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SON
Catecholamines
Serotonin
PVN
VMN
ARC
Oxytocin &
Vasopressin
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Ricambio idrico-salino
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l
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Recettori dell’ADH
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Monovalent Ion Channels
SIGMA-ALDRICH
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Acquaporine
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Aquaporin-0
Aquaporin-0
Aquaporin-1
Aquaporin-1
Aquaporin-2
Aquaporin-2
Aquaporin-3**
Aquaporin-3
Aquaporin-4
Aquaporin-4
Aquaporin-5
Aquaporin-5
Aquaporin-6
Aquaporin-6
Aquaporin-7**
Aquaporin-7
Aquaporin-8
Aquaporin-8
Aquaporin-9**
Aquaporin-9
MajorSites
SitesofofExpression
Expression
Major
Eye:lens
lensfiber
fibercells
cells
Eye:
Redblood
bloodcells
cells
Red
Kidney:proximal
proximaltubule
tubule
Kidney:
Eye:ciliary
ciliaryepithelium
epithelium
Eye:
Brain:choriod
choriodplexus
plexus
Brain:
Lung:alveolar
alveolarepithelial
epithelialcells
cells
Lung:
Kidney:collecting
collectingducts
ducts
Kidney:
Kidney:collecting
collectingducts
ducts
Kidney:
Trachea:epithelial
epithelialcells
cells
Trachea:
Kidney:collecting
collectingducts
ducts
Kidney:
Brain:ependymal
ependymalcells
cells
Brain:
Brain:hypothalamus
hypothalamus
Brain:
Lung:bronchial
bronchialepithelium
epithelium
Lung:
Salivaryglands
glands
Salivary
Lacrimalglands
glands
Lacrimal
Kidney
Kidney
Testisand
andsperm
sperm
Testis
Testis,pancreas,
pancreas,liver,
liver,others
others
Testis,
Leukocytes
Leukocytes
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Comments
Comments
Fluidbalance
balancewithin
withinthe
thelens
lens
Fluid
Osmoticprotection
protection
Osmotic
Concentrationofofurine
urine
Concentration
Productionofofaqueous
aqueoushumor
humor
Production
Productionofofcerebrospinal
cerebrospinalfluid
fluid
Production
Alveolarhydration
hydrationstate
state
Alveolar
Mediatesantidiuretic
antidiuretichormone
hormoneactivity
activity
Mediates
Reabsorbtionofofwater
waterinto
intoblood
blood
Reabsorbtion
Secretionofofwater
waterinto
intotrachea
trachea
Secretion
Reabsorbtionofofwater
water
Reabsorbtion
CSFfluid
fluidbalance
balance
CSF
Osmosensingfunction?
function?
Osmosensing
Bronchialfluid
fluidsecretion
secretion
Bronchial
Productionofofsaliva
saliva
Production
Productionofoftears
tears
Production
Verylow
lowwater
waterpermiability;
permiability;function?
function?
Very
Nel rene il riassorbimento dell’acqua è regolato
dalla cooperazione delle acquaporine 2 e 3
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Diabete insipido
Nefrogeno
Alterazione dei recettori V2
della vasopressina
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Neurogeno
Alterazione della secrezione
della vasopressina
Cause di diabete insipido neurogeno
• Etiologia familiare (autosomica dominante)
• Forme acquisite
– Idiopatico
– Traumatico o post-chirurgico
– Secondario a neoplasie; linfomi, craniofaringiomi, meningiomi,
metastasi da carcinoma
– Secondario a sindromi ipossiche: S. di Sheehan, aneurismi,
trombosi, shock
– Secondario a malattie granulomatose: sarcoidosi, isticitosi
– Secondario a infezioni: encefalite virale, meningite batterica
– Malattie autoimmuni
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Craniofaringioma
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Cause di diabete insipido nefrogeno
• Etiologia familiare (X-linked)
• Forme acquisite
–
–
–
–
–
–
–
Ipokalemia
Ipercalcemia
Secondaria a ostruzione
Secondaria a farmaci: Sali di litio, anestetici
Secondario a anemia drepanocitica
Secondario a amiloidosi
Da gravidanza (in genere transitorio)
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SIADH
Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico :
caratterizzeta da iponatremia, con:
•sodio urinario >20 mmol/L
•e osmolalità urinaria >> osmolalità del plasma
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SIADH (cause)
• Neoplasie maligne
– Polmone, pancreas, linfoma non-hodgkin
• Malattie polmonari
– Polmonite, tubercolosi, ascessi polmonari
• Malattie neurologiche
– Ematoma subdurale, infarto cerebrale, emorragia,
encefalite
• Cause farmacologiche
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SIADH (sintomi)
Sono legati prevalentemente all’iponatremia (< 120):
• Debolezza
•Affaticamento muscolare
•Modificazioni del carattere
•Stupore
•Convulsioni
•Coma
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Pituitary Hormones and their Functions
There are 9 major pituitary hormones.
