Facoltà di Medicina e Chirurgia/Polo di Napoli
Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia
Malattie del Sistema Nervoso
a.a.2008/2009
Malattie dello sviluppo del SN e facomatosi
Prof. Marina Melone
[email protected]
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I difetti presenti alla nascita si verificano in
Periodi Critici dello Sviluppo
Una noxa
patogena che
intervenga
nella fase
dell’embriogenesi
o della
fetogenesi può
provocare
l’aborto, o
malformazioni
congenite più o
meno complesse,
o un’alterazione
funzionale.
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Difetti
sviluppatesi in fase di
zigote sono abortiti;
Difetti che si sviluppano nel
rimanente periodo prenatale
sono irreversibili;
Periodi Critici : una fase di
rapida trasformazione nello
sviluppo dell’organismo (p.e.,
sistema o struttura): se
interrotta risulterà in anomalie
congenite permanenti.
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Sviluppo del sistema nervoso
L’ embrione ha una
struttura trilaminare, costituita da
endoderma, mesoderma ed ectoderma
La morfogenesi del Sistema Nervoso è un
processo complesso
Electronmicrograph of germ layers.
http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit-bdyfm/bdyfm_htms/bdyfm004.htm
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Sadler TW. Embriologia medica di Langman. 2006
La neurulazione primaria comincia
quando l’embrione
è lungo
L'interazione
fra il mesoderma
dorsale e
Il
processo mediante il quale
la placca
neurale
dà origine
al tubo
approssimativamente
1mm.
La placca
neurale
diviene
depressa
il soprastante
ectoderma
èneurale
una delle più
si
chiama
neurulazione
e
lo
stadio
embrionale
durante
cui
avvengono
neurale
lungo il suo asse, in modo da
formarediuna
importanti
tuttodoccia
lo sviluppo
perché dà
questi
processi èpoco
chiamato
neurula inizio all'organogenesi. Nel corso di
longitudinale,
profonda
questa interazione il cordomesoderma
Due modalità principali per convertire
la placca
neurale in tubo soprastante
neurale
induce
nell‘ectoderma
la
formazione del tubo neurale. Esso
secerne molecole prodotte dai geni
noggin, chordin, e follistatin che
inattivano
la
BMP-4
(Proteina
morfogenetica dell’osso). Altri geni quali
WNT-3a
(wingless-related
MMTV
neurulazione primaria
integration site 3°), che esprimono per
molecole segnale essenziali per lo
sviluppo dei somiti) e FGF (fattore di
crescita dei fibroblasti) svolgono un
ruolo importante nelle regioni caudali
del sistema nervoso
Formazione del tubo neurale. 18°-20° giorno di sviluppo. A. Doccia neurale. B.
5
Tubo neurale
Sadler TW. Embriologia medica di Langman. 2006
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Il Sistema
Nervoso
Centrale
(SNC)
compare
Embrione
dal 21
° al 25
° giorno
di
all’inizio
della terza settimana di gestazione nello
sviluppo.
stadio
presomitico
tardivo come
ispessimento
Fasi
della chiusura
del tubo
ectodermico allungato, la placca neurale, localizzata
neurale.
nella regione dorsale mediana dell’embrione al
davanti del nodo di Hensen e della linea primitiva
Sadler TW. Embriologia medica di Langman. 2006
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Alla fine di tale periodo, 29° giorno, il SNC di struttura tubulare è costituito
da un’estremità cefalica allargata, l’encefalo, e una lunga porzione caudale,
il midollo spinale
Embrione al 29° giorno di sviluppo
L’estremità cefalica presenta
tre dilatazioni, le vescicole
encefaliche primarie: il
prosencefalo o encefalo
anteriore; il mesencefalo o
encefalo medio; e il
rombencefalo o encefalo
posteriore.
Sadler TW. Embriologia medica di Langman. 2006
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Contemporaneamente, il tubo
neurale forma due flessure: la
flessura cervicale, alla
giunzione dell’encefalo
posteriore con il midollo
spinale; e la flessura cefalica,
localizzata nella regione del
mesencefalo
7
Quando l’embrione ha raggiunto le 5 settimane, il
prosencefalo risulta formato da due parti
parti:: il
telencefalo, formato da una porzione mediana e
da due estroflessioni laterali, gli emisferi cerebrali
primitivi;
e
il
diencefalo,
caratterizzato
dall’evaginazione delle vescicole ottiche.
ottiche. Il
mesencefalo è separato dal rombencefalo da un
profondo solco, l’istmo del rombencefalo.
Per quanto riguarda il midollo spinale,
esso si forma subito dopo la chiusura del tubo neurale
La cavità del midollo spinale, il canale centrale,
comunica con quella delle vescicole encefaliche. La
cavità del rombencefalo è nota come quarto
ventricolo, quella del diencefalo come terzo
ventricolo, e quelle degli emisferi cerebrali come
ventricoli laterali. Il III° e il IV° ventricolo sono
collegati tra di loro attraverso il canale del
mesencefalo. Questo canale si restringe notevolmente
ed è noto con il nome di acquedotto di Silvio. I
ventricoli laterali comunicano con il III° ventricolo
attraverso i forami interventricolari di Monro.
