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La responsabilità delle affermazioni contenute negli articoli è dei singoli autori. Direzione, Redazione, Amministrazione bios s.p.A. Via D. Chelini, 39 00197 Roma Tel. 06 80964245 [email protected] I nuovi farmaci biologici: una vera prospettiva di progresso clinico 10 Grafica e Impaginazione Vinci&Partners srl Impianti e stampa ArtColorPrinting srl via Portuense, 1555 - 00148 Roma Giuseppe Luzi Edizioni bIos S.p.A. Autorizzazione del Tribunale di Roma: n. 186 del 22/04/1996 In merito ai diritti di riproduzione la BIOS S.p.A. si dichiara disponibile per regolare eventuali spettanze relative alle immagini delle quali non sia stato possibile reperire la fonte Pubblicazione in distribuzione gratuita. Una osteomielite molto nervosa del ginocchio Augusto Vellucci 16 Finito di stampare nel mese di ottobre 2010 bIos SpA Struttura Sanitaria Polispecialistica Via D. Chelini, 39 - 00197 Roma Dir. Sanitario: Dott. Francesco Leone CUP 06.809.641 Un punto di forza per la vostra salute 1 EDItoRIALE francesco Leone Direttore sanitario - BIOS S.p.A. 2 L’EDItoRIALE INfoRmAzIoNE E foRmAzIoNE: tARGEt oPERAtIvo DELLA Sezione ScienTifica DELLA bIos Una delle finalità del nostro gruppo, oltre all’impegno “storico” nell’ambito delle sempre più numerose attività sanitarie svolte, è stata quella di costruire un sistema di comunicazione con i medici e con la cittadinanza, sistema che a partire dalla fine degli anni ottanta, ha consentito alla BIOS di essere presente nel mondo medico romano e nel Lazio attraverso l’organizzazione di seminari, meeting di aggiornamento scientifico, corsi di formazione, attività editoriali. Le nostre iniziative hanno preceduto anche l’avvento “istituzionale” degli ECM, offrendo un valido contributo di competenze in questo importante settore istituzionale dell’aggiornamento medico. Attualmente, anche grazie alla collaborazione con l’Ordine dei Medici di Roma, sono stati organizzati eventi con crediti ECM per aggiornamento medico nelle patologie immunitarie e infettive e altri eventi sono in programma quest’anno nel settore delle malattie urologiche. La BIOS partecipa anche a iniziative scienti- fiche in ambito universitario in settori altamente qualificati. Questo approccio, per la formazione continua e per la corretta informazione, ha dato origine ad una nostra Sezione Scientifica che costituisce uno dei punti di stimolo qualificanti per il progresso del gruppo. Scopo della BIOS consiste anche nell’ estendere proprio gli aspetti di collaborazione con il mondo della ricerca clinica e sperimentale, utilizzando le competenze del personale afferente all’Azienda, per dare maggior peso soprattutto a iniziative formative e di aggiornamento. Un particolare settore di sviluppo riguarda inoltre la collaborazione con il medico di base per svolgere al meglio il servizio diagnostico e di supporto specialistico quando richiesto. In particolare, grazie all’implementazione del nostro sito internet, rinnovato e ampliato, continua l’interazione con l’utenza fornendo un costante apporto di trasparenza informativa e di dialogo. NUovE sPERANzE DALLA RICERCA PER LA mALAttIA DI ALzHEImER alberto Martire Biologo. Dottore di ricerca in Farmacologia 3 La malattia di Alzheimer (MA) è la causa di circa il 60-70% dei casi di demenza e rappresenta un crescente problema di salute pubblica in tutto il mondo, con effetti devastanti specialmente sulla popolazione più anziana. Con l’aumento della vita media e quindi del numero di persone oltre i 65 anni di età, si stima che l’incidenza totale della MA sarà quadruplicata nel 2050. Dal punto di vista clinico, uno dei sintomi precoci e caratteristici della MA è la perdita di memoria. Con il progredire della malattia il paziente diventa sempre più bisognoso di cure e attenzioni costanti. Negli stadi finali tutte le funzioni primarie del sistema nervoso sono compromesse a causa dell’estesa degenerazione neuronale che conduce anche alla morte, spesso dopo una fase di totale incapacità cognitiva. La MA, come purtroppo la maggior parte delle malattie del sistema nervoso centrale, è attualmente incurabile. Nel corso degli anni ’90 del XX secolo lo studio della genetica della malattia di Alzheimer ha portato alla scoperta di alcune delle mutazioni del genoma umano che determinano la comparsa della forma familiare della patologia. La tecnologia del DNA ricombinante ha consentito di sfruttare queste mutazioni per ottenere modelli animali utili allo studio dei meccanismi patogenetici della malattia e dei possibili approcci terapeutici per curarla. La conferma della diagnosi della MA è possibile solo con l’esame neuropatologico post mortem del tessuto cerebrale del paziente, e stabilita in base a due principali caratteristiche istologiche: 1) la presenza delle cosiddette “placche amiloidi”, composte da aggregati del peptide betaamiloide (Aβ), a sua volta derivante dalla degra- dazione della proteina precursore dell’amiloide (APP) da parte di enzimi come β e γ-secretasi; 2) la presenza di degenerazione neurofibrillare (NFD), caratterizzata dall’accumulo, nei neuroni, di filamenti composti da una proteina chiamata Tau. la proteina di membrana APP, gene che era stato clonato e localizzato sul cromosoma 21 negli anni ottanta del Novecento. A ogni mutazione scoperta veniva dato il nome del luogo di provenienza della famiglia portatrice dell’anomalia genetica. La mutazione London fu la prima ad essere individuata in una famiglia con MA; seguirono, tra le altre, la Swedish, la Flemish, la Iowa, la Indiana. Altre mutazioni che possono provocare MA fa- 4 Questa proteina è normalmente coinvolta nella formazione dei microtubuli, strutture che svolgono funzione di sostegno e trasporto negli assoni neuronali. Durante l’invecchiamento, e più precocemente nel caso della MA, la proteina Tau subisce alterazioni chimiche dapprima nell’ippocampo, un’area cerebrale sede di molti processi di apprendimento e memoria, per difforndersi poi nella sua conformazione “malata” in altre aree corticali. Di grande interesse è l’ipotesi che la diffusione patologica di queste proteine nel cervello possa seguire un meccanismo di “reazione a catena” del tutto analogo a quello tipico delle malattie prioniche, nelle quali la proteina “malata” è in grado di provocare per interazione diretta il ripiegamento anomalo anche della proteina “sana” . Nei primi anni Novanta del ventesimo secolo lo studio del profilo genetico dei pazienti affetti da forme familiari di Alzheimer, nonostante rappresentino meno del 2% dei casi, consentì di individuare diverse mutazioni a carico del gene del- miliare sono a carico dei geni della presenilina (PS), mentre il fattore genetico che determina il rischio maggiore di sviluppare la MA sporadica è l’allele ε4 del gene dell’apolipoproteina E (ApoE). La presenza di un solo allele di questo tipo aumenta il rischio di MA di 2-3 volte, la presenza di due alleli di 12 volte. Nel cervello la proteina ApoE è sintetizzata soprattutto dagli astrociti, le cellule di sostegno dei neuroni, e regola il trasporto di particelle lipoproteiche contenenti colesterolo. ApoE è in grado di legare Aβ e diventa una componente delle placche amiloidi nella MA senile. I meccanismi in gran parte ignoti che legano le anomalie delle proteine descritte alla fisiopatologia della MA sono stati e continuano a essere estesamente studiati grazie all’utilizzo di una vasta gamma di modelli animali ottenuti, soprattutto nei topi, con la tecnologia del DNA ricombinante; questi modelli riproducono molte delle caratteristiche salienti della MA, soprattutto la presenza di aggregati di peptide Aβ e Tau nel tessuto cerebrale. I modelli animali di MA più usati e diffusi sono quelli ottenuti sfruttando le mutazioni scoperte nel gene della proteina APP. Il primo topo transgenico risale al 1995. In questo topo è presente la proteina APP con la mutazione Indiana. Questi animali elaborano precocemente alti livelli di Aβ nel cervello, in particolare nell’ippocampo, e più tardivamente sviluppano placche amiloidi vere e proprie senza mostrare una chia- sticità. Se questa è compromessa si instaura il qua- ra perdita neuronale. Utilizzando questo modello si è visto che un anticorpo monoclonale anti- dro di MA. Aβ somministrato per via periferica è in grado di sequestrare rapidamente tutto l’Aβ plasmatico, di richiamare nel plasma quello presente a livello centrale e di ridurre di conseguenza i depositi di amiloide nel cervello, favorendone, in pratica, la clearance. Tra i modelli animali caratterizzati invece dalla mutazione Swedish i più diffusi sono i topi definiti Tg2576 e gli APP23. La mutazione Swedish induce un aumento dei livelli di Aβ di 6-8 volte. Le caratteristiche cliniche e neuropatologiche associate a questa mutazione