La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina

convegno di aggiornamento
approccio diagnostico e terapeutico nei soggetti
con noduli tiroidei
ottimizzazione
della terapia ormonale sostitutiva
Gabriella Angeletti
28.05.2016
la terapia sostitutiva dell’ipotiroidismo
cenni storici
17° sec.
Cina: uso di tiroide essiccata e di alghe
19° sec.
George Murray (ingl.): estratti di tiroide di pecora sc
20° sec.
inizia l’uso di estratti di tiroide x os
1914
1927
1949
> 1970
attualmente
Kendall isola una sostanza bio-attiva,
inizialmente chiamata Tiroxina (T4)
sintesi della tiroxina (T4) ed uso nei primi
due pazienti con ipotiroidismo
sintesi del sale sodico della tiroxina (L-T4 o levotiroxina)
con migliore assorbimento
estratti di tiroide vengono gradualmente
sostituiti da L-T4
L-T4 : trattamento di scelta nell’ipotiroidismo
Preparati di L-tiroxina disponibili
Compresse a varia posologia (mcg)
25 50 75 100
125 150 175 200 mcg
Soluzione alcolica in gocce
7 gocce : 25 mcg
1 goccia : 3.57 mcg
soluzione alcolica pre-dosata
in flaconcini da 1 ml
a varia posologia 25 50 75 100 mcg
Syntroxine BRACCO
Tiche IBSA
capsule molli di gelatina, contenenti
L-Tiroxina dissolta in glicerina
a varia posologia da 12.5 mcg a 200 mcg
L-T4 in soluzione alcolica in gocce
concentrazione
1 ml
= 28 gocce = 100 mcg L-T4
0.25 ml = 7 gocce = 25 mcg L-T4
1 goccia =
7 mcg L.T4
(243 mg di alcol/ml)
(61 mg di alcol/dose)
L-T4 in soluzione alcolica in flaconcini pre-dosati
concentrazione
1ml
= 25 - 50 - 75 - 100 mcg L-T4
(243 mg di alcol/ml)
modalità di assorbimento dei vari preparati di L-tiroxina
tappe assorbimento L-tiroxina, in formulazione cp
—
digiuno di 30’- 60’
timing assunzione di altri farmaci
assunzione x os
in condizioni ideali
livello gastrico
dissolvimento della cp
livello intestinale
(digiuno -ileo)
assorbimento l-tiroxina
—
—
interferenza con condizioni gastriche
patologiche (ad es. gastriti) e farmaci
(NB: la riduzione del pH ac. interferisce
con il successivo assorbimento intestinale)
interferenza con patologie intestinali
(ad es. m.celiaca) e farmaci
in condizioni ottimali l’assorbimento x os
della L-tiroxina (cp) si assesta intorno al 40-80%
modalità di assorbimento dei vari preparati di L-tiroxina
tappe assorbimento L-tiroxina,
in soluzione alcolica al 28.8% (1 ml =243 mg etanolo)
—-
assunzione x os
in condizioni ideali
—livello gastrico
dissolvimento della cp
livello intestinale
(digiuno ed ileo)
assorbimento l-tiroxina
—-
digiuno < 30’
segue assorbimento parziale della soluzione
alcolica a livello della mucosa orale (5%)
timing assunzione di altri farmaci
assorbimento sempre parziale a attraverso
la mucosa gastrica (15%)
interferenza con condizioni gastriche
patologiche (ad es. gastriti) e farmaci
massimo assorbimento nell’intestino tenue (80%)
interferenza con patologie intestinali
(ad es. m.celiaca) e farmaci
in condizioni ottimali l’assorbimento x os della L-tiroxina
in soluzione alcolica si assesta intorno al 70-80%
modalità di assorbimento dei vari preparati di L-tiroxina
tappe assorbimento L-tiroxina,
in capsule gelatinose
assunzione x os
in condizioni ideali
livello gastrico
solo passaggio senza
dissolvimento della cps
livello intestinale
dissoluzione della cps
assorbimento l-tiroxina
—
digiuno
—
—
non
non
non
non
non necessario
assorbimento della L-tiroxina
interferenza con pH gastrico
interferenza con patologie gastriche
interferenza con farmaci
massimo assorbimento nell’intestino tenue
probabile interferenza con patologie
intestinali (ad es. m.celiaca) e farmaci
assorbimento dichiarato dall’industria 100%
ALTRE FORMULAZIONI CONTENENTI ORMONI TIROIDEI
Estratti di tiroide essiccata
Associazioni L-Tiroxina e Liotironina
Liotironina sodica
ALTRE FORMULAZIONI CONTENENTI ORMONI TIROIDEI
Estratti di tiroide essiccata
problemi correlati al prodotto di estrazione
possibilità di residui di proteine animali antigeniche
variabilità nel tipo di residui di provenienza animale,
diversi da LT4 e LT3
difficoltà a mantenere stabile l’eutiroidismo raggiunto
per l’elevato rapporto LT4/LT3 estrattive
nonostante il basso costo, per i problemi correlati
all’estrazione, gli estratti di tiroide essiccata non possono
essere considerati il farmaco di prima scelta
per il trattamento dell’ipotiroidismo
ALTRE FORMULAZIONI CONTENENTI ORMONI TIROIDEI
Associazioni L-Tiroxina e Liotironina
Formulazioni farmaceutiche:
=> industria farmaceutica in due formulazioni:
Tiroideibsa LT4 19.54 mcg + LT3 5.69 mcg
Tiroideibsa LT4 74.00 mcg + LT3 21.4 mcg
R LT4/LT3 3.45
=> prodotto galenico magistrale
farmacodinamica della Liotironina
assorbimento (circa 85%) ed eliminazione rapidi