Site of Production
Hormone
Function
Anterior Lobe
Growth Hormone (GH)
Stimulates growth
Adrenocorticotropic hormone
(ACTH)
Stimulates adrenal cortex
Thyroid stimulating hormone
(TSH)
Stimulates thyroid gland
Prolactin (Prl)
Stimulates lactation
Luteinizing hormone (LH)
Stimulates gonads
Follicle stimulating hormone (FSH)
Stimulates gonads
Intermediate lobe
Melanocyte stimulating hormone
(MSH)
Darkens skin
Posterior lobe
Vasopressin (anti-diruetic hormone
ADH)
Promotes water retention
Oxytocin
Stimulates milk ejection
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Controllo della
secrezione di
ACTH
La produzione e il rilascio di ACTH è
controllato dal CRF. Il nucleo PV
dell’ipotalamo contiene neuroni che
liberano CRF nel sistema portale
ipofisiario. Esso contiene anche
neuroni che liberano Vasopressina
(AVP) e ossitocina dal lobo posteriore
dell’ipofisi
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Ritmo Circadiano
ÎGli animali hanno un orologio interno, un oscillatore
circadiano, con un periodo fisso di 24 ore circa che risiede
nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo.
ÎIl ritmo circadiano è condizionato da vari fattori esterni, e
innanzitutto dalla luce. Alcuni assoni retinici non seguono il
loro decorso normale fino all’area genicolata laterale del
cervello ma attivano sinapsi a livello del nucleo
soprachiasmatico.
ÎLe connessioni tra il nucleo soprachiasmatico e altri
settori dell’ipotalamo deteminano variazioni quotidiane della
produzione degli ormoni ipofisiari.
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L’ipotalamo regola l’omeostasi dell’organismo
L’ipotalamo svolge il ruolo di integrare le risposte del sistema nervoso
autonomo e del sistema endocrino con il comportamento,
specialmente per quanto riguarda le risposte comportamentali
essenziali per il mantenimento dell’omeostasi (temperatura, frequenza
cardiaca, assunz. acqua, cibo, pressione arteriosa).
Per fare questo l’ippocampo controlla il rilascio di ormoni da parte
dell’ipofisi e il sistema nervoso autonomo.
L’ipotalamo contiene molti nuclei, composti di cellule specializzate,
che sono selettivamente coinvolti nelle diverse funzioni ipotalamiche.
Ad esempio, i nuclei più anteriori dell’ipotalamo controllano i ritmi
circadiani (nucleo suprachiasmatico), l’attività riproduttiva, la
pressione arteriosa e la temperatura corporea; i nuclei più mediali
controllano la secrezione ormonale dell’ipofisi e contengono le cellule
neuro-endocrine magnocellulari: inoltre, controllano direttamente il
sistema nervoso autonomo.
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Il concetto di un “ambiente interno” di un organismo stabile a fronte
delle grandi variazioni dell’”ambiente esterno” si deve a Claude
Bernard, fisiologo francese (1813-1878).