sono quelle della MA classica. Il topo Tg2576 è il modello usato più di frequente e presenta, oltre alla neuropatologia da Aβ, anche deficit cognitivi. Proprio nel topo Tg2576 sono state provate, circa dieci anni fa, le prime “sonde” chimiche per l’individuazione in vivo delle placche amiloidi. Questo approccio potrebbe in futuro essere utile per una diagnosi precoce della malattia anche nell’uomo. male nell’Alzheimer è la creazione di modelli con tre o più mutazioni diverse contemporaneamente espresse. Questo modello è stato sviluppato con una tecnica innovativa che prevede non l’accoppiamento e la selezione di animali con le singole mutazioni, procedura estremamente lunga e complessa, ma la modificazione dei vari geni direttamente nell’oocita fecondato dal quale si sviluppa direttamente il topo transgenico. L’interesse patogenetico di questi modelli consiste nell’iter del danno biologico che converge nella degenerazione fino alla morte cellulare. Oltre ai topi transgenici con più mutazioni, che servono ad imitare nel miglior modo possibile le caratteristiche della MA, esistono al contrario modelli animali con un’alterazione selettiva solo di una delle proteine coinvolte nella patologia. Questi possono essere molto utili per lo studio mirato di un solo meccanismo patogenetico. Un altro importante studio condotto nel modello Tg2576 ha dimostrato che la perdita di memoria che si osserva in questi topi non è permanente, ma parzialmente reversibile con la somministrazione di un anticorpo monoclonale in grado di neutralizzare la formazione di aggregati di Aβ. Il topo APP23 sviluppa a 7 mesi di vita un progressivo aumento della quantità di placche amiloidi, con gliosi e presenza di proteina Tau anomala. Molto recentemente uno studio italiano ha evidenziato un dato interessante: topi APP23, che presentano livelli di attività sinaptica basale del tutto paragonabili ai topi normali, mostrano invece anomalie nei test di apprendimento spaziale. Queste prove comportamentali richiedono un esteso reclutamento di sinapsi attive, sinapsi che un cervello sano incrementa grazie alla sua pla- L’ultima frontiera della sperimentazione ani- Ad esempio, è di recente sviluppo un modello animale che consente lo studio delle alterazioni della proteina Tau e delle formazioni fibrillari cui essa da luogo non solo nell’Alzheimer ma anche in altre malattie neurodegenerative. Il topo utilizzato in questo modello sperimentale si chiama THY-Tau22 ed esibisce una patologia progressiva e neurone-specifica simile all’Alzheimer, ma senza alcuna alterazione motoria, il che consente ad esempio di poter effettuare test comportamentali anche nelle fasi più avanzate della malattia stessa. In questo modello si osserva, con il passare del tempo, una diffusione molto chiara di formazioni fibrillari in ippocampo, in parallelo con alterazioni della memoria spaziale e delle proprietà sinaptiche dei neuroni in quest’area cerebrale. La disponibilità di buoni modelli animali è una condizione indispensabile per lo sviluppo di strategie terapeutiche per qualsiasi malattia. 5 Purtroppo, nel caso dell’Alzheimer, i modelli transgenici presentano una patologia incompleta e la possibilità di predire il risultato degli studi clinici è molto limitata. Numerose pubblicazioni riportano dati su trattamenti farmacologici efficaci negli animali ma che non si confermano negli studi sull’uomo. Fa eccezione quella che è attualmente la strategia terapeutica più promettente per la MA: l’immunoterapia diretta contro l’Aβ, per il cui sviluppo in fase preclinica sono stati fondamentali proprio gli studi sui modelli animali disponibili. 6 Nell’uomo i trial clinici riguardanti questa terapia, che prevede un’immunizzazione indotta mediante iniezione dell’Aβ fibrillare, sono iniziati dopo che gli studi biochimici e di efficacia nei topi transgenici erano stati completati con successo. Purtroppo questi studi sono stati fermati in fase II, per la presenza di casi di meningoencefalite in un sottogruppo di pazienti. I risultati iniziali erano comunque incoraggianti, con un’aumentata clearance delle placche amiloidi osservata post-mortem in campioni di cervello di pazienti vaccinati, risultato simile a quello osservato nei topi transgenici. L’immunizzazione passiva, che prevede invece la somministrazione di anticorpi anti-Aβ, si è rivelata efficace e più sicura, consente il controllo del dosaggio e aggira il problema della scarsa risposta immunitaria, frequente negli anziani. La ricerca punta molto anche sulla prevenzione della MA e una novità recente in questo campo viene dagli Stati Uniti; il prof. Lee E. Goldstein della Boston University School of Medicine sta lavorando alla messa a punto di un sistema tecnologico per la diagnosi precoce della MA, che consentirebbe di individuare la malattia molti anni prima della comparsa dei sintomi cognitivi semplicemente “guardando negli occhi” i soggetti con uno scanner laser. Anticipare la diagnosi della MA sarebbe fondamentale per sottoporre precocemente i malati alle terapie farmacologiche che sono inefficaci nelle fasi tardive. La base teorica di questa metodica innovativa è la scoperta, pubblicata su The Lancet, che il peptide β-amiloide (Aβ) si accumula, nei malati di Alzheimer, anche nel cristallino, provocando la comparsa di cataratte diverse da quelle più comuni tipiche dell’invecchiamento. Queste anomalie erano state già osservate da Goldstein in un modello animale di MA, una premessa importante per la conseguente identificazione nell’uomo della prima patologia “non-cerebrale” legata all’Alzheimer. L’ultimo lavoro dello stesso gruppo di ricerca, pubblicato quest’anno, dimostra con grande chiarezza che anche le patologie del cristallino tipiche delle persone affette da sindrome di Down sono dovute all’accumulo del peptide β-amiloide; non a caso questo peptide deriva dalla proteina APP, il cui gene è situato proprio sul cromosoma 21, la cui presenza in tre copie causa la sindrome di Down. Le moderne tecniche di transgenesi animale hanno rivoluzionato la nostra capacità di sviluppare modelli di MA, consentendo di utilizzarli per studi funzionali, terapeutici e per comprendere i meccanismi della patologia, rendendo possibile il passaggio dagli esperimenti in vitro ai trial clinici. è importante però comprendere i punti di forza e i limiti di tali modelli. Le prospettive future in questo campo riguardano la creazione di modelli transgenici di Alzheimer in primati non umani nei quali poter valutare gli effetti di farmaci sperimentali su funzioni cognitive superiori. Concludendo si può affermare che, nonostante la distanza tra la MA nel modello animale e nell’uomo, argomento caro ai detrattori della sperimentazione animale, lo sviluppo sempre più avanzato di animali transgenici è l’unica strada al momento percorribile per ottenere una sempre maggiore comprensione dei meccanismi fisiopatologici della MA, per arrivare a individuare nell’uomo biomarker predittivi della comparsa della malattia e per la valutazione del potenziale terapeutico di tutti quei farmaci sperimentali già precedentemente analizzati in vitro. DIsfUNzIoNE sEssUALE E IPERtENsIoNE ARtERIosA Massimiliano Rocchietti March Endocrinologo 7 L’ipertensione arteriosa rappresenta uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di complicanze cardiovascolari e renali. La presenza di ipertensione determina infatti un incremento del rischio di incorrere in una complicanza cardiovascolare secondo un andamento pressoché esponenziale, con una frequenza di complicanze progressivamente crescente in relazione all’aumento dei valori di pressione arteriosa. La prevalenza dell’ipertensione arteriosa nei paesi industrializzati supera il 30 %. La disfunzione sessuale (DS) nei soggetti ipertesi tuttavia rappresenta a tutt’oggi una condizione clinica sottovalutata e sottodiagnosticata. Tale disfunzione sessuale coinvolge non solo gli individui di sesso maschile determinando un problema erettivo (disfunzione erettile, DE) bensì anche le donne, nelle quali può causare anorgasmia e riduzione della libido. La disfunzione sessuale nell’iperteso ricono- sce molteplici cause: vascolari, farmacologiche, endocrine e psichiche. La durata e la severità dell’ipertensione sono determinanti nella genesi della DS, che riconosce i medesimi meccanismi fisiopatologici in ambedue i sessi. La prima e più importante alterazione indotta dall’ipertensione a livello dell’apparato cardiovascolare è rappresentata dalla disfunzione endoteliale, che costituisce un fattore predittivo indipendente di eventi cardiovascolari. è noto infatti che l’endotelio gioca un ruolo fondamentale nella regolazione dell’omeostasi vascolare, attraverso una fine regolazione dell’equilibrio tra vasocostrizione e vasodilatazione, della proliferazione e migrazione