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Il rombencefalo presenta 8 segmenti, i rombomeri, la cui
formazione è determinata dall’espressione dei geni HOX. Questi
sono geni concatenati,
facenti parte di un omeodominio, organizzati in 4 gruppi, HOXA,
HOXB, HOXC, e HOXD su 4 cromosomi diversi
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Otto fasi dello sviluppo fetale ed
embrionale a livello cellulare
1. Mitosi/Proliferazione
2. Migrazione
3. Differenziazione
4. Aggregazione
5. Sinaptogenesi (terzo trimestre)
6. Morte neuronale
7. Riorganizzazione sinaptica
8. Mielinizzazione
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Meccanismi delle
Malformazioni
Teratogeni o difetti
genetici possono alterare:
• la migrazione cellulare
• la proliferazione cellulare
• il pattern dei geni embrionali
• apoptosi
• influenze ormonali
•
(p.e. acido retinoico)
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Sindrome alcolica fetale (FAS)
Caratterizzata da
Segni facciali peculiari (4-8
settimane)
Deficit di crescita
Problematiche del SNC
(durante il periodo fetale),
problemi di migrazione,
dendriti piccoli, scarsi neuroni
in alcune regioni
Pazienti con FAS possono avere
problemi di apprendimento,
memoria, deficit di attenzione,
comunicazione, visione, e/o udito
100% prevenibile
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L’Apoptosi può intervenire
in qualunque stadio dello
sviluppo neurale
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L’assenza di apoptosi promuove la formazione di un
encefalo anormale
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ANOMALIE DELLA PROLIFERAZIONE
CELLULARE
ANOMALIE DELLA MIGRAZIONE
NEURONALE
ANOMALIE DELL’ORGANIZZAZIONE
CORTICALE
•Microcefalia
• Megalencefalia
• Emimegalencefalia
• Lissencefalia
Polimicrogiria
Schizencefalia
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Classificazione dei difetti del tubo Neurale (DTN)
Mancata chiusura del
tubo neurale durante
la neurulazione primaria
(18°
(18°-27
27°°giorno dal
concepimento).
1° Difetti di chiusura
del
tubo neurale
Anencefalia
Craniorachischisi
Mielomeningocele
Difetti
aperti
Difetti
chiusi
Difetti del
tubo neurale
Difetti o difrasia
cerebrale, spinale o
cerebrospinale
1° Difetti
assiali mesodermici
Con erniazione
del tessuto neurale
Difetti del bottone
germinale terminale
Difetti di chiusura
Encefalocele
Meningocele
Spina bifida occulta
Split cord (liv.basso)
Idromielia
Split cord (liv.alto)
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Il tasso di prevalenza dei DTN mostra ampie
variazioni tra aree geografiche
In
Italia,
1/1000
nascite
In USA,
2/1000
nascite
L’anencefalia è il più
comune di tutti i DTN
È una condizione letale che
colpisce più frequentemente
i feti femminili con un incidenza
di 1/1000 nascite
Dati ISTAT 2007
75% dei feti con
anencefalia
nasce morto
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I nati vivi muoiono
entro le prime 48 ore,
i restanti muoiono
nella 1°
settimana di vita,
raramente
17
sino a 14 mesi
Difetti del Periodo Critico : Anencefalia
(assenza di encefalo)
Il cervello non cresce al di
là del rombencefalo. Il
Neonato non può
sopravvivere.
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L’Anencefalia è una rara malformazione del tubo
neurale, che può intervenire tra il 16°
16° e il 26
26°°
giorno di gestazione, dovuta a un difetto nella
chiusura del neuroporo rostrale. Questa
comprende l’assenza della volta cranica e di
entrambi gli emisferi cerebrali, e la mancanza di
zone più o meno
estese
ANENCEFALIA
IN della
ECO restante porzione
cefalica del tubo neurale. Solitamente il
cervelletto
è assente
e il tronco cerebrale può
Anencefalia
(vista dorsale)
Anencefalia (vista laterale)
essere ipoplastico
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Difetti del Periodo Critico : Schizencefalia
Sviluppo anomalo del cervello durante il periodo fetale (p.e., la crescita
del cervello anteriore). Le cellule non migrano o la regione ventricolare
non si chiude.
