORMONALI SISTEMICI, ESCLUSI GLI ORMONI SESSUALI → →H ANTIMICROBICI GENERALI PER USO SISTEMICO → →J FARMACI ANTINEOPLASTICI ED IMMUNOMODULATORI → →L SISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO → →M SISTEMA NERVOSO CENTRALE → →N FARMACI ANTIPARASSITARI, INSETTICIDI E REPELLENTI → →P SISTEMA RESPIRATORIO → →R ORGANI DI SENSO → →S VARI ( sono inseriti anche i mezzi di contrasto impiegati in radiologia)→ → →V Circa il 20% delle segnalazioni nella Rete Nazionale riguarda i bambini: la maggior parte di esse è relativa a vaccini (J-53%) ed il 20% a farmaci del Sistema nervoso centrale (N) Aifa- REAZIONI n.6/2007 Reazioni avverse gravi a farmaci del SNC provincia di Ferrara 2001-2009 Età Sesso ADR grave P.A sospetto P.A concomitante Attesa 44 anni M Convulsioni Clozapina Ac. valproico Sì 73 anni F Ictus ischemico Olanzapina Rivastigmina Sì 73 anni F Iponatremia Paroxetina Aloperidolo Sì 67 anni F Ictus ischemico Quetiapina Acido clodronico Si 61 anni M Ischemia cerebrale Risperidone Lorazepam Citalopram Sì 80 anni M Ipoosmolarità e/o iponatriemia Sertralina Aloperidolo Sì 46 anni F Convulsioni, Iponatremia aggravata Sertralina Levocetirizina Si Reazione avversa “grave”: -Determina ospedalizzazione o prolungamento ospedalizzazione -mette in pericolo la vita del paziente (DL 216/06) Sospette ADR a Farmaci del SNC Sospette ADR a Farmaci Psicoanalettici Sospette ADR a Psicostimolanti ATC- N06BA Ritalin e Strattera AIC 09/05/2007 Metilfenidato segnalazioni per sesso e per età Ritalin data AIC 09/05/2007 Atomoxetina segnalazioni per sesso e per età Strattera AIC 09/05/2007 Sospette ADR GRAVI a Psicostimolanti Principi Attivi ATOMOXETINA CLORIDRATO Principi Attivi METILFENIDATO CLORIDRATO ART Adverse Reaction Term Peso diminuito Dolore addominale Vomito Orticaria Tachicardia Idea suicida Appetito ridotto Disturbo da disobbedienza oppositiva Cefalea Formicolio Iperidrosi Sonnolenza Aggressione Convulsione Epatomegalia Irritabilità Disidratazione Peso aumentato Umore depresso Sentirsi nervoso Iperbilirubinemia Sodiemia aumentata ipertransaminasemia Comportamento impulsivo Vescica urinaria atonica Iperattività psicomotoria Dolore addominale superiore TOTALE ART Adverse Reaction Term Atassia Iperbilirubinemia ipertransaminasemia Ritardo psicomotorio TOTALE ATC-N06BA Gravi 3 3 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 18 Gravi 1 1 1 1 2 Allarme dell’FDA - Atomoxetina (Strattera®) e gravi danni epatici nei bambini La Food and Drug Administration,ha emesso un “worning” consultabile all’ indirizzo: http://www.fda.gov/cder/dsn/2009_v2_no1/postmarketing.htm#atomoxetine 6 segnalazioni postmarketing di grave danno epatico 5 dei sei casi si sono verificati in età pediatrica 1 dei pazienti con grave danno epatico è deceduto Nella fase di pre-commercializzazione non erano stati evidenziati segnali circa possibili danni gravi al fegato Tuttavia non è chiaro se atomoxetina abbia causato o contribuito a questo evento. Permane sconosciuto Il meccanismo con cui atomoxetina indurrebbe danno epatico. In Italia atomoxetina rientra nell’elenco dei farmaci sottoposti a Monitoraggio Intensivo dell’AIFA: segnalare tutte le sospette reazioni indesiderate Sospette ADR a SSRI - ATC N06AB 15 SSRI segnalazioni per sesso e per età 3 18 4 277 457 meno di 1 mese da 1 mese a meno di 2 anni da 12 a 17 anni da 18 a 64 anni da 65 anni Sertralina segnalazioni per sesso e per età 96 97 ADR da latte materno Sospette ADR-decessi da SSRI Principi Attivi CITALOPRAM BROMIDRATO CITALOPRAM CLORIDRATO PAROXETINA CLORIDRATO PAROXETINA MESILATO SERTRALINA CLORIDRATO ADR Cardiache ATC- N06AB ART Adverse Reaction Term Ematoma cerebrale Fibrillazione ventricolare Totale Infarto Ematoma cerebrale Tossicità da farmaci Totale Diarrea Ipokaliemia Ipertermia maligna Fibrillazione ventricolare Intervallo QT dell'elettrocardiogramma, prolungato Totale Arresto cardiaco Totale Sincope Iponatremia Rabdomiolisi Morte improvvisa Patologia epatica Suicidio riuscito Infarto miocardico Ipertermia maligna Insufficienza cardiaca Accidente cerebrovascolare Fibrillazione ventricolare Insufficienza epatica acuta Totale Decessi 1 1 2 1 1 1 3 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 7 Stone M. et al. 2009;339:b2880 • OBIETTIVI: – associazione tra assunzione di antidepressivi e ideazione o comportamenti suicidari negli adulti • METODI: – 372 studi clinici (antidepressivi vs placebo adulti) – 99.231 pazienti (63,1% donne, età mediana 42 anni) – indicazioni (depressione maggiore 45,6%) Risultati Stone M. et al. BMJ 2009;339:b2880 Depressione Maggiore Altre forme di depressione Altri disturbi psichiatrici Disturbi del comportamento Altri Totale Casi di suicidio 6 0 2 0 0 8 (0.01%) Tentativi di suicidio 90 7 36 1 0 134 (0.14%) Preparazioni al suicidio 7 1 2 0 0 10 (0.01%) Ideazione suicidaria 238 14 108 8 10 378 (0.38%) Totale 341 22 148 9 10 530 (0.54%) Si sono verificati 8 casi di suicidio, 134 tentativi di suicidio e 378 casi di ideazione suicidaria. I dati aggregati non indicavano nell’insieme un aumento del rischio con l’uso di antidepressivi. Nell’analisi per sottogruppi, nei soggetti trattati per indicazioni non psichiatriche le ideazioni o i comportamenti suicidari si sono manifestati raramente. Rischio relativo per ideazione e comportamenti suicidari per farmaco rispetto a placebo in adulti con disturbi psichiatrici Stone M. et al. BMJ 2009;339:b2880 Risultati Stone M. et al. BMJ 2009;339:b2880 Risultati Change in odds ratio (95% CI) P value Ideazione e comportamenti suicidari –2.6% (–3.9% to –1.3%) 0.0001 Sola ideazione –1.8% (–3.3% to –0.4%) 0.01 Soli comportamenti –4.6% (–7.4% to –1.8%) 0.001 Considerando l’età come variabile continua, il rischio di ideazione e comportamenti suicidari nell’insieme si riduce del 2,6% per ogni anno anagrafico (p=0,0001). Commento: Nei pazienti con disturbi psichiatrici il rischio di suicidio associabile all’uso di antidepressivi dipende dall’età. Nei giovani sotto i 25 anni è paragonabile a quello già noto nei bambini e negli adolescenti. Negli anziani gli antidepressivi sembrano invece avere un effetto “protettivo” sui comportamenti suicidari. Non sono emerse associazioni preferenziali tra farmaci (e classi di farmaci) e rischio suicidario. Sospette ADR a Farmaci Psicolettici Antipsicotici - Incidenza ADR sul totale: -Diaze-oxa-tiazepine 49,6% n. 20 decessi -Altri antipsicotici 27,3% n. 9 decessi Sospette ADR-decessi da Diaze-oxa-tiazepine ATC-N05AH Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Decessi CLOZAPINA Agranulocitosi 1 Arresto cardiaco 1 Dolore addominale 1 Infarto intestinale 1 Insufficienza cardiaca 1 Sepsi 1 Vomito 1 Totale 3 Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Decessi QUETIAPINA FUMARATO Accidente cerebrovascolare 1 Arresto cardiaco 1 Edema polmonare 1 Fibrillazione ventricolare 1 Infarto miocardico 1 Ittero colestatico 1 Leucemia mielomonocitica cronica 1 Morte improvvisa 1 Sindrome maligna da neurolettici 1 Totale 7 Sospette ADR-decessi da Diaze-oxa-tiazepine ATC-N05AH Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Decessi OLANZAPINA Accidente cerebrovascolare 1 Agitazione 1 Coma 1 Disorientamento 1 Dispnea 1 Edema cerebrale 1 Edema polmonare 1 Emorragia cerebrale 1 Insonnia 1 Iperpiressia 1 Ipertermia maligna 1 Irrequietezza 1 Morte 1 Morte cardiaca 1 Morte improvvisa 1 Quadriplegia 1 Rigidità muscolare 1 Suicidio riuscito 1 Totale 10 Sospette ADR-decessi da “Altri” antipsicotici ATC-N05AX Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Decessi CLOTIAPINA Disorientamento 1 Iperpiressia 1 Rigidità muscolare 1 Totale 1 Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Decessi RISPERIDONE Accidente cerebrovascolare 1 Acidosi metabolica 1 Convulsione 1 Infarto miocardico 1 Ipertermia 1 Ipertermia maligna 1 Morte improvvisa 1 Rigidità muscolare 1 Tachicardia 1 Tachipnea 1 Totale 5 ARIPIPRAZOLO (estrazione dati 15.12.2009) n. 3 decessi : 2 suicidio riuscito ed 1 arresto cardiaco. Aripiprazolo segnalazioni per sesso e per età Risperidone segnalazioni per sesso e per età Sospette ADR-decessi da Butirrofenoni ATC-N05AD Principi Attivi ART Adverse Reaction Term Decessi ALOPERIDOLO Fibrillazione ventricolare 1 Pancitopenia 1 Totale 2 Coma 1 Arresto respiratorio 1 Insufficienza renale acuta 1 Totale 1 ALOPERIDOLO DECANOATO Aloperidolo segnalazioni per sesso e per età Quando segnalare? Se esiste una correlazione temporale fra insorgenza dell’ADR ed assunzione del farmaco Se un effetto indesiderato cessa alla sospensione della terapia (dechallenge) Se si ripresenta alla riassunzione del farmaco (rechallenge) Quando si “dubita” che un farmaco abbia determinato un’ADR, il dubbio potrà essere confermato da altre segnalazioni. La diagnosi di “malattia iatrogena” è una delle più difficili in campo medico raramente la relazione causale tra un farmaco ed una manifestazione clinica è certa. è necessario che tutti gli operatori sanitari segnalino anche di fronte al semplice dubbio di ADR.