delle cellule muscolari lisce, della coagulazione e della fibrinolisi, e attraverso la sintesi e il rilascio di numerosi fattori endocrini e paracrini. Tra questi un ruolo di primaria importanza è svolto senza dubbio dall’ossido nitrico (NO). Esso viene sintetizzato a par- colture primarie di cellule endoteliali 8 tire dalla L-arginina endogena dalla NO-sintesi (NOS). L’evento finale è rappresentato dalla fosforilazione e quindi dall’attivazione di proteinchinasi, con conseguente rilasciamento delle fibrocellule muscolari lisce dei corpi cavernosi. La disfunzione endoteliale determina un riduzione dell’NO, aumento dei radicali liberi dell’ossigeno e quindi dello stress ossidativo, con consequenziale danno della struttura della parete arteriosa e sviluppo come evento finale di un danno cardio-cerebro-vascolare. Similmente a quanto avviene nelle altre patologie cardiovascolari, la disfunzione endoteliale è anche il primum movens della DS, che è quindi causata da un’alterazione funzionale e strutturale del circolo penieno nell’ambito di una patologia vascolare sistemica. Di recente è stata inoltre evidenziata una relazione statisticamente significativa tra DE e spessore intimale carotideo (intima media thickness), velocità dell’onda di polso (pulse wave velocity) carotideo-femorale, elevati livelli di dimetilarginina (che è un marcatore di disfunzione endoteliale sistemica) e marcatori dell’infiammazione come la proteina C-reattiva. Tutte queste evidenze sono quindi a favore di una stretta as- sociazione tra DS e malattia vascolare sistemica. Un interessante studio condotto da Montorsi et al. (pubblicato sulla rivista European Urology nel 2003) ha non solo confermato l’elevata prevalenza di DE nei pazienti affetti da malattia cardiovascolare (CAD), ma ha evidenziato come la DE abbia preceduto l’insorgenza della CAD nel 67% dei pazienti e come, in questi ultimi, la sindrome coronarica acuta sia stata la prima manifestazione nel 40% dei casi. Da questo importantissimo studio si evince quindi la necessità di sottoporre i pazienti con DE, peraltro asintomatici, a test di indagine cardiologica. In aggiunta la gravità della coronaropatia correla anche con la funzione erettile, la quale risulta significativamente più compromessa nei soggetti con malattia coronarica multivasale rispetto ai pazienti con malattia monovasale. L’aumentata prevalenza di DS nell’ipertensione può essere anche in parte causata dall’associazione tra ipertensione e altri fattori di rischio cardiovascolare quali obesità, fumo, diabete mellito e dislipidemia. Quest’ultima, in particolare, ha un impatto negativo sulla funzionalità sessuale sia indirettamente, accelerando l’evoluzione del processo aterosclerotico, sia direttamente riducendo la biodisponibilità di NO, attraverso l’inibizione della NOS. Il diabete mellito, attraverso delicati e complessi meccanismi vascolari e neurologici, costituisce senz’altro un fattore di rischio aggiuntivo, che interessa fino all’80% dei soggetti nei quali coesistono diabete e ipertensione. Un ulteriore fattore coinvolto è rappresentato dalla riduzione del testosterone plasmatico nell’iperteso, i cui livelli sono stati dimostrati essere inversamente proporzionali ai valori di pressione sistolica e diastolica. Un altro aspetto fondamentale è l’impatto negativo della terapia antipertensiva sulla DS. Rimane tuttavia ancora da chiarire la reale influenza dei farmaci antipertensivi sulla DS, essendo stato anche evidenziato uno spiccato effetto nocebo. La conoscenza da parte del paziente dei possibili effetti collaterali della terapia in atto può infatti determinare nel paziente stesso una reazione ansiosa, in grado di comprometterne la funzione sessuale. I farmaci antipertensivi possono essere suddivisi in tre categorie in base al loro effetto sulla funzione sessuale: farmaci con possibile impatto negativo, neutro e positivo. I farmaci con possibile impatto negativo comprendono i diuretici tiazidici, lo spironolattone e i β-bloccanti (con alcune eccezioni). è interessante notare come, nonostante i diuretici tiazidici siano farmaci ormai impiegati nella pratica clinica da tantissimi anni e il loro potenziale effetto negativo sulla funzione sessuale sia noto dalla fine degli anni settanta del Novecento, non sia ancora stato chiarito il meccanismo patogenetico di questo importante effetto collaterale. Un’ipotesi molto interessante, tuttavia anch’essa non confermata, è che i diuretici possano peggiorare l’insulino-resistenza e incrementare così i livelli di glicemia, determinando una disfunzione endoteliale, attraverso una minore disponibilità di ossido nitrico a livello dei corpi cavernosi. Inoltre lo stato di iperinsulinismo potrebbe contribuire alla DE attraverso un’aumentata vasocostrizione, per effetto dell’iperattività del sistema nervoso simpatico e del sistema dell’endotelina. I β-bloccanti possono invece avere un impatto negativo sia attraverso un ipertono α-adrenergico sia attraverso un’inibizione della pompa del sodio a livello delle fibrocellule muscolari lisce dei corpi cavernosi, con conseguente vasocostrizione. Lo spironolattone interferisce invece con il processo steroidogenetico. I farmaci con possibile effetto neutro sulla funzione sessuale comprendono invece i calcio-antagonisti e gli ACE-inibitori. Gli α-bloccanti e gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina sono invece da annoverare tra i farmaci con possibile effetto positivo sulla funzione sessuale. L’elevata concentrazione dei recettori α-adrenergici ad azione vasocostrittrice nei corpi cavernosi potrebbe giustificare tale effetto positivo riscontrato con gli α-bloccanti. Il meccanismo degli effetti potenzialmente positivi degli antagonisti recettoriali dell’angiotensina potrebbe essere dovuto al miglioramento della funzione endoteliale. Il trattamento della DE prevede un approccio sequenziale che consiste innanzitutto nella modificazione delle cause reversibili: sostituzione o interruzione del farmaco e combiamento dello stile di vita. I trattamenti di prima linea sono invece i farmaci orali (iPDE-5, inibitori delle fosfodiesterasi di tipo 5 quali sildenafil, tadalafil, vardenafil). Essi agiscono aumentando i livelli di cGMP nei corpi cavernosi con conseguente rilasciamento della muscolatura liscia e incremento dell’afflusso di sangue ai corpi cavernosi stessi. Nei pazienti che non rispondono alla terapia orale si mettono in atto i cosiddetti trattamenti di seconda linea che consistono principalmente nella somministrazione intrauretrale o intracavernosa di sostanze vasoattive vasodilatatrici come la PGE1 (prostaglandina) E1. Solo infine come provvedimenti di terza linea saranno considerate le protesi chirurgiche. In conclusione la DS nei soggetti ipertesi rappresenta una patologia frequente che riconosce un’eziologia multifattoriale, ma senz’altro un ruolo determinante è esercitato dalla compromissione vascolare. Quindi, sotto il profilo clinico, la DS nell’ipertensione può essere a tutti gli effetti considerata un equivalente della cardiopatia ischemica, con elevato rischio cardiovascolare. PREVENzIONE E TERAPIA DI UNA PATOLOGIA SILENzIOSA: L’IPERtENsIoNE CENtRo PER L’IPERtENsIoNE bIos di via D. Chelini, 39. INfo CUP 06 809641 9 I NUovI fARmACI bIoLoGICI: UNA vERA PRosPEttIvA DI PRoGREsso CLINICo Giuseppe Luzi Immunologo clinico 10 Introduzione Negli ultimi venti anni i progressi della medicina clinica hanno avuto un contributo fondamentale dall’introduzione in terapia dei farmaci così detti “biologici”. Il termine di farmaco “biologico” lascia però perplessi, almeno se vogliamo un po’ di precisione nell’uso della nostra lingua. Infatti nasce confusione proprio per l’intrinseco valore “emotivo” della definizione di farmaco biologico. La prima osservazione è: i farmaci biologici sono così chiamati perché sono sostanze naturali? Infatti si parla di agricoltura “biologica”, di frutta “biologica”, esasperando il desiderio con l’improprietà del linguaggio usato. Forse i farmaci biologici sono molecole “new age”? Ovviamente no! I farmaci “biologici” sono quanto di meno “naturale” ci possa essere in farmacologia. Si tratta di molecole la cui sintesi e preparazione industriale derivano da complesse tecniche di laboratorio, molecole che si ottengono agendo su una proteina che viene “ricombinata” in laboratorio agendo sul DNA. è un sistema sofisticato che utilizza tutto il potenziale delle conoscenze acquisite nel corso degli anni per trattare diverse malattie, soprattutto nell’ambito dell’autoimmunità, ma non solo. Tra i vari sistemi di assemblaggio si può ricorrere ai meccanismi di sintesi anticorpale (è ben noto come l’anticorpo sia una protezione nel nostro organismo contro diverse infezioni, ma esso svolge un complesso ruolo di regolazione in diverse fasi