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Il cervello e il midollo spinale la cui evoluzione
si è arrestata a livello della placca
protrudono all’esterno per la mancata
chiusura della teca cranica e
degli archi vertebrali privi
di rivestimento cutaneo e meningeo
(17°-23
(17°
23°°g.),
per mancata nerulazione
Persistenza della retroflessione
cervicale embrionale, che porta alla
mancata chiusura del solco neurale
nell’area cervicale o
toracica superiore della
colonna vertebrale
( ≤24°
≤24°g.),
arresto dello sviluppo embrionale
Acrania + Anencefalia
(difetto cranico aperto)
Difrasia spinale (colonna
vertebrale completamente aperta)
Malformazione letale e complessa,
può essere associata
all’exencefalia o all’anencefalia
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La spina bifida è una patologia che presenta una
mancata fusione degli archi vertebrali e si manifesta in
varie forme, dalla più innocua, facilmente risolvibile
tramite un intervento chirurgico, fino alle situazioni più
critiche, in cui il midollo spinale e le meningi sono
contenuti in una sacca esterna (spina bifida con
meningomielocele) oppure sono completamente esposti
(spina bifida con mieloschisi o con mielocele). La
caratteristica principale nel disrafismo spinale è la spina
dorsale aperta, con protrusione del contenuto spinale
attraverso il difetto osseo. Nell'80% dei casi si riscontra
a livello lombare e nell'80% dei casi sono rivestiti da cute
non integra
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Spina bifida
SPINA BIFIDA APERTA
Spina Bifida Aperta
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Il cefalocele è un difetto cranico presente lungo le
suture ossee. È definito come erniazione del
tessuto encefalico o meningeo al di fuori della
calotta cranica e deriva da difetti del mesoderma
in corrispondenza della chiusura del tubo neurale.
Lo sviluppo dei cefaloceli più severi ha luogo non
più tardi dei 26 giorni dopo il concepimento, nel
momento in cui si chiude il neuroporo rostrale.
Quando il cefalocele contiene tessuto cerebrale,
questi difetti sono chiamati encefaloceli, se invece
è presente liquido cerebrospinale (CSF) sono
chiamati meningoceli
24
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CEFALOCELE
Arq Neuropsiquiatr 2003;61(3-A):521-532
CEFALOCELE IN RM
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L'oloprosencefalia è una malformazione
cerebrale
complessa,
che
può
sopraggiungere tra il 18
18°°-28
28°°giorno di
gestazione, dovuta a un difetto primitivo
del mesoderma precordale che porta a
un’anomala sepimentazione mediana della
vescicola prosencefalica.
prosencefalica. Possono inoltre
presentarsi dimorfismi facciali più o meno
complessi quali:
quali: ciclopia, proboscide e
schisi labiolabio-palatina bilaterale (nelle forme
più gravi), ipertelorismo oculare o incisivo
mediano unico centrale mascellare
L’oloprosencefalia può essere suddivisa in
in:26:
lobare, semisemi-lobare e alobare
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oloprosencefalia
27
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Ipsicefalia (o oxicefalia o turricefalia o
acrocefalia) si associa a cranio
cranio--sinostosi,
con fusione prematura e quasi completa
delle suture frontali e sagittali, che esita in
una deformazione verticale del cranio
caratterizzata da un eccessivo sviluppo in
altezza della regione occipitale con
appiattimento laterale.
laterale.
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IDROCEFALO CONGENITO
Immagine RM sagittale
di idrocefalo congenito
Immagine RM sagittale
T2-pesatadi idrocefalo
congenito
Immagine TC
di idrocefalo
congenito
Immagine RM di idrocefalo con
29
riassorbimento transependimale
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L'idrocefalo congenito è presente alla nascita e può
essere causato da influenze ambientali durate lo
sviluppo fetale o da disordini genetici, quali quelli
riportati nelle malformazioni di ArnoldArnold-Chiari, di
DandyDandy-Walker (OMIM 123155)
123155) e alterazioni del tubo
neurale (spina bifida ed encefalocele)
encefalocele).. L'idrocefalo è
diagnosticato mediante una attenta valutazione
clinica supportato dalle indagini strumentali.
strumentali. Nel feto
e nel neonato si fa ricorso agli ultrasuoni che
abbinano la facile accessibilità all'assenza di
invasività
invasività.. Insostituibili nell'iter diagnostico sono
però la Tomografia Computerizzata e la Risonanza
Magnetica encefaliche
encefaliche..
30
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Arnold-Chiari
31
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Malformazione Chiari I
Cronica protrusione
delle tonsille
cerebellari < 1,5 cm
al di sotto del forame
magno
Molti pazienti sono
asintomatici
Alcuni sviluppano
idrocefalo
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Malformazione di Dandy-Walker
Sindrome di Dandy-Walker
Agenesia del verme cerebellare
Dilatazione cistica del 4° venticolo
Allargamento della fossa posteriore
Variabili manifestazioni cliniche
Possibile risultato dell’arresto dello sviluppo
cerebellare prima del 3° mese
33
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SINDROME
DI DANDY-WALKER
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In alcuni casi i difetti del tubo neurale non si
presentano come una malformazione di tipo
isolato,
ma
fanno
parte
di
sindromi
malformative, alcune delle quali ben definite
definite.. In
questi casi essi possono essere ricondotti a
mutazioni genetiche come nella sindrome di
Meckel a trasmissione autosomica recessiva, ad
agenti ambientali teratogeni come nel caso della
sindrome di aminopterina o ad alterazioni
cromosomiche come nella sindrome di
Edwards o di Patau.