Per mantenere stabili le condizioni del mezzo interno sono attivi
una serie di meccanismi regolatori la maggior parte dei quali
funziona secondo il principio della retroazione (feedback
negativo): una variazione in un parametro che deve essere
mantenuto stabile provoca una reazione volta ad annullare tale
variazione.
Ad esempio, se la temperatura corporea scende sotto il livello di
riferimento, tale variazione innesca rapidi cambiamenti nella
circolazione periferica, che limitano la dispersione di calore,
variazioni nella termogenesi, volte ad aumentare la dispersione di
calore e mette in atto comportamenti volti ad aumentare la
temperatura ambientale e a ridurre la dispersione di calore dal
corpo.
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Asse ipotalamo-ipofisi-surrene
STIMOLO
IPOTALAMO
CRF
CORTECCIA
SURRENALE
IPOFISI
Glucocorticoidi
ACTH
MIDOLLARE
DEL SURRENE
ADRENALINA
Ippocampo
Recettori per i
glucocorticoidi
CRH
Ipofisi
ACTH
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Corticale del
surrene
cortisolo
riduce
riduce
Ipotalamo
Fig. 1. Schema
dell’asse
ipotalamo.ipofisighiandola surrenale per
il rilascio di
glucocorticoidi in
risposta ad uno stimolo
stressogeno (in alto) e
dei meccanismi di
feedback (in basso).
In parallelo, l’ipotalamo, attraverso connessioni nervose dirette,
stimola il rilascio di adrenalina da parte della midollare del surrene.
L’aumento di adrenalina e glucocorticoidi circolanti determina
aumento della pressione arteriosa e del battito cardiaco, un
dirottamento del flusso ematico ai distretti muscolari, aumento della
disponibilità di glicogeno per il consumo metabolico. Allo stesso
tempo, i glucocorticoidi inibiscono processi al momento non
essenziali, come i processi infiammatori o la riproduzione. In altre
parole, l’organismo si prepara a reagire all’evento stressante.
Se però la reazione acuta allo stress è fisiologica e funzionale al
mantenimento
dell’omeostasi,
l’aumento
prolungato
di
glucocorticoidi circolanti può avere effetti deleteri sull’organismo che
includono miopatie, osteoporosi, ipertensione, infezioni.
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C’è quindi un circuito di feedback negativo che, in risposta all’aumento
di glucocorticoidi, riduce la produzione di CRH e di ACTH agendo
direttamente sull’ipotalamo e sull’ipofisi.
In questo circuito di feedback un ruolo cruciale è svolto dall’ippocampo.
L’ippocampo possiede la più alta densità di recettori per i
glucocorticoidi nel cervello la cui stimolazione induce un forte effetto di
feedback negativo sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, con conseguente
riduzione del rilascio di glucocorticoidi.
Questa alta densità di recettori per i glucocorticoidi nell’ippocampo
rende i processi stessi ippocampali molto sensibili ai livelli di
glucocorticoidi circolanti: bassi livelli sono necessari al normale
funzionamento dei circuiti ippocampali ma livelli eccessivamente elevati
interferiscono con le funzioni ippocampali ed in particolare con i
processi di apprendimento e memoria. Addirittura, eccessivi livelli di
glucocorticoidi possono rendere le cellule ippocampali più suscettibili
ad insulti ischemici o ipossici e possono portare i neuroni ippocampali
alla morte.
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Per svolgere il suo ruolo di controllo sulle variabili sopra descritte
l’ipotalamo ha bisogno di informazioni afferenti sul valore delle variabili
da controllare, valori di riferimento con cui paragonarli e uscite adatte a
controbilanciarne le variazioni.
Le informazioni afferenti vengono fornite da fibre sensoriali afferenti,
principalmente attraverso il nucleo del tratto solitario, dalla retina e dal
sistema olfattivo. Informazioni nocicettive giungono dal sistema
somatosensoriale.