attività 5 volte superiore alla L-tiroxina
20-30 mcg LT3 = 100 mcg LT4
ALTRE FORMULAZIONI CONTENENTI ORMONI TIROIDEI
Liotironina sodica
formulazioni farmaceutiche
LioTir e Titre : cp 20 mcg
comparazione LT3 (40 mcg) con LT4 115 mcg
x mantenere livelli di simili TSH
=> N°somministrazioni: LT3: 3/die LT4: 1/die
=> Effetti collaterali: tachicardia tremori ansia
LT3: più frequenti, associate al picco
di assorbimento
LT4: poco frequenti, per l’assorbimento più lento
fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina
nel trattamento sostitutivo dell’ipotiroidismo
caratteristiche del paziente
patologie del paziente che alterano
l’assorbimento di L-T4
farmaci e alimenti che alterano
l’assorbimento di L-T4
farmaci che alterano il trasporto di L-T4
farmaci che alterano il metabolismo di L-T4
fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina
nel trattamento sostitutivo dell’ipotiroidismo
caratteristiche del paziente
eziologia dell’ipotiroidismo
aderenza alla terapia
età e genere
peso corporeo attuale e ideale, massa magra
gravidanza
polimorfismo della deiodinasi
fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina
nel trattamento sostitutivo dell’ipotiroidismo
caratteristiche del paziente
gravidanza : fisiologici adattamenti
-
aumento del fabbisogno di iodio (dalla fine del 1°trim.)
- aumento della clearance dello iodio
- riduzione della concentrazione plasmatica di iodio
- se presente J-insufficienza: incremento volume
tiroide
- azione tireotropa di hCG:
- stimolazione funzione tiroidea e
- soppressione del TSH: 20% delle gravide hanno valori
di TSH < norma, in assenza di sintomatologia clinica
fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina
nel trattamento sostitutivo dell’ipotiroidismo
caratteristiche del paziente
gravidanza : fisiologici adattamenti
- aumento della concentrazione di TBG x aumento
estrogeni.
- “Valori fisiologici” della funzione tiroidea in gravidanza:
T4 tot e TBG aumentano entro 6°-8° settimana di
gestazione e rimangono tali per tutta la gravidanza.
FT4 e TSH più bassi rispetto allo stato di non
gravidanza con tendenza a diminuire nel proseguo della
gestazione.
fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina
nel trattamento sostitutivo dell’ipotiroidismo
patologie e condizioni fisiologiche
che interferiscono con l’assorbimento di L-T4
Gastrite
Malattia Celiaca
Intolleranza al lattosio
Obesità grave
Invecchiamento
fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina
nel trattamento sostitutivo dell’ipotiroidismo
alimenti
bevande e fibre alimentari
alteranti l’assorbimento di L-T4
- alimenti ricchi di fibre
- soia, compreso il latte di soia
- caffè espresso
cause:
- diminuzione dell’acidità gastrica per effetto tampone
di alcuni cibi
- fibre (crusca in primis) : rallentamento
dell’assorbimento degli alimenti e della L-T4 assunta
fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina
nel trattamento sostitutivo dell’ipotiroidismo
farmaci, integratori ed eccipienti inerti
alteranti l’assorbimento di L-T4
calcio carbonato
anti-acidi
colestiramina
sucralfato
orlistat
chelanti del fosforo
solfato di ferro
colesevelam
inibitori pompa protonica
fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina
nel trattamento sostitutivo dell’ipotiroidismo
farmaci che alterano il trasporto di L-T4,
incrementando i livelli di TBG
estrogeni
raloxifene
oppioidi
fluorouracile
tamoxifene
clofibrato
mitotane
capecitabina
fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina
nel trattamento sostitutivo dell’ipotiroidismo
farmaci che alterano il trasporto di L-T4,
riducendo i livelli di TBG
androgeni
steroidi anabolizzanti
glucocorticoidi
fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina
nel trattamento sostitutivo dell’ipotiroidismo
farmaci che alterano il metabolismo della L-T4
fenobarbital
carbamazepina
sertralina
fenintoina
rifampicina
imatinib
La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina
OBIETTIVI:
=> restituire l’eutiroidismo nei tessuti corporei
=> alleviare i sintomi dell’ipotiroidismo
=> normalizzare il TSH serico
(in caso di ipotiroidismo primitivo)
NB: il TSH, relativamente alla terapia sostitutiva con L-Tiroxina,
è un sensibile indicatore della quantità di FT4 in circolo,
farmacologicamente raggiunta
La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina
SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO
con L-Tiroxina
persone giovani e sane è possibile:
- iniziare con la presupposta posologia definitiva
- iniziare con il 50% della presupposta
posologia definitiva
- iniziare con la posologia presunta in base
al peso corporeo
(adulto: 1.6-1.8 mcg/Kg peso corporeo)