della risposta immunitaria) o ad una vera e propria riprogrammazione di proteine in modo da renderle funzionanti per uno scopo preciso o verso un bersaglio definito. è lecito parlare di farmaci intelligenti per questo tipo di molecole? In linea generale sì, ma non completamente. Intelligenti perché? Perché vengono costruiti per avere una funzione selettiva, ben orientata sul target da eliminare. Sappiamo infatti che farmaci usati nei tumori maligni e nelle malattie autoimmuni molto aggressive (per esempio i chemioterapici) hanno gravi limitazioni per gli effetti indesiderati indotti, effetti che ne possono limitare l’efficacia nel tempo e che danneggiano lo stesso malato che li assume per curarsi. Il traguardo consiste nell’ utilizzare farmaci che raggiungano lo scopo senza uccidere o danneggiare le cellule sane dell’organismo e comunque non direttamente coinvolte dal processo morboso. Sebbene le biotecnologie abbiano compiuto un consistente progresso e i farmaci biologici abbiano riscosso un’approvazione entusiastica tuttavia per il loro uso è necessaria prudenza associata a continua sorveglianza. L’introduzione dei biologici in clinica non ha ancora reso obsoleti altri farmaci (soprattutto in malattie come l’artrite reumatoide) ma ha rappresentato una nuova potente arma che può associarsi a chemioterapia, terapia radiante o terapia immunosoppressiva secondo procedure opportunamente monitorizzate. Identificazione I farmaci biologici derivano da proteine ricombinanti (citochine, interferoni), fattori di crescita ematopoietica, ormoni, antagonisti di interleuchina (come per l’IL-1); possono essere proteine di fusione come alcuni anticorpi monoclonali, oppure essere piccole molecole di natura proteica. La terminologia usata nell’identificazione e commercializzazione si basa su alcune caratteristiche che legano il nome del prodotto alla sua proprietà. In pratica i farmaci biologici finiscono con <<…X imab>> se si tratta di anticorpi chi- merici (un po’ uomo e un po’ topo), in <<…z umab>> se vengono descritti anticorpi umanizzati, <<…M umab>> se si tratta di anticorpi umani. Nel caso di molecole proteiche di fusione, di solito proteine recettoriali, si usa il finale <<…cept>>, mentre il finale <<…mib>> identifica molecole proteiche piuttosto piccole che funzionano come inibitori. Il medico ha dunque a disposizione inibitori di citochine, anticorpi, recettori e antagonisti, ma soprattutto ha la possibilità di scegliere un bersaglio specifico per eliminarlo o regolarne la funzione. L’industria agisce con grande rapidità e il menù si amplia ogni giorno, variando in qualità e in quantità. Cosa significa allora, in pratica, impostare una terapia biologica? In generale si può dire che è un trattamento designato per stimolare o ripristinare le difese dell’organismo o la risposta immunitaria per controllare e/o riequilibrare le funzioni alterate. Un po’ meno usato, giustamente, il termine bioterapia (frequente in lingua inglese); troppo generico, anche se accettabile, quello di immunoterapia (infatti l’immunoterapia si giova sia di farmaci biologici sia di altre molecole). sviluppi e applicazioni nelle patologie autoimmuni Le finalità base nel trattare malattie autoimmuni riguardano essenzialmente alcuni punti: prevenire/curare il danno infiammatorio; controllare le cellule effettrici causa del danno anatomico; bloccare o ritardare l’evoluzione del processo morboso; modulare le interazioni alterate che sono alla base della risposta immunitaria patologica. Nella storia naturale del danno che si manifesta in corso di una malattia autoimmune esistono alcune tappe obbligate: 1) innesco del processo infiammatorio; 2) azione di molecole pro-infiammatorie di segnale e trasduzione; 3) ruolo della risposta specifica (mediata da anticorpi e linfociti T); 4) incapacità dell’organismo nel controllare le amplificazioni del processo infiammatorio con danno progressivo e talora irreversibile dei tessuti che vengono aggrediti. 11 Gli approcci terapeutici, visti sotto il profilo della medicina pratica, hanno avuto diversa evoluzione. In sintesi il trattamento delle malattie autoimmuni prevede: contenimento della produzione di molecole dannose (impiego degli steroidi e/o farmaci antinfiammatori - FANS - farmaci antinfiammatori non steroidei), possibilità di ridurre o bloccare le molecole che svolgono un ruolo patogeno una volta prodotte (inibitori delle varie citochine), controllo della risposta immunitaria specifica con azione diretta su linfociti T e/o B, possibilità di ricorrere a procedure tecnologicamen- nomide, il tacrolimus, il mofetil micofenolato. Sul finire del ventesimo secolo ecco arrivare i biologici, dapprima con gli anti-TNF (anti Tumor Necrosis Factor) e successivamente con una serie di molecole generalmente definite inibitori di segnale. L’introduzione dei biologici, con la loro specificità “operativa”, ha permesso di rivalutare anche farmaci considerati vecchi, consentendo una strategia che include sia il bersaglio molecolare sia le funzioni cellulari e le loro interazioni. Nelle malattie autoimmuni l’equilibrio tra le te avanzate (terapie con cellule staminali, trapianto, controllo mediante biological response modifers). I farmaci che nel corso del tempo si sono imposti all’attenzione del clinico hanno un precursore strategico, il cortisolo (1949). Dopo una decina di anni è stata la volta della ciclofosfamide con la 6-mercaptopurina. Nei primi anni sessanta del ventesimo secolo compare il metotrexate, farmaco che ha avuto un grande successo se adeguatamente gestito sotto il profilo clinico. Nel 1976 un’altra molecola fondamentale: la ciclosporina A e poi, a seguire fino ai primi anni novanta del Novecento la rapamicina, la leflu- varie citochine proinfiammatorie viene perduto e ne deriva un’infiammazione persistente. Per contrastare il danno di queste citochine sono stati identificati alcuni bersagli “strategici”. I farmaci biologici maggiormente utilizzati fino ad oggi sono gli inibitori del TNF-α, una citochina che svolge un ruolo critico in numerose patologie su base infiammatoria come l’artrite reumatoide, l’artrite psoriasica e la spondilite anchilosante. Gli inibitori del TNF-α sono costituiti da anticorpi monoclonali (Infliximab e Adalimumab, nomi commerciali Remicade e Humira) e i recettori solubili (Etanercept, nome commerciale Enbrel). 12 Sono anche impiegati farmaci che antagonizzano gli effetti della interleuchina 1 (Anakinra, nome commerciale Kineret), una citochina proinfiammatoria. Di più recente impiego il Rituximab, mirato verso i linfociti B (nome commerciale Mabthera). Il primo decennio del ventunesimo secolo ha visto una vera esplosione nell’uso dei farmaci biologici e sono stati trattati migliaia di pazienti. In generale è dimostrata una buona sicurezza di impiego nel breve-medio termine. Le infezioni, correlate alla depressione indotta della risposta immunitaria, costituiscono l’ effetto indesiderato più frequente. Nella maggior parte dei casi si tratta di infezioni non gravi, risolvibili con adeguata terapia antibiotica o antivirale, ma è possibile anche un rischio aumentato di infezioni severe. La più grave fra queste consiste nella riattivazione della tubercolosi in malati con infezione latente non adeguatamente identificata prima della terapia con biologici. La ricerca di una tubercolosi latente mediante radiografia del torace e intradermoreazione di Mantoux, prima dell’inizio della cura, e l’eventuale profilassi con farmaci anti-tubercolari ha permesso di ridurre in modo significativo il rischio di riaccensioni della malattia tubercolare. biologici in oncologia La crescita neoplastica utilizza vari momenti del ciclo cellulare e molti studi hanno cercato di approfondire gli aspetti che legano il microambiente che circonda la cellula con l’input iniziale che scatena le modificazioni cancerose. Uno dei bersagli sul quale si è concentrata l’attenzione degli oncologi riguarda proprio la comprensione dei meccanismi che regolano le cellule neoplastiche: la possibilità di disporre di molecole in grado di agire in modo selettivo sui meccanismi critici della risposta, bloccando i vari fattori di crescita e/o inibendo l’ossigenazione, è oggi fornita proprio da nuovi farmaci biologici. Nel gruppo dei nuovi farmaci trovano un ruolo importante gli anticorpi monoclonali che possono legarsi in modo molto selettivo su re- 13 Struttura dell’imatinib 14 cettori dei fattori di crescita. In pratica una cellula neoplastica espone sulla sua superficie alcuni recettori sui quali vanno ad agire fattori di crescita. I fattori inviano un segnale favorevole all’espansione neoplastica proprio perché combinati con i propri recettori. Se una molecola viene costruita per legarsi ai recettori, ovviamente i fattori di crescita non trovano il