UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PADOVA
SCUOLA DI DOTTORATO IN SCIENZE MOLECOLARI
INDIRIZZO SCIENZE FARMACEUTICHE
XXVI CICLO
Dottorando:
dr. Nicolò Morellato
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche
Via F. Marzolo, 5 – 35121, Padova
e-mail: [email protected]
Supervisore:
Prof. Alessandro Dolmella
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche
Via F. Marzolo, 5 – 35121, Padova
e-mail: [email protected]
Radio farmaci metal-based nella diagnostica per immagini SPECT e PET
Molti dei nuclidi impiegati nella preparazione di radiofarmaci sono metalli di transizione. Tra questi il 99mTc,
radionuclide γ-emittente (t1/2= 6,02 h; E = 141 keV), prodotto attraverso l’uso di un generatore portatile di
99Mo-99mTc, è considerato il nuclide di elezione nella diagnosi SPECT (Single Photon Emission
Tomography). Il radionuclide beta+ emittente 64Cu (t1/2 = 12,7 h; E = 655 keV), invece, è sempre più studiato
per le sue applicazioni nella diagnostica PET (Positron Emission Tomography) in quanto permette di
ottenere immagini di alta qualità.
Sintesi e valutazione biologica di una nuova serie di complessi asimmetrici del tipo [TcI(PNP)(CNR)3]+
Per quanto riguarda il 99mTc, il nostro gruppo di ricerca, ha sviluppato una serie di azoturo complessi del
tipo [99mTcV(N)(DTC)(PNP)], (DTC= ditiocarbammato), con interessanti proprietà biologiche che hanno
evidenziato come la natura chimica del legante amminodifosfinico (PNP) abbia una significativa influenza
sulle caratteristiche biodistributive di tali agenti(1). Per questo motivo sono stati recentemente preparati
diversi complessi per i quali studi di biodistribuzione in vivo hanno rivelato un’elevata stabilità biologica con
interessante uptake cardiaco e rapida clearance dal tessuto ematico, polmonare ed epatico. Questo
interessante comportamento biologico può essere principalmente collegato al raggruppamento molecolare
[Tc(PNP)] ed in particolare alla natura chimica del legante PNP.
Leganti isonitrili del tipo CN-R utilizzati nello sviluppo di agenti di perfusione miocardica attualmente in
commercio (sestamibi), hanno mostrato caratteristiche ottimali nella formazione dei complessi finali(2).
L’impiego di tali leganti CNR consente una facile modifica del loro scheletro carbonioso permettendo una
fine modulazione delle caratteristiche farmacocinetiche del complesso finale.
Sulla base di queste considerazioni si è pensato di intraprendere uno studio sulla chimica di base di
complessi asimmetrici del tipo [M(PNPx)(CNRn)3]+ (M = Tc, Re). L’asimmetria di questi complessi potrebbe
consentire, infatti, attraverso la modificazione delle caratteristiche di lipofilicità dei leganti, una
modulazione delle proprietà biodistributive del complesso finale.
Parte del progetto verterà, quindi, sulla sintesi di nuovi complessi di M(I) del tipo [M(PNPx)(CNRn)3]+
utilizzando delle fosfine alifatiche, in grado di determinare un miglior profilo biodistributivo dal momento
che è attendibile un minor accumulo a livello di epatico, rispetto a quanto accade con fosfine aromatiche,
già testate.
Verrà, inizialmente, svolto uno studio preliminare con gli isotopi 99gTc e 185/187Re in modo tale da ottenere
complessi su scala millimolare, completamente caratterizzabili mediante analisi elementare, spettrometria
di massa, NMR e spettroscopia IR.
Successivamente, verrà messa a punto la fase di marcatura con l’isotopo γ-emittente 99mTc ed i prodotti
ottenuti verranno sottoposti a studi di stabilità in vitro e di biodisponibilità in vivo per verificare l’effettiva
applicabilità di tali complessi in medicina nucleare come agenti diagnostici.