Patau.
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Non-disgiunzione del Cromosoma 21
S. di
Down
Trisomia 21
S. di
S. di
Edward
Patau
Trisomia 18
Trisomia 13
S. di
Williams
Delez.parz.7
Condizioni Genetiche :
Anormalità Cromosomiche
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Profilo Cognitivo
Discrete le abilità
linguistiche e
verbali
Deficit severo
delle abilità visuspaziali
Musicalità
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Williams People have a unique pattern of
emotional, physical and mental strengths and
weaknesses
Everybody in
the world is my
friend!
Model
Impossibile v isualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riav v iare il computer e aprire di nuov o il file. Se v iene v isualizzata di nuov o la x rossa, potrebbe essere necessario eliminare l'immagine e inserirla di
nuov o.
WBS
Age 11;1
WBS
Age 11;1
Control
Age 6;9
"Everybody in the world is my friend" hypersociability
in young children with Williams syndrome. Doyle TF et
al., Am J Med Genet A. 2004 Jan 30;124A(3):263-73
30;124A(3):263
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Sindrome del Cri-du-Chat
Insufficienza Mentale
Microcefalia
Viso Rotondo
Malformazioni
Congenite
Anomalie Laringee
causa del grido tipo
gatto (bambini)
Picture from Cri-du-Chat
Syndrome Website
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Sindrome di Smith Lemli Opitz
Malattia a trasmissione AR con una prevalenza alla
nascita di 1:20
20..00
00--30
30..000,
000, caratterizzata da
microcefalia, dismorfismi
facciali (narici
antiverse, filtro lungo, ptosi palpebrale),
brachidattilia 2-3 dito del piede, ipospadia,
criptorchidismo,
ritardo
psicomotorio..
psicomotorio
L’alterazione biochimica diagnostica consiste
nella riduzione dell’attività dell’enzima 7
deidrocolesterolo reduttasi (7DHCR) che
determina bassi valori di colesterolo e aumento
del 7 deidrocolesterolo.
deidrocolesterolo. Di recente è stato
identificato il gene che codifica per la 7DHCR ed
alcuni pazienti sono stati caratterizzati a livello
molecolare.
molecolare.
40
Clin Chem. 2008 Aug;54(8):1317-24
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L'acido folico o acido pteroilglutammico è una vitamina del
gruppo B, la vitamina B9; viene coinvolto nella biosintesi delle
purine e nella introduzione di un gruppo metilico nell'anello delle
pirimidine essenziali per la produzione di DNA e di RNA, quindi i
tessuti in fasi proliferative e di differenziazione, come quelli
embrionali, sono maggiormente sensibili alle alterazioni
metaboliche dei folati
Si può quindi stimare una riduzione dell’incidenza di difetti del tubo neurale
di 40%-80% in caso di supplementazione con acido folico
41
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Il Tritest è la valutazione computerizzata della probabilià
di anomalie cromosomiche (Down) e di difetti del tubo
neurale calcolato mediante i dosaggi sierici di
alfafetoproteina, beta
beta--HCG ed estriolo libero
libero.. L’esame
prende in considerazione anche l'età materna ed i
parametri biometrici ecografici fetali
Altro metodo di screening è dato dall’esame
ultrasonografico. L’indagine ultrasonografica, eseguita
tra il primo e terzo trimestre di gravidanza, rappresenta
la principale tecnica diagnostica per i DTN in quanto i
difetti occulti spesso sfuggono all’indagine biochimica 42
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L’AFP è una glicoproteina del peso molecolare 69 Kd. Il locus genico è situato
sul braccio lungo del cromosoma 4
Elevati valori di AFP sono associati a DTN così
L’indagine
proposta
a tutte le donne
gravide traquali
la 15a ead
17a
comeviene
ad altre
diverse
condizioni
settimana di gestazione in maniera routinaria. Nella gravidanza
esempio,
gravidanza
fetale
fisiologica
la più alta
concentrazionegemellare,
di AFP si ritrova morte
nel siero fetale
(misurata
in mg), seguita
poi dai valori gravidanza
nel liquido amniotico (misurati
intrauterina,
triploidia,
in µg), e dalla concentrazione più bassa nel siero materno (misurato in
addominale,
nefrosi
congenita, che
ng).