proprio punto di aggancio sulla cellula e non esercitano la loro azione. Tra gli anticorpi usati si ricorda, per esempio, il Trastuzumab (nome commerciale Herceptin) che ha fornito incoraggianti risultati in donne con metastasi da neoplasia mammaria. Il trastuzumab agisce interferendo con una delle modalità di crescita e divisione delle cellule del carcinoma mammario: è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante contro il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2). L’iperespressione di HER2 si osserva nel 20% - 30% dei tumori mammari primari. Allo stato attuale delle conoscenze sembra che solo una parte dei pazienti (attorno al 20%) sia sensibile al farmaco. Una proteina (fattore di crescita), prodotta dall’organismo in modo naturale, si aggancia a un'altra proteina identificata con la sigla HER2, proteina dislocata sulla superficie delle cellule neoplastiche. Il legame fattore di crescita/HER2 stimola la moltiplicazione delle cellule neoplastiche. Il trastuzumab blocca questa azione attaccandosi alla proteina HER2, e nega in questo modo al fattore di crescita umano la possibilità di raggiungere le cellule neoplastiche e, di conseguenza, ne impedisce la divisione e la crescita. Altri anticorpi monoclonali hanno dato risultati molto promettenti in patologie quali tumori del colon e del pancreas. Un altro farmaco noto come Glivec o STI 571 (dove STI sta per Signal Transduction Inhibition, ossia inibizione della trasduzione del segnale), è una piccola molecola in grado di inibire l’attività sia della tirosinchinasi associata al recettore c-Kit (espresso dai tumori stromali dell’apparato gastroenterico inoperabili o GIST) sia della tiro- sinchinasi che viene attivata quando si verifica la traslocazione cromosomica del gene Bcr-Abl che è all’origine della leucemia mieloide cronica. Il Glivec (noto anche come imatinib) è usato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia (bcr-abl) positivo di nuova diagnosi, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come trattamento di prima scelta, trattamento dei pazienti con LMC in fase cronica dopo il fallimento della terapia con interferone alfa, o in fase accelerata o in crisi blastica. Il farmaco è anche usato in pazienti adulti con tumori stromali del tratto gastro-intestinale (GIST) maligni, non operabili e/o metastatici, positivi per Kit (CD 117). Farmaco di grande interesse biologico appartiene al gruppo delle molecole costruite con strategia mirata per colpire selettivamente le cellule tumorali. Herceptin e Glivec hanno superato piuttosto bene le fasi della sperimentazione controllata e sono diventati di comune impiego nella pratica clinica. In particolare Herceptin e Glivec hanno indotto rispettivamente un aumento della sopravvivenza mediana di pazienti con neoplasia mammaria HER-2-positiva o hanno consentito una prolungata remissione di malattia in tumori stromali dell'apparato gastroenterico inoperabili. Risultati promettenti sono acquisiti nel trattamento di neoplasie a carico del polmone e del rene. Si tratta dei così detti tumori “di difficile controllo” per il quali l’azione efficace si basa sul blocco di uno o più meccanismi necessari alla crescita cancerosa. Il contributo dei farmaci biologici in oncologia ha consentito sviluppi nuovi anche nell’approccio al trattamento di vari tumori solidi. Comprendere meglio i meccanismi biologici delle cellule tumorali, che sono alla base della progressione neoplastica, significa orientare la ricerca verso la sintesi di farmaci per attuare cure meno tossiche e più selettive, con un insieme più favorevole di effetti collaterali negativi rispetto a quanto si osserva con l’uso dei chemioterapici. Questi nuovi farmaci, in associazione ad altri trattamenti medici già noti (chemioterapia convenzionale, radioterapia) possono influenzare in maniera positiva e incrementare in modo significativo le probabilità di guarigione dell’individuo colpito da tumore maligno. Il bersaglio “principe” non è più il DNA ma si cerca di agire sui diversi compartimenti e sulle diverse funzioni della cellula neoplastica, come sul microambiente nel quale il tumore cresce e si espande. Sebbene i successi in questo campo siano stati abbastanza veloci e incoraggianti non c’è dubbio che molto resta da fare. Il quadro complessivo fornisce però un’immagine abbastanza ottimistica proprio alla luce di questa fase iniziale che si giova di biotecnologie molto sofisticate e clinicamente ben gestibili. D’altro canto alcuni elementi sembrano emergere sull’impiego clinico di questi nuovi farmaci: 1) possibile una vera selettività di azione su molecole ben definite appartenenti alla cellula neoplastica; 2) talora somministrabilità per via orale, evitando l’obbligo del ricovero anche in day hospital; 3) effetti collaterali accettabili. BioLoGici a TUTTo caMPo Il temine “biologico” non è di immediata definizione e nell’ambito dei farmaci o prodotti biologici esistono talora descrizioni non sempre coincidenti tra loro. Per esempio “biologics” (in lingua inglese) include un ampio numero di prodotti (vaccini, derivati ematici, cellule somatiche, tessuti, terapia genica, varie proteine ricombinanti). Sebbene il termine “farmaci biologici” possa essere usato estensivamente il suo impiego ha un’applicazione concettualmente più circoscritta, limitata alla definizione di una classe di molecole che vengono elaborate e prodotte utilizzando metodi che coinvolgono il DNA ricombinante. In pratica si tratta di molecole simili a quelle prodotte dall’organismo, dalla vasta famiglia degli anticorpi monoclonali (progettati appositamente per bloccare molecole patogene o molecole bersaglio), proteine di fusione (di solito ottenute associando un recettore specifico con parte della struttura di un anticorpo). Alcuni dei farmaci biologici più noti, costruiti a base di DNA ricombinante, sono l’etanercept (ENBREL, antagonista del TNF), l’infliximab (REMICADE, antagonista del TNF), trastuzumab (HERCEPTIN) usato nel cancro della mammella come HER2 antagonista. Esistono comunque molti altri prodotti e l’industria ne propone continuamente la commercializzazione. Il problema emerso con l’avvento delle terapie biologiche ha dato luogo a una serie di implicazioni mediche e gestionali. Il costo del trattamento con un anticorpo monoclonale, che in prima approssimazione si aggira sui 10.000 euro (con ampia oscillazione), deve essere considerato dal clinico ponderando con cognizione di causa il rapporto costo/beneficio. D’altro canto il successo terapeutico dei biologici, al netto dei rischi impliciti nel loro impiego (per esempio immunosoppressione e aumentata probabilità di infezioni anche gravi) ha risolto molte situazioni patologiche. Questo soprattutto perché i biologici vengono impiegati in gran parte per trattare malattie a evoluzione cronica (artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante, malattia di Crohn) o per controllare forme di cancro non altrimenti gestibili con terapie standard (chemioterapia, trattamento con radioterapia). 15 UNA ostEomIELItE moLto NERvosA DEL GINoCCHIo 16 ImPARARE DALLA CLINICA augusto Vellucci Infettivologo Avevo appena iniziato la mia attività di primario della Divisione di Malattie Infettive di un grande Ospedale Provinciale; era pervenuta poco prima una richiesta, da parte dei medici del Reparto di Ortopedia, di una consulenza specialistica infettivologica per un loro ricoverato affetto da osteomielite subacuta della tibia destra, al fine di confermare la diagnosi e consigliare la migliore terapia antibiotica da effettuare. Il mio aiuto si era già recato a visitare il paziente e mi riferiva che il malato era un uomo di 59 anni, in buone condizioni generali psico-fisiche e in discreto sovrappeso corporeo, ma di struttura molto robusta. Aveva svolto fin da ragazzo attività di camionista, alla guida di grandi automezzi con i quali aveva girato per molti paesi europei, e sui quali egli stesso caricava e scaricava la merce, anche se molto pesante, senza mai stancarsi. Riferiva di aver subito diversi traumi agli arti inferiori, ma di non aver mai riportato alcun danno, né mai avvertito alcun disturbo. Non sposato e senza figli, era un buon bevitore di vino e fumava di continuo. Riferiva di non aver mai sofferto di alcuna malattia, salvo una fugace blenorragia durante il servizio militare e una polmonite acuta febbrile sei mesi prima, dopo un viaggio in Siberia. Diceva che mai, nella sua vita, aveva assunto un antibiotico, neppure durante la polmonite, e che le malattie le curava sempre con il vino; e si lamentava perché da circa un mese, da quando gli avevano tolto il vino dalla dieta, erano comparse improvvise crisi di dolore agli occhi, con lacrimazione e fotofobia. La patologia in atto era iniziata da circa due mesi con progressivo