La Farmacovigilanza

Dipartimento Farmaceutico Interaziendale
U.O. Assistenza Farmaceutica Ospedaliera e Territoriale
I farmaci della vulnerabilità: dai dati di prescrizione alla
Farmacovigilanza
Ferrara 19 Dicembre 2009
La Farmacovigilanza
Angela Benini
Rossella Carletti
Coordinamento Farmacovigilanza Interaziendale
Reazione avversa a farmaco
(ADR – Adverse Drug Reaction)
“una risposta ad un farmaco dannosa e non intenzionale, che
avviene a dosi normalmente utilizzate nell’uomo per la profilassi,
la diagnosi o la terapia di una malattia, o per modificare funzioni
fisiologiche” Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
Farmacovigilanza
definizione
E' l'insieme delle attività il cui obiettivo è fornire, in modo
continuativo, le migliori informazioni possibili sulla sicurezza dei
farmaci permettendo così l'adozione delle misure opportune e in tal
modo assicurare che i farmaci disponibili sul mercato presentino, nelle
condizioni di utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio rischio
favorevole per la popolazione
(D.Lgs. 8 Aprile 2003 n. 95 )
La Rete di Farmacovigilanza nazionale
Rete chiusa e riservata alla quale possono accedere soltanto i Responsabili
di Farmacovigilanza delle Aziende Sanitarie, delle Regioni e delle Industrie
Farmaceutiche, autorizzati dal Ministero della Salute.
La rete è collegata per lo scambio delle informazioni al sistema di
sorveglianza europeo dell’EMEA (Agenzia Europea dei Farmaci).
Schema organizzativo della segnalazione
spontanea in Italia – D.L. 216/2006
Tasso di segnalazione
Dati aggiornati a Ottobre 2009
La segnalazione in provincia di Ferrara
(dati Coordinamento Farmacovigilanza Interaziendale)
Segnalazioni per Gruppo Anatomico
Principale provincia di Ferrara - 2008
Legenda:
GRUPPI ANATOMICI PRINCIPALI (ATC) IN ORDINE ALFABETICO
APPARATO GASTROINTESTINALE E METABOLISMO →
→A
SANGUE ED ORGANI EMOPOIETICI →
→B
SISTEMA CARDIOVASCOLARE →
→C
DERMATOLOGICI →
→D
SISTEMA GENITO-URINARIO ED ORMONI SESSUALI →
→G
PREPARATI ORMONALI SISTEMICI, ESCLUSI GLI ORMONI SESSUALI →
→H
ANTIMICROBICI GENERALI PER USO SISTEMICO →
→J
FARMACI ANTINEOPLASTICI ED IMMUNOMODULATORI →
→L
SISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO →
→M
SISTEMA NERVOSO CENTRALE →
→N
FARMACI ANTIPARASSITARI, INSETTICIDI E REPELLENTI →
→P
SISTEMA RESPIRATORIO →
→R
ORGANI DI SENSO →
→S
VARI ( sono inseriti anche i mezzi di contrasto impiegati in radiologia)→
→
→V
Circa il 20% delle segnalazioni nella Rete Nazionale riguarda i bambini:
la maggior parte di esse è relativa a vaccini (J-53%) ed il 20% a farmaci del
Sistema nervoso centrale (N)
Aifa- REAZIONI n.6/2007
Reazioni avverse gravi a farmaci del SNC
provincia di Ferrara 2001-2009
Età
Sesso
ADR grave
P.A sospetto
P.A concomitante
Attesa
44 anni
M
Convulsioni
Clozapina
Ac. valproico
Sì
73 anni
F
Ictus ischemico
Olanzapina
Rivastigmina
Sì
73 anni
F
Iponatremia
Paroxetina
Aloperidolo
Sì
67 anni
F
Ictus ischemico
Quetiapina
Acido clodronico
Si
61 anni
M
Ischemia cerebrale
Risperidone
Lorazepam
Citalopram
Sì
80 anni
M
Ipoosmolarità e/o iponatriemia
Sertralina
Aloperidolo
Sì
46 anni
F
Convulsioni, Iponatremia
aggravata
Sertralina
Levocetirizina
Si
Reazione avversa “grave”:
-Determina ospedalizzazione o prolungamento ospedalizzazione
-mette in pericolo la vita del paziente
(DL 216/06)
Sospette ADR a Farmaci del SNC
Sospette ADR a Farmaci Psicoanalettici
Sospette ADR a Psicostimolanti
ATC- N06BA
Ritalin e Strattera AIC 09/05/2007
Metilfenidato segnalazioni per
sesso e per età
Ritalin data AIC 09/05/2007
Atomoxetina segnalazioni
per sesso e per età
Strattera AIC 09/05/2007
Sospette ADR GRAVI a Psicostimolanti