La concentrazioneteratoma,
media di AFP subisce
un picco
approssimativamente
a 12 settimanefalsi
nel siero
fetale e poi inizia a
positivi
possono
determinare
scendere
43
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Una noxa patogena che intervenga nella
fase dell’embriogenesi o della fetogenesi
può provocare l’aborto, o malformazioni
congenite
più
o
meno
complesse,
o
un’alterazione funzionale
44
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Tali alterazioni possono essere evidenziate nel
corso di un esame ecografico effettuato
nell’ambito dei servizi offerti dal SSN a tutte le
gestanti. Un corretto programma diagnostico
prenatale non può prescindere da un primo
momento anamnestico finalizzato ad una
consulenza col genetista per valutare il rischio
della coppia e fornire un consenso pienamente
informato ed una precisa definizione della
patologia
45
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Caratteristiche comuni:
Trasmissione ereditaria
Compromissione
origine
di
ectodermica
organi
(SN,
di
bulbi
oculari, retina, cute)
Lento
sviluppo
delle
lesioni
durante infanzia e adolescenza
Amartomi
Predisposizione
a
neoplasie
ad
fatale
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maligne
formare
evoluzione
NF
Sclerosi
Tuberosa
Angiomatosi
cutanea con
anomalie del
SNC
AtassiaTeleangectasia
S. di Von
Hippel Lindau
46
Pedigree NF1
Malattia di von Recklinghausen (NF1): AD
Incidenza: 1 affetto/3000 nati;
Almeno il 50% degli affetti ha una storia familiare di NF1
documentata;
50% dei casi: nuove mutazioni.
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47
• Il gene responsabile della NF1 (oltre 350 Kb con più
di 60 esoni) è stato mappato in 17q11.2 [Barker, 1987]
•Proteina
citoplasmatica
Dominio dei fosfolipidi
associata ai
microtubuli o MAP
(“MicrotubuleAssociated Proteins”)
di 2818 aminoacidi
• 4 isoforme frutto di
splicing alternativo
Dominio GAP
• Già Espressa
nell’embriogenesi è
presente in diversi
tessuti, ma soprattutto
a livello neuronale, in
cellule di Schwann e
negli oligodendrociti
• Espressione
dipendente dallo stato
di differenziazione
cellulare
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48
BIOLOGIA MOLECOLARE
Le Ras sono piccole “G-proteins” che funzionano da “Switch”
molecolare, oscillando tra uno stato inattivo, in cui legano
GDP, ed un attivo quando sono legate al GTP.
La
neurofibromina,
avendo funzione di GAP
(“GTPase
Activing
Protein”), inattiva p21RAS, quindi blocca la
proliferazione
e
la
differenziazione
cellulare
49
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Tipico time course di comparsa
dei segni clinici maggiori di NF1
La NF1 è una malattia a penetranza completa (ossia
l’allele si esprime nel 100% degli individui portatori),
ma è anche età dipendente.
La penetranza di questa malattia cresce rapidamente
nei primi anni di vita sino a raggiungere la totalità
(tutti gli eterozigoti manifestano la malattia) intorno
ai 6 anni di età.
50
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Presenza di 2 o più neurofibromi
di
qualsiasi
tipo
o
di
1
neurofibroma plessiforme.
Presenza di una lesione ossea quale
Presenza
la displasia dell’ala dello sfenoide o
di
glioma
l’assottigliamento della corticale di un
delle vie ottiche.
osso lungo, con o senza pseudoartrosi.
51
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Glioma Bilaterale del Nervo Ottico e Astrocitoma Pilocitico
52
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Astrocitoma emisferico
diffuso
Astrocitoma pilocitico
del nervo ottico
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Ependimoma del IV ventricolo
54
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la macrocefalia
(circonferenza cranica
intorno al 90 percentile)
la bassa statura
(altezza intorno
al 10°-25°
10 -25 percentile
le malformazioni
del torace (“pectus
excavatum o carenatum”)
ipertelorismo
55
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Sistema
Sistema
cardiovascolare:
Sistema
respiratorio
Sistema
ipertensione
gastrointestinale
Il 30-40% renovascolare,
dei pazienti NF1, nel tempo,
possono
urogenitale
presentare
complicanze
che aumentano morbidità e
coartazione
dell’aorta
mortalità:
disabilità cognitive
e
disturbi del comportamento
altri tumori del SNP:
schwannomi maligni,
neurofibrosarcomi,
angiosarcomi, etc.