fastidio, senza un vero dolore, a livello della parte inferiore del ginocchio destro, che si era anche moderatamente gonfiato. Una radiografia aveva evidenziato, a livello della epifisi prossimale della tibia destra, una cavità osteolitica con irregolare aspetto rotondeggiante, a margini non ben definiti, senza segni riferibili a sequestri, mentre il ginocchio appariva edematoso e distrofico. Con la diagnosi di “osteomielite subacuta” era stato ricoverato in Ortopedia, dove erano stati confermati i reperti radiografici del ginocchio, ed escluse alterazioni patologiche a carico del torace, del cuore, e dell’addome. Senza modificazioni di rilievo l’esame emocromocitometrico, la VES, la PCR e la glicemia. Non vi era febbre e non era stata ancora iniziata la terapia antibiotica, per la quale appunto si attendeva la nostra consulenza. I colleghi ortopedici avevano tentato di effettuare una biopsia ossea a livello della lesione tibiale; la modesta quantità di materiale estratto, risultato negativo ai tentativi di coltura microbica, era stato osservato dall’anatomo-patologo, il quale però, oltre a escludere elementi neoformativi, non rilevava reperti riferibili a processo infettivo. Chiedevo allora al mio aiuto se avesse effettuato al paziente un esame obiettivo completo. Egli mi rispondeva che aveva soltanto esaminato la sede della lesione e i reperti radiografici, ritenendo che le indagini strumentali già effettuate su cuore, torace e addome fossero sufficienti per escludere altre patologie. Del resto egli era convinto che i dati esistenti fossero sufficienti a confermare la diagnosi posta; l’unica incertezza era quella di definire il processo come una forma “sub-acuta” o invece come una forma “cronica primitiva” tipo “ascesso di Brodie” . L’osteomielite poteva anche essere insorta in seguito alla polmonite sofferta dal paziente alcuni mesi prima, facilitata dai traumi ai quali il soggetto diceva di essere stato frequentemente esposto; la mancata significatività dell’esame osseo, bioptico e colturale, doveva evidentemente essere ascritta alla esiguità del materiale prelevato. Mi sembrava un ragionamento più che corretto, ma al malato va sempre effettuato un esame completo; il prof. Vernoni, che insegnava in anni lontani Patologia Generale all’ Università di Roma “La Sapienza”, diceva sempre : “state attenti, la Natura è sempre pronta a smentirvi!” Tornammo quindi a rivedere il paziente. Il gi- nocchio destro appariva proprio come mi era stato descritto. L’unico elemento un poco strano era il rilievo che, nonostante il gonfiore evidente e la lesione ossea sottostante accertata radiograficamente, la zona non mostrava arrossamento, non era calda e non si riusciva a suscitare, alla pressione, un vero dolore. è a tutti noto che, nella sede nella quale si sia sviluppato un processo infettivo, esiste sempre, più o meno evidente, una reazione infiammatoria che determina appunto dolore, calore e arrossamento. La tumefazione della zona colpita non aveva queste caratteristiche. Cominciavano i primi dubbi sulla natura infettiva della malattia. Provai poi a suscitare il riflesso rotuleo, con quella manovra, a tutti nota, di percuotere con un martelletto la parte anteriore del ginocchio, subito sotto la rotula, cui segue la contrazione, appunto “riflessa”, del muscolo quadricipite della coscia e quindi l’elevazione della gamba. Ripetevo più volte la manovra, ma non c’era verso di suscitare il riflesso. Tutti i colleghi presenti mi facevano notare che un ginocchio così leso non poteva permettere lo studio del riflesso, e quindi l’ osservazione non possedeva alcuna rilevanza. Ma era veramente così? Provai allora dalla parte sana; ma i tentativi di suscitare il riflesso rotuleo anche qui non riuscivano. Insomma il paziente era privo dei riflessi osteo-tendinei delle ginocchia. Ricordai allora ai colleghi che il dottor Karl Friedrich Otto Westphall , medico dell’Ospedale di Berlino, già nel 1875 aveva descritto l’importanza di questo rilievo (da allora noto come “segno di Westphall”) che, se bilaterale, deve far pensare alla esistenza di un danno a carico del midollo spinale. Tutti i dati però non mostravano ancora evidenti correlazioni con la sospetta osteomielite diagnosticata nel paziente. Ma l’esame obiettivo completo del sistema nervoso evidenziava un altro dato caratteristico, nella ricerca dei riflessi pupillari. è noto in medicina che la pupilla ottica reagisce modificando il suo diametro sia se stimolata con luce intensa (il diametro si riduce, cosiddetta miosi) sia se l’occhio mette a fuoco un ogget- 17 Dott. Karl Westphall, 1875 Dott. Douglas argyll-Robertson, 1869 18 to vicino (anche qui si ha miosi) o lontano (si ha dilatazione, o midriasi). Si chiamano appunto riflessi pupillari alla luce, all’accomodazione e alla convergenza. Nel 1869 un oculista di Edimburgo, il dott. Douglas Argyll-Robertson, descrisse alcuni pazienti affetti da sifilide del sistema nervoso, nei quali era assente il riflesso pupillare alla luce, ma rimaneva normale quello alla accomodazione e alla convergenza (il fenomeno è noto appunto come “pupilla di Argyll-Robertson”). Nel nostro paziente esisteva proprio questo fenomeno: stimolate dalla luce le sue pupille non si modificavano, mentre regolarmente si riduceva il loro diametro se la vista veniva accomodata su oggetti vicini o convergendo la visione. Il rilievo era incontrovertibile; tutti i colleghi presenti alla visita ne furono colpiti. Poteva il nostro malato essere affetto da neuro-sifilide, anche se non ne aveva mai mostrato alcun sintomo? Una breve valutazione anamnestica evidenziava che il soggetto aveva avuto una vita molto spensierata, esposta alla possibilità di contrarre infezioni sessualmente trasmesse; d’altro canto egli stesso aveva riferito di una fugace blenorragia sofferta durante il servizio militare. Era forse iniziata lì una sua infezione sifilitica ? E ‘ noto che questa malattia, prima diffusissima e ora in ripresa dopo l’insorgenza dell’ AIDS, può decorrere abbastanza silente anche per moltissimi anni e che, nella cosiddetta sifilide terziaria, una delle localizzazioni è proprio l’interessamento del sistema nervoso con varie modalità. La più nota delinea un quadro conosciuto come “tabe dorsale”. Questa forma era molto frequente nel passato, poi è stata osservata sempre più raramente dopo l’esteso uso degli antibiotici, impiegati per le malattie più disparate, ma efficaci anche contro il treponema causa della sifilide. Però il nostro paziente ha sempre affermato che non aveva mai assunto un antibiotico! E poi, era veramente assente qualsiasi sintomo della neurosifilide? Rilevavo che gli episodi riferiti dal paziente di improvviso dolore agli occhi, con lacrimazione e fotofobia, ricordavano le “crisi oculari tabetiche”, con quel dolore parossistico nevralgico transitorio, ben descritto dal medico olandese Pieter Klazes Pel (noto ai medici per la “febbre di Pel-Ebstein”) e una volta chiamato proprio “crisi di Pel”. Forse non erano sintomi nuovi, come riferiva il paziente ascrivendoli alla mancanza del vino; era solo che, sotto il frequente effetto dell’alcol, i dolori erano poco rilevati. E altri sintomi erano presenti, anche se molto sfumati; esisteva una certa ipotonia dei principali muscoli striati e, facendo camminare il paziente, si notava una andatura incerta e vacillante (la tipica atassia locomotoria), che non si poteva ascrivere alla lesione indolore del ginocchio. Confermavo questa situazione patologica effettuando la cosiddetta prova di Romberg, nella quale il paziente cadeva all’indietro se, posto in piedi, gli si chiedeva di chiudere gli occhi. Ponevo pertanto, nel nostro caso, con sufficiente sicurezza, la diagnosi di tabe dorsale (le indagini sierologiche poi effettuate confermarono in pieno l’esistenza della infezione sifilitica nel nostro malato). Tutti i presenti lodarono la mia diagnosi ma continuavano a chiedere di che tipo di osteomielite soffrisse il paziente. Desideravano sapere al più presto quale fosse l’ antibiotico più indicato per la sua infezione ossea. Facevo allora presente che la lenta degenerazione demielinizzante delle colonne posteriori del midollo spinale, indotta dalla tabe, determina anche specifici disturbi della sensibilità (talora scompare quella tattile e permangono integre quella termica e quella dolorifica) e notevoli alterazioni distrofiche, come il mal perforante plantare o i danni a carico delle articolazioni, specie delle ginocchia, che non sopportano più validamente il peso corporeo (specie nei soggetti in sovrappeso, come nel nostro paziente). Ricordai allora un altro famoso medico, direttore della cattedra di Neurologia dell’Università di Parigi, il prof. Jean-Martin Charcot , il quale descrisse, nel 1868, nelle sue famosissime “lezioni della