La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina
SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO
con L-Tiroxina
persone con tiroidite di Hashimoto
iniziare con posologia ridotta
da aumentare gradualmente parallelamente
al deterioramento della funzione tiroidea
persone con minima funzione tiroidea residua:
la posologia sostitutiva è di circa 1.6 mcg/Kg pc
La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina
SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO
con L-Tiroxina
persone anziane con/senza complicanze CV
persone con rischio o presenza di malattie CV
- iniziare con una posologia ridotta (ad es. 25 mcg/die)
- incrementare gradualmente fino a 1.0-1.2 mcg/kg pc
NB:talvolta posologia finale <1.0 mcg/Kg pc
la posologia sostitutiva finale decresce
con l’età e lo stato di salute
La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina
SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO
con L-Tiroxina
Anziani longevi (>85 anni),
senza disabilità e sintomi depressivi
presentano valori di TSH ai limiti alti
o poco superiori alla norma
La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina
SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO
con L-Tiroxina
ipotiroidismo e
concomitante insufficienza surrenalica
correggere prima il deficit corticosteroideo
(terapia sostitutiva con idrocortisone o cortone)
quindi
iniziare il trattamento sostitutivo con L-T4
La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina
SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO
con L-Tiroxina
ipotiroidismo secondario a deficit di TSH
(patologia ipofisaria)
il criterio guida è il valore di FT4
farmacologicamente raggiunto
(metà superiore del range di normalità)
Ferretti E : JCEM 1999
Slawik M : JCEM 2007
La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina
SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO
con L-Tiroxina durante lo stato gravidico
donne già in trattamento con L-T4 pre-gravidanza
aggiustare il trattamento x mantenere TSH < 2.5 uU/ml
(ideale TSH circa 1.2 uU/ml)
modifica del trattamento precedente durante gravidanza:
75% delle donne: aumento della posologia del 30-50%
25% delle donne: non necessario incremento della posologia
=> suggerimento: incrementare con l’avvio della gravidanza
2 cp di L-T4 in atto/settimana
(Yassa et Al: JCEM 2010)
La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina
SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO
con L-Tiroxina durante lo stato gravidico
TSH limiti di riferimento durante la gestazione:
• primo trimestre: 0.1-2.5 mIU/L;
• secondo trimestre: 0.2-3.0 mIU/L;
• terzo trimestre: 0.3-3.0 mIU/L.
controlli durante il trattamento sostitutivo
in gravidanza: cadenza 40 gg
La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina
SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO
con L-Tiroxina nel post-partum
donna non in trattamento con L-T4 pre-gravidanza
sospendere gradualmente LT4, quindi controllare la
funzione tiroidea
donna già in trattamento con L-T4 pre-gravidanza
riprendere la posologia precedente
tiroidite di Hashimoto possibile progressione della
patologia nel post-partum e necessità di incremento
della posologia sostitutiva di L-T4 rispetto al pregravidanza
Loh JA et Al: Thyroid 2009
Galofré JC et Al Thyroid 2010
l’ottimizzazione della terapia ormonale
sostitutiva giudicata attraverso il TSH
dipende per ogni singolo paziente
dall’età e dal genere
da patologie co-esistenti
da farmaci e nutrienti interferenti
con l’assorbimento, il trasporto e
la metabolizzazione di L-T4
soggetti senza disordini della tiroide solitamente mantengono
livelli serici di TSH entro range individuali relativamente stretti,
tanto che variazioni del TSH di 0.75 uU/ml
possono portare il soggetto al di fuori
del suo range personale fisiologico
(Baloch Z: Thyroid 2003)
l’ottimizzazione della terapia ormonale
sostitutiva giudicata attraverso il TSH
obiettivo proposto x la terapia sostitutiva
=> restituire l’eutiroidismo nei tessuti corporei
=> alleviare i sintomi dell’ipotiroidismo
=> normalizzare il TSH serico (ipotiroidismo primitivo)
il TSH “normalizzato” dalla terapia sostitutiva è comunque il marker più
sensibile dell’adeguatezza della terapia sostitutiva
Anche altri parametri sono degli “end-organ marker” di risposta alla L-T4:
- normalità funzionale di altri organi
- cuore ossa muscoli tessuto adiposo cervello
- parametri di risposta tissutale all’azione di L-T4
- SHBG, osteocalcina, N-telopeptide, CHO, CPK, ferritina, ACE
glutatione-transferasi, glucosio-6-P-deidrogenasi ecc …
Langdahk BT : EJE 1996 - Ferretti E : JCEM 1999 - Escobar-Morreale HF: JCEM 2005