altri tumori del SNC:
astrocitoma cerebellare,
gliomi cerebrali,
epilessia
del troncoencefalo
tumori maligni
e spinali, UBOs
non-neurali:
displasie e cisti ossee
leucemia, feocromocitoma,
adenocarcinoma
scoliosi, cifosi
dell’ampolla di Vater
MCV (stroke,
emorragia
subaracnoidea)
56
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Criteri Diagnostici
1
(primari)
6 o più macchie caffè e latte di diametro > 5 mm (prima di
pubertà) o >15mm (dopo pubertà)
2 Lentigginosi nelle regioni ascellari o inguinali
3 Glioma ottico
4 Due o più neurofibromi o un neurofibroma plessiforme
5 Un parente di I grado con NF di tipo 1
6 Due o più noduli di Lisch
7 Una lesione ossea caratteristica
National Institute of Health (NIH) Consensus Conference, 1988
57
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Criteri Diagnostici
(secondari)
1
Ipertelorismo
2
Malformazioni del torace (“pectus excavatum o carenatum”)
3
Macrocefalia (circonferenza cranica intorno al 90° percentile)
4
Bassa statura (altezza intorno al 10°-25° percentile)
National Institute of Health (NIH) Consensus Conference, 1988
58
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Neurofibromatosi tipo 2
il gene NF2 è situato sul
cromosoma 22
predispone a meningiomi e
gliomi del nervo acustico
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The NF2 gene product: merlin/schwannomin
Sequence divergent
in isoform 1&2
304
100%
NH3+
FERM-domain
COO- 595aa
a-helical domain
prolin rich seq.
Ezrin
NH3+
61%
COO- 586 aa
Radixin
NH3+
63%
COO- 583 aa
Moesin
NH3+
63%
COO- 577 aa
N-terminal domain:
Interaction with membrane
C-terminal domain :
Interaction with cytoskeleton
60
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Neurofibromatosi
tipo 2
meningioma
NF2-/-
NF2 +/schwannoma
bilaterale
vestibolare
NF2-/-
ependimoma
61
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Criteri Diagnostici
Lesioni a carico dell’VIII n.c. viste con tecniche
appropriate di neuroimaging
Un parente di I grado con NF2 e una massa a
carico dell’VIII n.c.
e 2 dei seguenti criteri:
Neurofibroma
Meningioma
Glioma
Schwannoma
Opacità lenticolare subcapsulare posteriore 62
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Schwannomi a carico
delle radici della cauda
equina
Schwannoma dell’acustico bilaterale
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Lesioni Extramidollari
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Meningioma della convessità
Meningioma della falce
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Disordine
congenito della differenziazione e della proliferazione
cellulare.
Ereditarietà di tipo Autosomico Dominante.
Nel 1908 Vogt descrisse la triade sintomatologica patognomonica:
adenoma sebaceo, epilessia, insufficienza mentale.
Spiccata variabilità di espressione.
Nel 75% dei casi inducono sospetto di sclerosi tuberosa:
attacchi convulsivi focali o generalizzati;
ritardo dello sviluppo psicomotorio.
N.B. L’adenoma sebaceo si manifesta nella tarda infanzia, con decorso
progressivo.
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EPIDEMIOLOGIA
•Prevalenza 1 su 6.000-9.000 nati vivi
(sottostima a causa della variabilità di espressione clinica)
•No variabilità geografica.
GENETICA
Alterazione a carico di almeno due loci genici:
TSC1 sul 9q
TSC2 sul 16q
Le mutazioni si trovano nei loci di geni oncosopressori.
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BIOLOGIA MOLECOLARE
CST1
•Il gene responsabile del CST1 è stato identificato
sul braccio lungo del cromosoma 9 in corrispondenza
della regione 34; è un gene che contiene 23 esoni e
codifica una proteina di 130 kilodaltons denominata
"amartina
amartina".
•Il gene responsabile del CST2 è stato identificato
CST2
sul braccio corto del cromosoma 16 in
corrispondenza della regione 13, in stretta vicinanza
con la regione del PKD1. Il gene contiene 41 esoni e
codifica una proteina di 198 kilodaltons denominata
"tuberina
tuberina".
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MANIFESTAZIONI CLINICHE
(variabili ed indistinguibili tra TSC-1 e TSC-2)
Lesioni neurologiche
Lesioni dermatologiche
Alterazioni Sistemiche
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Lesioni neurologiche
NODULI SUB-EPENDIMALI:
Localizati prevalentemente lungo le
superfici dei ventricoli laterali e talvolta
del IV ventricolo
Quando localizzati in vicinanza del
forame di Monro possono continuare a
crescere e diventare ASTROCITOMI
SUBEPENDIMALI A CELLULE GIGANTI
Ben visualizzabili alla RM
Anatomia Patologica: contengono cellule
epiteliodi, poligonali e cellule di
dimensioni abnormi (come i tuberi)
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Lesioni neurologiche
TUBERI DELLA CORTECCIA
CEREBRALE:
Aree discrete di perdita della
normale architettura della
corteccia
Ben visualizzabili alla RM
Anatomia Patologica:
microscopicamente le aree
mostrano la perdita della
struttura esalaminare, la
presenza di neuroni
citomegalici e ballon cells
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MACCHIE A “FOGLIA DI
FRASSINO” (macule
ipomelanotiche)
Si manifestano solitamente
in età scolare (si
presentano
all’inizio
come papule rosse in
ADENOMI SEBACEI
regione zigomatica) e
crescono gradualmente
(adenoma di Pringle)
in dimensione e numero.