Salpetriere” (alle quali assisteva anche Sigmund Freud), pazienti affetti da tabe dorsale che presentavano alterazioni deformanti delle ginocchia, prima ritenute causate da fratture spontanee, ma da lui ascritte ai danni che la neurosifilide produceva a carico del sistema nervoso. E le lesioni articolari, configuranti il quadro della “artropatia neurogena”, furono chiamate, da allora, “articolazioni di Charcot”, caratterizzate da distruzione e riassorbimento osseo e deformità delle articolazioni vicine. Ecco di che cosa soffriva il nostro paziente. Non vi era alcuna osteomielite; la diagnosi dell’anatomo-patologo di “assenza di elementi riferibili a processo infettivo”, nella biopsia ossea effettuata, non era errata per scarsità di materiale, ma era del tutto esatta. Queste artropatie neurogene si determinano perché, in molte patologie che danneggiano il sistema nervoso, la perdita della percezione del dolore profondo e della propiocezione influisce negativamente sui normali riflessi, facendo passare spesso inosservati traumi (particolarmente episodi traumatici minori) e piccole fratture periarticolari. Così, una vasodilatazione riflessa in grado di incrementare il flusso ematico nell'osso, può provocare riassorbimento osseo con conseguenti fratture, danno articolare e successiva riparazione. La progressione della malattia è accelerata dall'ipotonia muscolare, dalla lassità legamentosa e dalla distensione della capsula articolare da parte di un versamento L'artropatia può non svilupparsi per lungo tempo dall'esordio delle manifestazioni neurologiche, ma può progredire rapidamente e portare, in alcuni mesi, alla completa compromissione dell'articolazione. Nell'artropatia neurogena pienamente sviluppata possono predominare le altera- zioni ipertrofiche, quelle distruttive o entrambe. Il dolore è spesso assente o meno acuto rispetto a quello che ci si aspetterebbe dall'entità del danno articolare. L'articolazione è gonfia per la presenza di calli ossei o di versamenti sinoviali imponenti. Si instaurano deformazioni dovute a fratture con spostamento, a lussazioni dopo la distruzione delle superfici articolari, a lassità legamentosa e a ipotonia muscolare. Può essere interessata la maggior parte delle articolazioni, ma il ginocchio è la sede più colpita. La diagnosi va sospettata nei pazienti con disturbi neurologici che sviluppano un'artropatia “distruttiva” e relativamente poco dolorosa, generalmente dopo vari anni dall'esordio della malattia neurologica di base. La nostra consulenza ai colleghi consentì di porre diagnosi di “artro-osteo-patia neurogena del ginocchio destro, in soggetto affetto da tabe dorsale” e la prescrizione della terapia antibiotica richiesta fu quella di somministrare penicillina endovenosa, a dosi e per tempi adeguati. 19 In conclusione, ancora una volta un attento e completo studio clinico ci aveva fatto comprendere l’esatta natura del quadro morboso e aveva permesso di consigliare la corretta terapia che, pur non potendo far regredire le lesioni nervose già instauratesi, sarebbe stata in grado di determinare un arresto dell’evoluzione della malattia, evitando quindi al paziente la comparsa di paralisi, di demenza e di cecità. Il paziente, dopo alcuni mesi dall’inizio della terapia, ha ripreso a guidare i camion, anche se aiutato da un nipote, e a gustare il suo vino. Il prof. Augusto vellucci è il responsabile del servizio Check-up della bIos s.p.A. di via D. Chelini, 39. Il servizio è articolato in molteplici protocolli diagnostici mirati ad un efficace controllo dello stato di salute. INfo CUP 06 809641 Dott. Jean-Martin charcot, 1875 caRne e TUMoRi 20 mIxING Ridurla quando non si è più giovani fa bene per parecchi motivi. In Asia il basso consumo di proteine si accompagna a bassa incidenza del cancro della prostata. SenSo Di fReDDo DoPo i PaSTi Per l’iperafflusso di sangue all’apparato digerente, il sangue viene in parte sottratto agli altri distretti, fra i quali la cute: i termorecettori cutanei avvertono l’evento. aciDo iaLURonico è efficace per varie affezioni delle diverse componenti delle articolazioni, ad esempio nelle lesioni della cuffia dei rotatori della spalla: 2 ml intrarticolari una volta a settimana e poi proseguire a giudizio dello specialista ortopedico. aLeSSìa è l’incapacità di comprendere le parole, le figure e i simboli che si vedono. è dovuta ad alterazioni dei lobi occipitali e/o parietale. Dominano l’agnosìa e l’afasìa. Si distinguono tre forme: alessìa pura (il paziente vede le parole come disegni, senza potervi collegare l’idea corrispondente; concomitano emianopsia destra e agnosia per i colori), alessìa con agrafia (spiccati errori di scrittura, più per le parole e le frasi che non per le singole lettere; coesiste paralessìa; tendenza a sostituire una parola con l’altra), alessìa con afasìa (per lo più sensoriale). VeRSo L’aDDio aLL’inR? Numerosi studi evidenziano che il dabigratan, nuovo anticoagulante orale, inibitore diretto della trombina, presenta due vantaggi sul warfarin: è meno suscettibile all’interazione con farmaci e alimenti, ma soprattutto non richiede i periodici controlli ematici per l’anticoagulazione (INR). Inoltre, è pari al warfarin nella fibrillazione atriale, per prevenire le embolie, e nella trombosi venosa per evitare sia le recidive, sia le embolie polmonari. eMoSToRno e neURoSToRno Numerosi eventi della nostra vita quotidiana avvengono a causa dell’emometacinesia o emostorno. Per una legge fondamentale che regola la circolazione ematica, quando un distretto corporeo entra in azione e pertanto richiede un iperafflusso di sangue, tale iperafflusso è consentito dal fatto che una certa parte di sangue che affluisce ad altri organi in quel momento a riposo o quasi viene “stornato”, deviato verso l’organo che lavora. Qualcosa di analogo avviene per una particolare forma di sensibilità, quella erotica, più intensa nel maschio. è noto che un particolare piacere nell’uomo è avvertito nell’accarezzare e nel palpare una mammella stimolante: è questa la sensibilità protopatica nella quale lo stimolo tattile perviene e si arresta nelle strutture sottocorticali, e in particolare nel talamo, la principale porta di ingresso di quasi tutti i segnali destinati alla corteccia cerebrale, esclusi quelli olfattivi. In tal caso la compartecipazione della corteccia non è affatto necessaria. Ma quando l’uomo che palpa la mammella è un medico che deve ricercare con la massima attenzione un cancro mammario, la situazione è ben diversa. In tal caso gli stimoli tattili afferenti al cervello non si fermano al talamo - pertanto non vi è alcuna sensazione erotica - bensì proseguono incanalati - quasi un “neurostorno” - alla corteccia, preposta appunto alla vigilanza. è questa la sensibilità epicritica, grazie alla quale il medico può raccogliere, palpando, precisi dati sulla presenza di un eventuale nodulo mammario sospetto. enDoTeLina e conneTTiVoPaTie L’endotelina ha un ruolo chiave nella patogenesi delle malattie del connettivo: è il principale mediatore delle alterazioni strutturali che portano all’ipertensione polmonare cronica. Agisce in vari modi: a) sulle cellule muscolari, con effetto mitogeno e anche inducendo una potente vasocostrizione; b) sull’endotelio: rimodellamento vascolare e disfunzione endoteliale; c) stimolo a produrre collagene; d) stimolo della cascata infiammatoria con aumento delle citochine. Il farmaco iloprost ha un ruolo di scelta per la sua azione sul tessuto polmonare, sia sulle lesioni cutanee. Nelle ulcerazioni della cute favorisce la guarigione, agendo direttamente sulla fase ischemica. aciDi GRaSSi Si distinguono in saturi (palmitico, stearico), monoinsaturi (oleico), polinsaturi - PUFA - (linoleico, linolenico, arachidonico (omega-6), eicosopentanoico (omega-3): questi ultimi producono trombossano, poco efficiente, e prostacicline, molto efficienti. Il pesce contiene molti omega-3 ma, purtroppo, anche metilmercurio, molto nocivo: essi sono presenti in gran quantità nel pesce spada, in quantità media nel tonno, trota, branzino; in dose minima nel salmone, gamberetti, aragoste, ostriche. oBeSiTà e DinToRni Si possono distinguere due tipi di adipociti: quelli chiari, a metabolismo lento, nocivi, e quelli bruni (tessuto adiposo bruno) che bruciano i substrati per mezzo dei mitocondri, con formazione di ATP. Nell’obesità scarseggiano gli adipociti bruni e i relativi mitocondri per carenza di NO, che stimola la produzione dei mitocondri stessi. Gli adipociti viscerali, in prevalenza chiari, sono inibiti dal peptide natruretico atriale. La sindrome metabolica potenzia l’attività simpatica, anche quando manca l’ipertensione arteriosa: la leptina è il suo più importante predittore. L’ingrassamento della donna in post-menopausa si può interpretare in modo