L’ipotalamo riceve inoltre ingressi dalla corteccia sensoriale viscerale
(corteccia sensoriale limbica), che è la corteccia insulare e dalla
corteccia motoria viscerale (corteccia motoria limbica), che è la
corteccia cingolata anteriore. La corteccia insulare contiene una mappa
degli organi interni ed è importante per apprezzare coscientemente le
sensazioni viscerali; la stimolazione della corteccia motoria limbica può
determinare cambiamenti nel controllo omeostatico, ad esempio
possono provocare un aumento pressorio. L’ipotalamo possiede poi
neuroni sensoriali interni.
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More Feedback Loops
Hypothalamus
Hypothalamus
GnRH
TRH
Long Loop
Ant. Pituitary
Long Loop
Ant. Pituitary
LH/FSH
TSH
Short Loop
Short Loop
Thyroid
Thyroid Hormone
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Gonads
Estrogen/testosterone
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Pulses of GnRH
(20-40min apart)
Pulses of LH/FSH
(20-40min apart)
Women : Cycle of Gonadal Hormones
Men : Tonic secretion of testosterone
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= GnRH
2
1
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Secrezione del GH
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Somatostatine
Forme attive
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Effetto diretto e indiretto del GH
Recettori di membrana
“G-coupled” agiscono
mediante un
meccanismo cAMP
dipendente
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Ipoglicemia
Bassi livelli di acidi grassi
Sonno (stadi 3 e 4)
ADH, estrogeni
GHRH
aa. liberi
+
x
Iperglicemia
Obesità
IGF-1
somatostatina
Crescita cellulare,
Sintesi di collagene e condroitinsolfato
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Effetto del GH sulle cartilagini
di accrescimento
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Velocità di crescita
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Transcription Factor Regulation
SIGMA-ALDRICH
PI-3K
Akt
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Secrezione di prolattina
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Disturbi della secrezione
di PROLATTINA :
-Iperprolattinemia
Donne :
-Amenorrea (assenza del ciclo
mestruale)
-Galattorrea (eccessiva o
sponatenea produzione di latte)
Prolattina ; Secrezione dalle ghiandole
mammarie per l’allattamento
2 stimoli : -TRH o Ossitocina dopo la
nascita
-Stimolazione dei capezzoli e
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delle mammelle
Uomini:
-Ipogonadismo : es
-Riduzione della libido
-Oligo-azoospermia
-Ginecomastia
Ginecomastia
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Ipopitutitarismo
Pan-ipopitutitarismo
•Sindrome di Sheehan
•Sindrome di Simmons
•Trombosi
•Neoplasie
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Ipopitutitarismo
monotropo
•Malattia di Addison
•Ipotiroidismo secondario
•Ipogonadismo
ipogonadotropo
Cause di ipofunzione del GH
• Primarie
–
–
–
–
Aplasia, ipoplasia (panipopituitarismo)
Difetti genetici (delezioni, mutazioni del gene)
Tumori intrasellari (adenomi, craniofaringiomi)
Distruzione non neoplastica (infezioni, traumi)
–
–
–
–
Idiopatica
Postinfettiva
Tumori ipotalamici
Psicosociale
• Secondarie
• Resistenza periferica
– Nanismo di Laron
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Effetti dei vari ormoni sulla
crescita e sillo sviluppo
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GH & Nanismo psicosociale
Cause endocrine ;
-nanismo ipopituitario
Dovuto a carenza di GH o IGF-1 per
disfunzioni ipofisiarie
Altre cause : nanismo psicosociale
-Descritto in bambini con gravi carenze affettive e
dei contatti umani anche in presenza di
un’alimentazione adeguata (es. Orfani rumeni)
-Distruzione dei normali patterns of secrezione di
GH
-Arresto della crescita
-Recupero dopo la rimozione dell’handicap psicosociale
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Nanismo ipofisiario
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Nanismo ipofisiario:
aspetto del volto
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•Gigantismo è il risultato di un eccessiva
secrezione di GH che esordisce nell’infanzia e può
protrarsi nell’adoclescenza. È un disturbo molto
raro, generalmente legato alla presenza di adenomi
ipersecernenti dell’ipofisi.