Sintesi e caratterizzazione di nuovi complessi di Cu2+ e loro applicazione nella diagnostica PET
Per quanto riguarda il 64Cu è necessaria una fase di esplorazione della chimica di coordinazione del metallo
allo scopo di ottenere nuovi complessi impiegabili nella diagnostica per immagini PET. In particolare, in
soluzione acquosa, la chimica del rame è ristretta ai suoi due principali stati di ossidazione +1 e +2. A causa
della loro instabilità intrinseca la maggior parte dei complessi di Cu1+ non sono idonei per applicazioni
radiofarmaceutiche. Al contrario l’uso di complesso di Cu2+ sembra più appropriato. I più diffusi sistemi
chelanti nella chimica radiofarmaceutica del rame sono leganti tetraazamacrocicli(3). Vi sono diversi esempi
di leganti di questo tipo ma, nonostante questo, per essi non è stata ancora approvata alcuna applicazione
radiofarmaceutica.
Un’altra importante classe di leganti è quella rappresentata dai tiosemicarbazoni che sono dei chelanti
molto selettivi per il Cu2+ e sono già stati ampiamente utilizzati negli studi di chimica di coordinazione del
rame. In particolare, il complesso 64Cu-ATSM (Figura 1) è al momento in sperimentazione clinica come
agente diagnostico per l’ipossia tissutale(4). Questi leganti hanno il significativo vantaggio di reagire
istantaneamente con Cu2+ a temperatura ambiente.
N
N
N
N
N
N
N
Cu
N
H
SH
HS
N
H
N
H
S
N
II
S
N
H
Fig. 1. Il complesso 64Cu-ATSM attualmente in sperimentazione clinica
Poiché, quindi, il set coordinativo dei leganti tiosemicarbazoni ha dimostrato una elevata affinità verso il
Cu2+, il progetto si propone di sviluppare una serie di nuovi leganti contenenti N ed S come atomi donatori
allo scopo di ottenere nuovi traccianti di perfusione o radiofarmaci target specifici. Leganti di questo tipo
possono essere ditiocarbammati e ditiocarbazati. Il lavoro prevederà, quindi, una prima fase di
progettazione e sintesi dei leganti, con conseguente caratterizzazione chimico-fisica. Seguirà la sintesi e la
caratterizzazione dei corrispondenti complessi di rame non radioattivo in modo tale da poter poi trasferire
la chimica di coordinazione alla marcatura con 64Cu con conseguente valutazione preclinica dei complessi
ottenuti.
1. C. Bolzati, F. Refosco, A. Cagnolini, F. Tisato, A. Boschi, A. Duatti, L. Uccelli, A. Dolmella, E. Marotta, M. Tubaro,
“Synthesis, solution-state and solid-state structural characterization of monocationic nitrido heterocomplexes
[M(N)(DTC)(PNP)] + (M= 99Tc, Re ; DTC= Dithiocarbammate; PNP=Heterodiphosphine)”, 2004, Eur.J. Inorg. Chem.
1902-1913;
2. F.D. Rochon, R. Melanson, P.C. Kong, “Synthesis and crystal structural of mixed-ligand Tc(I) complexes with
Dimethylphenilphosphine and t-Butylisonitrile”, 1996, Inorg. Chim. Acta, 245, 251-256;
3. S.V. Smith, “Molecular imaging with copper-64”, 2004, Journal of Inorganic Biochemistry, 98, 1874-1901
4. Y.Fujibayashi, C.S. Cutler, C.J. Anderson, D.W. McCarthy, L.A. Jones, T. Sharp, Y. Yonekura, M.J. Welch, “Comparative
studies of Cu-64-ATSM and C-11-acetate in an acute myocardial infarction model: Ex vivo imaging of hypoxia in rats” ,
1999, Nucl. Med. Biol., 26, 1, 117–121,