Principi Attivi
ATOMOXETINA CLORIDRATO
Principi Attivi
METILFENIDATO CLORIDRATO
ART Adverse Reaction Term
Peso diminuito
Dolore addominale
Vomito
Orticaria
Tachicardia
Idea suicida
Appetito ridotto
Disturbo da disobbedienza oppositiva
Cefalea
Formicolio
Iperidrosi
Sonnolenza
Aggressione
Convulsione
Epatomegalia
Irritabilità
Disidratazione
Peso aumentato
Umore depresso
Sentirsi nervoso
Iperbilirubinemia
Sodiemia aumentata
ipertransaminasemia
Comportamento impulsivo
Vescica urinaria atonica
Iperattività psicomotoria
Dolore addominale superiore
TOTALE
ART Adverse Reaction Term
Atassia
Iperbilirubinemia
ipertransaminasemia
Ritardo psicomotorio
TOTALE
ATC-N06BA
Gravi
3
3
2
2
2
2
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
18
Gravi
1
1
1
1
2
Allarme dell’FDA - Atomoxetina (Strattera®)
e gravi danni epatici nei bambini
La Food and Drug Administration,ha emesso un “worning” consultabile all’ indirizzo:
http://www.fda.gov/cder/dsn/2009_v2_no1/postmarketing.htm#atomoxetine
6 segnalazioni postmarketing di grave danno epatico
5 dei sei casi si sono verificati in età pediatrica
1 dei pazienti con grave danno epatico è deceduto
Nella fase di pre-commercializzazione non erano stati evidenziati segnali circa
possibili danni gravi al fegato
Tuttavia non è chiaro se atomoxetina abbia causato o contribuito a questo evento.
Permane sconosciuto Il meccanismo con cui atomoxetina indurrebbe danno epatico.
In Italia atomoxetina rientra nell’elenco dei farmaci sottoposti a Monitoraggio
Intensivo dell’AIFA: segnalare tutte le sospette reazioni indesiderate
Sospette ADR a SSRI -
ATC N06AB
15
SSRI segnalazioni per sesso
e per età
3
18
4
277
457
meno di 1 mese
da 1 mese a meno di 2 anni
da 12 a 17 anni
da 18 a 64 anni
da 65 anni
Sertralina segnalazioni per
sesso e per età
96
97
ADR da latte materno
Sospette ADR-decessi da SSRI
Principi Attivi
CITALOPRAM BROMIDRATO
CITALOPRAM CLORIDRATO
PAROXETINA CLORIDRATO
PAROXETINA MESILATO
SERTRALINA CLORIDRATO
ADR Cardiache
ATC- N06AB
ART Adverse Reaction Term
Ematoma cerebrale
Fibrillazione ventricolare
Totale
Infarto
Ematoma cerebrale
Tossicità da farmaci
Totale
Diarrea
Ipokaliemia
Ipertermia maligna
Fibrillazione ventricolare
Intervallo QT dell'elettrocardiogramma, prolungato
Totale
Arresto cardiaco
Totale
Sincope
Iponatremia
Rabdomiolisi
Morte improvvisa
Patologia epatica
Suicidio riuscito
Infarto miocardico
Ipertermia maligna
Insufficienza cardiaca
Accidente cerebrovascolare
Fibrillazione ventricolare
Insufficienza epatica acuta
Totale
Decessi
1
1
2
1
1
1
3
1
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
7
Stone M. et al. 2009;339:b2880
• OBIETTIVI:
– associazione tra assunzione di antidepressivi e ideazione o
comportamenti suicidari negli adulti
• METODI:
– 372 studi clinici (antidepressivi vs placebo adulti)
– 99.231 pazienti (63,1% donne, età mediana 42 anni)
– indicazioni (depressione maggiore 45,6%)
Risultati
Stone M. et al. BMJ 2009;339:b2880
Depressione
Maggiore
Altre forme di
depressione
Altri disturbi
psichiatrici
Disturbi del
comportamento
Altri
Totale
Casi di suicidio
6
0
2
0
0
8 (0.01%)
Tentativi di suicidio
90
7
36
1
0
134 (0.14%)
Preparazioni al suicidio
7
1
2
0
0
10 (0.01%)
Ideazione suicidaria
238
14
108
8
10
378 (0.38%)
Totale
341
22
148
9
10
530 (0.54%)
Si sono verificati 8 casi di suicidio, 134 tentativi di suicidio e 378 casi di ideazione suicidaria. I dati
aggregati non indicavano nell’insieme un aumento del rischio con l’uso di antidepressivi. Nell’analisi per
sottogruppi, nei soggetti trattati per indicazioni non psichiatriche le ideazioni o i comportamenti
suicidari si sono manifestati raramente.