•Acromegalia deriva da un’esagerata secrezione
di GH nell’adulto o, comunque, dopo la saldatura
delle epifisi. La manifestazione della malatia è
tipicamente insidiosa. Clinicamente, un anomalo
sviluppo dell’apparato scheletrico e del connettivo
determina deformazioni dell’aspetto
che si
potrebbero definire come ”lineamenti grossolani".
L’eccesso di GH e IGF-1 determina anche disturbi
metabolici come l’intolleranza al glucosio
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gigantismo
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Acromegalia
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Aspetto della mano
normale
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gigantismo
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Acromegalia:
aspetto della mano e del piede
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Micro- e macro-adenomi ipofisiari
(TAC)
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CORTECCIA SURRENALE
Divisa in tre zone:
Zona glomerulosa -esterna
Zona fasciculata -intermedia
Zona reticolare -interna
• Cortisolo e ormoni sessuali (soprattutto
maschili) sono prodotti dalle due zone
interne
• L’Aldosterone dalla zona esterna
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Struttura dei recettori steroidei
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Glucocorticoid Receptor Signaling
SIGMA-ALDRICH
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Programmed Cell Death
SIGMA-ALDRICH
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GR
bax
mitochondrion
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mitochondrion
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Cytochrome c
Activated caspase
Endonucleases
DNA damage
Damaged
proteins
Blebbing cell
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Secrezione dei glucocorticoidi
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Glucocorticoidi
•Stimolazione della gluconeogenesi, soprattuto nel FEGATO:
Questa via metabolica conduce alla sintesi di glucosio a partire da
substrati non derivati da esosi, come proteine, aminoacidi e lipidi,
ed è di particolare importanza nei carnivori. La stimolazione della
espressione degli enzimi coinvolti nella gluconeogenesi è,
probabilmente, la funzione metabolica meglio conosciuta dei
glicocorticoidi.
•Mobilizzazione di aminoacidi da tessuti extra-epatici: Sono questi i
principali substrati della gluconeogenesi.
•Inibizione dell’uptake di glucosio nel muscolo e nel tessuto
adiposo: Un meccanismo di conservazione del glucosio.
•Stimolazione della lipolisi nel tessuto adiposo: Gli acidi grassi
liberati dalla lipolisi vengono usati per la produzione di energia nel
muscolo, ed il glicerolo che viene rilasciato rappresenta un altro
substrato per la gluconeogenesi.
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Effetti postassorbitivi
Le proteine, il
glicogeno ed I grassi
complessi vengono
demoliti per produrre
GLUCOSIO
L’idrolisi dei TAG
genera glicerolo ed
acidi grassi (FA)
I tessuti ossidano i FA
Il fegato produce
glucosio dal glicerolo
… e produce chetoni
dai FA
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Altri Effetti dei Glucocorticoidi
I glucocorticoidi hanno effetti multipli, positivi e negativi, sullo sviluppo
fetale. Un importante esempio è il loro ruolo nel promuovere la
maturazione del polmone e la produzione del surfattante,
necessario per la normale funzione del polmone nella vita
extrauterina. Topi “knock out” per il gene del CRH muoiono subito
dopo la nascita per deficiente funzione polmonare.
Livelli eccessivi di glucocorticoidi di natura iatrogena o dovuti a
ipercorticosurrenalismo hanno effetti su numerosi sistemi. Tra
questi i principali sono l’inibizione dello sviluppo osseo, il compromesso
assorbimento gastro-intestinale del calcio, il ritardo nella riparazione
delle ferite. Ma probabilmente esistono numerosi effetti meno
drammatici ma comunque rilevanti.
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Altri Effetti dei Glucocorticoidi
GLUCOCORTICOIDI
Apoptosi
Inibizione della
secrezione di citochine
Apoptosi
Inibizione della
secrezione di citochine
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Apoptosi
Inibizione della
chemiotassi
Osteogenesi e
riassorbimento osseo
Corticosteroidi
↓ Formazione di osso
da parte degli osteoblasti
↑ apoptosi
↓ sopravvivenza
↓ funzionalità
↓ assorbimento GI del calcio
2+
↓ estrogeni ↑ escrezione urinaria di Ca
↓ testosterone
↓ androgeni surrenalici
↓ calcio
↑ Riassorbimento dell’osso da
parte degli osteoclasti
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↑ PTH
Osteoporosi da Corticosteroidi
•
•
•
Nella vita adulta le ossa sono soggette ad un
continuo rimodellamento
L’osteoporosi è il risultato di un disequilibrio
tra l’attività degli osteoclasti e quella degli
osteoblasti.