finalistico: l’adipe produce estrogeni. Del colesterolo HDL (carenza di HDL, talora congenita) si conoscono tre frazioni: la 1, la 2 e la 3. Oltre che antiaterogene, esse hanno anche un’azione antinfiammatoria - calo della PCR - e antiossidante. Gli esperti di urbanistica in USA propongono le “città magre”. Nel Southern Village (Nord Carolina) vi è un quartiere a misura d’uomo: negozi, scuole, uffici sono a portata di passeggiata e ben collegati con marciapiedi e piste ciclabili. SinDRoMe DeL LoBo fRonTaLe Quadro psicologico complesso e variabile, con turbe dell’attenzione e della volontà: rallentamento psicomotorio, indifferenza affettiva, superficialità critica, disinteresse del proprio pensiero. PiaSTRinoPenie Due nuovi farmaci per questo problema. Sono il Romiplostim, sottocute, tra poco disponibile in Italia e l’Eltrombopag, per uso orale: sono agonisti del recettore per la trombopoietina, ormone che stimola il midollo osseo a produrre i megacariociti. a cura del prof. alessandro ciammaichella Medico internista 21 fRom bENCH to bEDsIDE 22 1) Limbal Stem-cell Therapy and Long-Term corneal Regeneration Rama P, Matuska S, Paganoni G, Spinelli a, De Luca M, Pellegrini G. Published at www.nejm.org June 23, 2010 (10.1056/NEJMoa0905955). Cornee rigenerate da cellule staminali. Presso il Centro di Medicina Rigenerativa “Stefano Ferrari” di Modena è stata messa a punto una tecnica per sviluppare cornee da cellule staminali prelevate dall'anello che circonda l'iride per so- stituire quelle danneggiate da ustioni con un innesto che dura almeno 10 anni. La ricerca è stata pubblicata sul New England Journal of Medicine. Una delle ricercatrici, la dottoressa Graziella Pellegrini, ha dichiarato durante un’intervista che la ricerca si è dimostrata efficace sul 77% dei 112 volontari, che avevano perso la vista. La tecnica prevede di estrarre le staminali dalla giunzione sclero-corneale (il limbo) di un occhio sano. Una volta fatte sviluppare su una pellicola sottile, questo strato è innestato nell'occhio per formare una nuova cornea rigenerata. Per fare tutto questo serve solo un millimetro quadrato di limbo. 2) Tissue-engineered Lungs for in Vivo implantation Petersen TH, calle ea, zhao L, Lee eJ, Gui L, Raredon MB, Gavrilov K, Yi T, zhuang zW, Breuer c, Herzog e, niklason Le. Published online June 24, 2010 science Doi:10.1126/science.1189345. funziona il primo polmone coltivato in provetta. Le prime immagini diffuse online dalla rivista Science dimostrano, a corredo dell'articolo pubblicato dal Dipartimento di Bioingegneria dell'Università americana di Yale, che funziona il primo polmone coltivato in provetta e regola lo scambio fra ossigeno e anidride carbonica nell'organismo di un ratto. In un’ intervista rilasciata, la coordinatrice della ricerca, la dottoressa Laura Niklason dichiara che “è un primo passo verso la rigenerazione dei polmoni per animali più grandi ed eventualmente per l'uomo”. Il primo organo complesso mai costruito in laboratorio ha anticipato tutte le previsioni. Soltanto sei mesi fa alcuni tra i maggiori esperti internazionali nel campo degli organi biotech prevedevano che per la costruzione del primo alveolo artificiale ci sarebbero voluti ancora cinque anni. Tuttavia la stessa dr. Niklason ritiene che “c'è ancora molto lavoro da fare per mettere a punto polmoni artificiali che abbiano una piena funzionalità”. Per la ricercatrice “ci vorranno ancora anni di ricerca con le cellule staminali adulte prima di poter applicare questa tecnica ai pazienti”. Indubbiamente si è aperta una nuova strada e quella che finora era solo un’idea oggi è una prospettiva reale: diventa possibile rigenerare in laboratorio i polmoni di pazienti colpiti da malattie che ne hanno compromesso in modo irreparabile la funzionalità, evitando in questo modo molti trapianti. Punto di partenza dell'esperimento è stato prelevare i polmoni da un ratto adulto e rimuovere da essi i componenti cellulari, conservando soltanto la struttura di base per utilizzarla come “impalcatura” sulla quale far crescere le nuove cellule. Finora si era cercato di utilizzare solo strutture artificiali su cui far crescere le cellule, ma ora il gruppo di Yale ha dimostrato che l'impalcatura naturale dei polmoni in realtà “dialoga” con le cellule: scambia messaggi capaci di indirizzarne la crescita. è stato questo il successo della seconda fase dell'esperimento, la vera e propria “coltivazione” delle cellule. L'altra grande novità è che questa è avvenuta all'interno di un bioreattore progettato per imitare alcuni aspetti dell'ambiente nel quale di sviluppano i polmoni durante lo sviluppo fetale. Attorno alla struttura sono così cresciute nuove popolazioni di cellule, fino a quando non si sono completamente rigenerati i polmoni. Questi sono stati quindi impiantati nel ratto e hanno cominciato a funzionare regolarmente per un periodo considerevole, compreso fra 45 minuti e due ore. 3) Procreazione medicalmente assistita convegno dell’ european Society of Human Reproduction and embryology. http://www.eshre.com/01/MyDocuments/programme_announcement_Rome_4.pdf. Procreazione medicalmente assistita. Si è tenuto a Roma dal 27 al 30 giugno 2010 il Convegno dell’ European Society of Human Reproduction and Embryology. Dai dati comunicati a questo Convegno si stima che su scala mondiale siano nati grazie alla fecondazione medicalmente assistita oltre 3,75 milioni di bambini, dalla nascita della prima neonata Louise Brown avvenuta 32 anni fa, e si prevede che nell'arco di un anno sarà raggiunta la quota di 4 milioni di bambini. 23 Belgio (22.730), la Russia (21.274) e i Paesi Bassi (17.770). 4) Reprogramming of Human Peripheral Blood cells to induced Pluripotent Stem cells Staek J, Dawlaty MM, Gao Q, Maetzel D, Hanna J, Sommer ca, Mostoslavsky G, Jaenisch R. Cell stem Cell 2010; 7: 20 - 24. induced Pluripotent Stem cells 24 Il presidente del Convegno dr Luca Gianaroli ha comunicato che in Italia si stima siano nati in questo modo dal 1980 dai 100 ai 150 mila bambini. In alcuni Paesi come la Danimarca si conta ormai un bambino nato con queste tecniche ogni 1012 bambini. “Ciò vuol dire che in ogni classe scolastica ce ne sono almeno due”, ha proseguito l'esperto, “mentre in Italia se ne stima 1 su 100“. Nelle altre nazioni europee in Francia sono stati effettuati 65.749 cicli di trattamento, in Germania 54.695, in Spagna 49.943 e nel Regno Unito 43.953 e questi insieme rappresentano il 56% di tutti i cicli avviati in Europa. Gli altri paesi europei hanno eseguito un numero significativo di cicli di fecondazione artificiale, come l'Italia (40.748), la Turchia (37.468), il Da sangue congelato si può ottenere produzione di cellule staminali pluripotenti indotte. Le cellule staminali pluripotenti indotte, abbreviate comunemente in iPS (dall'inglese Induced Pluripotent Stem Cells), sono un tipo di cellule staminali pluripotenti, derivate artificialmente da una cellula non-pluripotente, tipicamente una cellula somatica adulta. Secondo uno studio pubblicato dall’importante rivista scientifica “Stem Cell” è “molto più semplice" usare come fonte per la produzione di cellule staminali iPS il sangue congelato perché "un prelievo di appena 20 ml crea meno problemi di una biopsia di tessuto epiteliale”, ha spiegato la dottoressa Judith Staerk del Whitehead Institute for Biomedical Research in Massachusetts, USA. Il sangue congelato si è rivelato quindi una fonte inattesa delle cosiddette cellule staminali pluripotenti indotte, che in questo caso sono generate facendo regredire cellule adulte del sangue. a cura della dott.ssa Giuditta Valorani Postdoctoral Research Follow HANNo CoLLAboRAto IN qUEsto NUmERo Dott. alberto Martire Dottore di Ricerca in Farmacologia Prof. Massimiliano Rocchietti March Dirigente medico Endocrinologo - Andrologo Dr.ssa Giuditta Valorani Postdoctoral Research Assistant Blizard Institute of Cell and Molecular Science, London - GB Prof. Giuseppe Luzi Immunologo Clinico Prof. associato di Medicina Interna Prof. augusto Vellucci Specialista in Malattie Infettive Medico Responsabile del Servizio Check-Up BIOS S.p.A. Prof. alessandro ciammaichella già Primario Medico Ospedaliero Frequenza consigliata: per studenti del Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia (IV-V-VI anno) e medici specializzandi. Organizzazione generale del corso La ConOr S.r.l. Viale Cortina d’Ampezzo, 170 - 00135 Roma Tel. 06.85305059 - fax 06.99701344 [email protected] INFORMAZIONI GENERALI - L’iscrizione al corso è gratuita, fino ad esaurimento posti, e deve essere effettuata via mail entro il 15 ottobre 2010 alla Segreteria Organizzativa ConOr www.conor.it IN COLLABORAZIONE CON CORSO DI AGGIORNAMENTO ROMA 22-23 OTTOBRE 2010 Crediti ECM Per medici, biologi, infermieri, tecnici di laboratorio.