Adenomi subungueali o
periungueali
Altre lesioni:
CHIAZZE RUVIDE (PELLE ZIGRINATA)
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INTERESSAMENTO VISCERALE
RENE
Angiomiolipoma
Cisti, carcinoma
CUORE
POLMONE
OSSA
rabdomioma
Linfangioleiomiomatosi,
tumori
Cisti (frequenti al metacarpo)
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CRITERI MAGGIORI
CRITERI MINORI
1)Angiofibromi facciali o macchia sulla
fronte
1)Cavità multiple nello smalto dentario
2)Fibromi ungueali o periungueali non
traumatici
2)Polipi rettali amartomatosi (c)
3)Macule ipomelanotiche (>3)
3)Cisti Ossee (d)
4)Chiazza zigrinata (nevo connativale)
4)Linee di migrazione radiale nella SB cerebrale(a,d,e)
5)Amartomi nodulari retinici multipli
5)Fibromi gengivali
6)Tubero Corticale (a)
6)Amartomi non renali
7)Nodulo sottoependimale
7)Macchia acromica retinica
8)Astrocitoma sottoependimale a cellule
giganti
8)Lesioni cutanee a coriandoli
9)Rabdomioma cardiaco, singolo o
multiplo
9)Cisti renali multiple (c)
10)Linfoangiomatosi (b)
ST DEFINITA: 2 Criteri maggiori o un criterio maggiore
più 2 criteri minori
11)Angiolipoma renale (b)
ST PROBABILE: 1 criterio maggiore e 1 minore
ST POSSIBILE: 1 criterio maggiore o 2 o più criteri minori
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
Quando si riscontrano displasia cerebrale corticale e migrazione delle sostanza bianca cerebrale, si dovrebbero considerare
come una sola caratteristica e non due di ST
Quando sono presenti sia linfangiomi che angiolipomi renali, dovrebbero essere presenti altre manifestazioni di ST per fare
diagnosi definitiva
E’ consigliabile conferma istologica
E’ sufficiente conferma radiologica
Un membro della commissione ha ritenuto fermamente che 3 o più linee di migrazione radiale dovessero costituire un criterio
74
maggiore
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1. Sindrome di Sturge Weber: angiomatosi
meningo- o encefalo-facciale (encefalo
trigeminale) e calcificazioni cerebrali
2. Emangioma cutaneo e malformazioni vascolari
spinali
3. Sindrome del nevo epidermico
4. Telangectasia familiare (malattia di OslerRendu-Weber)
5. Sindrome di Hippel Von-Lindau
6. Sindrome di Louis Bar (atassia-telangectasia)
7. Malattia di Fabry (angiocheratosis corporis
diffusum)
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Nevo vascolare diffuso, presente dalla
nascita, su emiviso e emicranio in
corrispondenza della branca oftalmica
del V n.c. (entrambi i lati nel 25% dei
casi).
Segni di affezione cerebrale già nel
1°anno di vita o durante l’infanzia:
convulsioni
monolaterali,
seguite
da
livelli ingravescenti di emiparesi spastica
con atrofia del braccio e della gamba,
difetto
emisensitivo
e
emianopsia
omonima, tutti controlateralmente al lato
del nevo trigeminale.
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Sindrome caratterizzata dalla presenza di :
•
ANGIOMA CUTANEO FACCIALE (NEVO VINOSO)
•
ANGIOMI LEPTOMENINGEI ED ENCEFALICI IPSILATERALI
•
Possono
associarsi:
insufficienza
mentale,
emiparesi
ed
emiatrofia controlaterali, emianopsia omonima
Le manifestazioni cliniche possono essere molto variabili
La sindrome si presenta SPORADICAMENTE in tutte le razze
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Emiatrofia Cerebrale (TC)
Emiatrofia Cerebrale
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Calcificazioni
Paraventricolari
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La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL)
Malattia ereditaria AD, caratterizzata da una
spiccata predisposizione a sviluppare una grande
varietà di neoplasie, anche coesistenti nello
stesso paziente, che portano ad esito mortale
all'età media di 40 anni se non vengono
diagnosticate e curate per tempo.
EPIDEMIOLOGIA
PREVALENZA: 1 SU 40.000-100.000
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La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL)
BIOLOGIA MOLECOLARE
L’Analisi genetica ha identificato il locus di VHL vicino al
locus dell'oncogene RAFRAF-1 sul braccio corto del cromosoma
3 in regione 25 (3p25).
La mutazione ereditaria inattiva una copia del gene sul
cromosoma 3p ed una aberrazione cromosomica acquisita
sarebbe la causa della perdita dell'altra copia.
Sono state identificate numerose e distinte mutazioni del
gene che, quindi, possono rendere conto della grande
variabilità dello spettro delle manifestazioni cliniche.
cliniche.