Rischio relativo per ideazione e comportamenti suicidari per farmaco rispetto a placebo in
adulti con disturbi psichiatrici
Stone M. et al. BMJ 2009;339:b2880
Risultati
Stone M. et al. BMJ 2009;339:b2880
Risultati
Change in odds ratio (95% CI)
P value
Ideazione e comportamenti suicidari
–2.6% (–3.9% to –1.3%)
0.0001
Sola ideazione
–1.8% (–3.3% to –0.4%)
0.01
Soli comportamenti
–4.6% (–7.4% to –1.8%)
0.001
Considerando l’età come variabile continua, il rischio di ideazione e comportamenti
suicidari nell’insieme si riduce del 2,6% per ogni anno anagrafico (p=0,0001).
Commento:
Nei pazienti con disturbi psichiatrici il rischio di suicidio associabile all’uso di
antidepressivi dipende dall’età. Nei giovani sotto i 25 anni è paragonabile a quello già
noto nei bambini e negli adolescenti. Negli anziani gli antidepressivi sembrano invece
avere un effetto “protettivo” sui comportamenti suicidari. Non sono emerse
associazioni preferenziali tra farmaci (e classi di farmaci) e rischio suicidario.
Sospette ADR a Farmaci Psicolettici
Antipsicotici - Incidenza ADR sul totale:
-Diaze-oxa-tiazepine 49,6% n. 20 decessi
-Altri antipsicotici
27,3% n. 9 decessi
Sospette ADR-decessi da Diaze-oxa-tiazepine
ATC-N05AH
Principi Attivi
ART Adverse Reaction Term
Decessi
CLOZAPINA
Agranulocitosi
1
Arresto cardiaco
1
Dolore addominale
1
Infarto intestinale
1
Insufficienza cardiaca
1
Sepsi
1
Vomito
1
Totale
3
Principi Attivi
ART Adverse Reaction Term
Decessi
QUETIAPINA FUMARATO
Accidente cerebrovascolare
1
Arresto cardiaco
1
Edema polmonare
1
Fibrillazione ventricolare
1
Infarto miocardico
1
Ittero colestatico
1
Leucemia mielomonocitica cronica
1
Morte improvvisa
1
Sindrome maligna da neurolettici
1
Totale
7
Sospette ADR-decessi da Diaze-oxa-tiazepine
ATC-N05AH
Principi Attivi
ART Adverse Reaction Term
Decessi
OLANZAPINA
Accidente cerebrovascolare
1
Agitazione
1
Coma
1
Disorientamento
1
Dispnea
1
Edema cerebrale
1
Edema polmonare
1
Emorragia cerebrale
1
Insonnia
1
Iperpiressia
1
Ipertermia maligna
1
Irrequietezza
1
Morte
1
Morte cardiaca
1
Morte improvvisa
1
Quadriplegia
1
Rigidità muscolare
1
Suicidio riuscito
1
Totale
10
Sospette ADR-decessi da “Altri” antipsicotici
ATC-N05AX
Principi Attivi
ART Adverse Reaction Term
Decessi
CLOTIAPINA
Disorientamento
1
Iperpiressia
1
Rigidità muscolare
1
Totale
1
Principi Attivi
ART Adverse Reaction Term
Decessi
RISPERIDONE
Accidente cerebrovascolare
1
Acidosi metabolica
1
Convulsione
1
Infarto miocardico
1
Ipertermia
1
Ipertermia maligna
1
Morte improvvisa
1
Rigidità muscolare
1
Tachicardia
1
Tachipnea
1
Totale
5
ARIPIPRAZOLO
(estrazione dati 15.12.2009)
n. 3 decessi : 2 suicidio riuscito ed 1 arresto cardiaco.
Aripiprazolo segnalazioni
per sesso e per età
Risperidone segnalazioni
per sesso e per età
Sospette ADR-decessi da Butirrofenoni
ATC-N05AD
Principi Attivi
ART Adverse Reaction Term
Decessi
ALOPERIDOLO
Fibrillazione ventricolare
1
Pancitopenia
1
Totale
2
Coma
1
Arresto respiratorio
1
Insufficienza renale acuta
1
Totale
1
ALOPERIDOLO DECANOATO
Aloperidolo segnalazioni
per sesso e per età
Quando segnalare?
Se esiste una correlazione temporale fra insorgenza dell’ADR ed
assunzione del farmaco
Se un effetto indesiderato cessa alla sospensione della terapia
(dechallenge)
Se si ripresenta alla riassunzione del farmaco (rechallenge)
Quando si “dubita” che un farmaco abbia determinato un’ADR, il
dubbio potrà essere confermato da altre segnalazioni.
La diagnosi di “malattia iatrogena” è una
delle più difficili in campo medico
raramente la relazione causale tra un farmaco ed una
manifestazione clinica è certa.
è necessario che tutti gli operatori sanitari segnalino
anche di fronte al semplice dubbio di ADR.