La trasduzione del segnale intracellulare

La trasduzione
del segnale
intracellulare
Chemical signaling mechanisms
Amplification in signal transduction pathways
Un aspetto importante è il controllo temporale del comportamento cellulare: il
trasferimento puo essere rapido (sinapsi neuromuscolari per movimenti muscolari
veloci) o piu lento e duraturo (adrenalina e la noradrenalina, prodotti dalla
midollare del surrene) producendo effetti sullo stato muscolare ed emotivo.
Three classes of cell signaling molecules
Neurotrasmettitori,
Ormoni peptidici (insulina e
glucagone). Hanno vita breve
perché vengono velocemente
metabolizzate.
Steroidi (es testosterone),
ormoni tiroidei (tiroxina).
Sono insolubili.spesso
richiedono proteine di
trasporto. Vita di ore o giorni.
Integrine, Molecole di
Adesione importanti
nello sviluppo
neuronale.
La chimica degli ormoni
Ormoni derivati da aminoacidi
ex: tiroxina, adrenalina e melatonina
Gli ormoni peptidici possono essere:
molto piccoli: TRH (rilasciante tirotropina, 3aa)
di dimensioni intermedie (ACTH, 39 aa)
di dimensioni più grandi (GH, 191 aa)
La maggior parte degli ormoni rientra
in una delle tre diverse categorie:
1- derivati dagli aminoacidi;
2- peptidi o proteine
3- steroidi
Ormoni Steroidei
Il colesterolo è il precursore di tutti gli ormoni steroidei
I maggiori siti di produzione
sono:
corticale surrenale
ovaie
testicoli
placenta
Tipi di ormoni steroidei
5 categorie:
glucocorticoidi
mineralcorticoidi
androgeni
estrogeni
progestinici
Meccanismo di azione degli ormoni steroidei
Categories of cellular receptors
Es. Chinasi
Recettori Metabotropi,
(muscarinici dell Ach, del
glutammato, la rodopsina dei
fotorecettori della retina).
Possono trovarsi o nel
citoplasma o nel nucleo
Types of GTP-binding protein
La prima G-Prot monomerica fu scoperta in un virus che causa una forma di sarcoma nel
ratto (ras).
La velocità di idrolisi del GTP è importante (ed è regolata da GAP - GTPase activator
Proteins). Le monomeriche e le trimeriche funzionano da temporizzatori molecolari in
quanto sono attive solo quando legano GTP.
Effector pathways associated with Gprotein–coupled receptors
Second messengers
Calbindina)
Proteina delle vescicole sinaptiche sensore del calcio
Gli incrementi di calcio possono essere variabili in
senso spaziale e temporale. Questo determina
numerose possibilità di controllo. Dalla esocitosi del
nt al controllo dell espressione genica
Derivano dal PIP2
(fosfatidilinositolo) un lipide della
membrana. Il DAG rimane nella
membrana e attiva la PKC.L IP3
lascia la membrana
Vie tramite le quali la cellula mantiene bassa la concentrazione di calcio
Second messengers
i nucleotidi ciclici
Second messengers
DAG e IP3
Regulation of cellular proteins by phosphorylation
I substrati di questi enzimi sono enzimi, recettori, canali ionici, proteine strutturali.
Sia le chinasi che le fosfatasi agiscono su residui di Treonina o Serina (Ser/Thr
kinasi o fosfatasi) o su Tirosina (Tirosina chinasi o Fosfatasi).
Dynamic Imaging of Intracellular Signaling
Struttura del fura-2, un indicatore
fluorescente della concentrazione di
Calcio. Esso lega il Calcio e in seguito a
questo legame cambiano le proprietà
fluorescenti del colorante.
GFP
GFP in un neurone
della corteccia di topo
Mechanism of protein kinase activation
Il DAG e la PS (fosfatidilserina) sono sulla
membrana. La PKC attivata puo anche
diffondere all interno della cellula
Poi ci sono le proteine chinasi
attivate da mitogeni (MAPK) dette
anche kinasi regolate da segnali
extracellulari (ERK) coinvolte nel
controllo della crescita cellulare
attraverso attivazioni a cascata
CaM chinasi: Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase
La calmodulina
2° cambiamento conformazionale
1° cambiamento conformazionale
Si trova in tutte le cellule, 1% delle totali
Funge da recettore intracellulare per il Ca
4 siti di legame per il Ca ad alta affinità
I siti al C-ter hanno una affinità 10> dell’ N-ter
Il legame del Ca alla Cal la rende capace di legarsi a proteine bersaglio
Azioni del complesso Ca/Calmodulina:
Effetti diretti
Enzimi e proteine di trasporto: ex attivazione pompa del Ca della membr. Pl.
Effetti indiretti:
Fosforilazioni mediate da opportune chinasi
CaM chinasi: Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase
Fosforilano proteine in serina e treonina:
Ex:
chinasi della catena leggera di miosina (contrazione muscolo liscio)
Fosforilasi chinasi (demolizione el glicogeno)
Chinasi che attivano CREB (proteina coinvolta nella trascrizione genica)
Recettori tirosina kinasi
Ex: PDGF e EGF
Processo di autofosforilazione
su tirosine localizzate
nel dominio citoplasmatico
del recettore
Le tirosine-P fungono da siti specifici
di legame che interagiscono
con molecole citoplasmatiche specifiche
Risultato: attivazione genica con associata proliferazione cellulare