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La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL)
CLINICA
estremamente variabile da individuo a individuo
possibile coinvolgimento di sei organi differenti:
1)occhi
2)sistema nervoso centrale
3)reni
4)pancreas
5)ghiandole surrenaliche e strutture pregangliari
6)epididimi
Tipo di lesioni (spesso multiple negli stessi organi e tessuti)
1)carcinomi
2)tumori vascolari
3)cisti benigne
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La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL)
CLINICA
NEOPLASIE PIÙ FREQUENTI
a)emangioblastoma cerebellare e/o del sistema nervoso centrale
b)emangioblastoma retinico
c)carcinoma renale a cellule chiare, spesso multiplo e spesso bilaterale
d)feocromacitoma, quasi sempre accompagnato da ipertensione arteriosa
CISTI PIU’ FREQUENTI
a)pancreatiche
b)epididimi (cistoadenomi)
c)renali bilaterali come nella malattia policistica renale autosomica
dominante
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GLI EMANGIOBLASTOMI
•Tumori vascolari benigni, solitamente a lenta crescita
•Sintomi legati alla sede, all’emorragia e all’effetto massa
•ISTOLOGICAMENTE:
canali
vascolari
endoteliali
circondati da cellule stromali e periciti e talvolta mastociti
che possono produrre eritropoietina
EMANGIOBLASTOMI RETINICI
•Spesso asintomatici (se in periferia
retinica)
•Perdita visus x grosse lesioni centralimaculari
•Emorragia e distacco di retina, uveite,
glaucoma, edema maculare
EMANGIOBLASTOMI del S.N.C.
•Cervelletto (la metà dei pazienti)
•Midollo Spinale
•Bulbo
•Cerebrali (nel 5% dei pazienti)
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EMANGIOBLASTOMI
CEREBELLARI
•Colpiscono più spesso gli
emisferi
•Sintomi precoci:
CEFALEA, ATASSIA,
NAUSEA, VOMITO
•L’incidenza aumenta con
l’età
•Colpiscono circa l’84%
dei soggetti con VHL
dopo i 60 anni
84
85
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Emangioblastomi Multipli Midollari
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Manifestazioni sistemiche
RENALI: cisti renali; carcinoma a
cellule renali
PANCREATICHE:cisti
pancreatiche;
tumori pancreatici
Tumori delle insule non secernenti
Adenomi microcistici sierosi
Adenocarcinomi
SURRENALI: feocromocitoma
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Atassia telangiectasia
L’Atassia telangiectasia
(AT) è una sindrome
multisistemica che
risulta dalla mutazione
di ATM (ataxia
telangiectasia,
mutated); il segno
caratteristico della
presentazione clinica è
una progressiva
invalidante
neurodegenerazione.
Altre caratteristiche sono la estrema radiosensibilità, la
immunodeficienza, la predisposizione al cancro (malignità
ematopoietica) e la sterilità dovuta alla difettosa ricombinazione
meiotica. Telangiectasie oculari e faciali sono associate all’AT.88
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La sindrome AT
L'AT è una
malattia AR
causata dalle
mutazioni
inattivanti del
gene ATM
(11q22.3).
La prevalenza
media è stimata
in 1:100.000
bambini.
89
Nat Rev Mol Cell Biol. 2008 Oct;9(10):759-69. Review
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Il gene ATM è
espresso
ubiquitariamente
e codifica per una
proteina chinasi
che svolge un
ruolo nel controllo
del riparo delle
rotture a doppio
filamento (DSB)
nel DNA, in
particolare nelle
cellule di Purkinje
del cervelletto e
nelle cellule
cerebrali,
nell'endotelio
della congiuntiva
e della cute
ATM and ATR* are central players in DNA
Damage checkpoint
*ataxia-telangiectasia and Rad3 related
90
Nyberg et al. Annu. Rev. Genet. 36, 617-656 (2002)
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ATASSIA TELEANGECTASIA
Le telengectasie cutaneo
cutaneo-mucose compaiono tra i 3 e
i 6 anni, o durante
l'adolescenza..
l'adolescenza
L'immunodeficienza
causa
infezioni
recidivanti,
soprattutto a carico dei
polmoni,
che
possono
esitare in bronchiectasie.
bronchiectasie. È
abbastanza frequente il
ritardo della crescita.
crescita.
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Nat Rev Mol Cell Biol. 2008 Oct;9(10):759-69. Review
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Atassia Teleangectasia
MANIFESTAZIONI CUTANEE
•Ipertricosi (avambracci)
•Alterazioni progeriche:
•Poichilodermia
•Capelli grigi
•Perdita del pannicolo
adiposo sottocutaneo
•Sclerosi
•Dermatite seborroica
•Macchie caffè e latte
•Vitiligine
•Acanthosis nigricans
•Eczema
•Carcinoma a cellule
basali
•Granulomi cutanei
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Granulomatosi Cutanea
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Eterotopia
"Un sorriso
non dura che un
Schizencefalia
istante, ma
il
suo
ricordo
è
eterno"
Lissencefalia
Polimicrogiria
Pachigiria
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