Due alterazioni metaboliche contribuiscono
all’eccessivo riassorbimento osseo
1. Iperparatiroidismo, secondario al ridotto
assorbimento da parte del sistema gastrointestinale e all’aumentata escrezione urinaria di
calcio
2. Alterata funzione delle gonadi e ridotta
produzione di androgeni surrenalici
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Patologie della corticale del surrene
1. Ipersecrezione
•
•
Malattia di Cushing
Causata da eccesso di CRH, o di ACTH, da tumori
surrenalici, o tumori secernenti ACTH
2. Iposecrezione
a) Insufficienza corticosurrenale primaria
• Malattia di Addison
• dovuta a distruzione del surrene
b) Insufficienza corticosurrenale secondaria
• dovuta a ridotta secrezione di ACTH
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Etiologia della malattia di Addison
• Primaria:
– Malattie autoimmuni
– Tubercolosi
– Sindrome di Waterhouse-Fredrichsen
• Secondaria:
– Deficit di ACTH
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Insufficienza corticosurrenalica
primitiva (morbo di Addison)
Eziopatogenesi
• La causa più frequente fino a 50 anni fa era
rappresentata dalla tubercolosi, mentre oggi il morbo di
Addison è più comunemente di origine autoimmune
• Il quadro meglio caratterizzato è la sindrome
polighiandolare autoimmune (PGA) di tipo I, in cui
l’insufficienza corticosurrenalica è associata ad
ipoparatiroidismo primitivo e a candidiasi mucocutanea.
• La più comune presentazione (Sindrome di Schmidt) è in
associazione con diabete mellito tipo 1, tireopatie
autoimmuni, celiachia, alopecia areata, vitiligine
.
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La malattia di Addison Causa:
•Deficit di glucocorticoidi prodotti dalla
corteccia surrenalica
•I Glucocorticoidi sono essenziali nel
metabolismo glucidico
•Deficit di mineralcorticoidi prodotti dalla
corteccia surrenalica
•I Mineralocorticoidi sono essenziali
nell’equilibrio di sodio e potassio
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Malattia di Addison
•Primaria (Sindrome di Addison)
•Comporta ipo-increzione di Cortisolo e
mineralcorticoidi
•Alti livelli di ACTH (iperpigmentazione)
•Secondaria
•Deficit isolato di Cortisolo
•Bassi livelli di ACTH
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Malattia di Addison
Anoressia 77%
Vomito 68%
Letargia e Depressione 64%
Astenia 38%
Perdita di peso 22%
Diarrea 22%
Tremori e convulsioni 21%
Poliuria (con o senza polidipsia) 15%
Corso irregolare della malattia 10%
Dolore addominale 9%
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Ipofunzione surrenalica:
Malattia di Addison
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Ipofunzione surrenalica:
Malattia di Addison
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ECCESSO DI GLUCOCORTICOIDI
• Incremento di ormoni circolanti di
origine esogena
• Tumori corticosurrenalici
ipersecernenti
• Ipeprlasia surrenale bilaterale
• Aumentata secrezione di ACTH
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Sindrome di Cushing
1) ACTH Dipendente 80%
Adenoma ipofisiario (65-75%)
ACTH ectopico (10-15%)
Sindrome da carcinoide
Carcinoma polmonare a piccole
cellule
Feocromocitoma (raro)
CRH ectopico (<1%)
2) ACTH Indipendente 20%
Adenoma Surrenalico (10%)
Carcinoma Surrenalico (10%)
Iperplasia nodulare delle Surrenali
primaria con iperpigmentazione
macronodulare massiva
alimentare
3) Pseudo-Cushing’s
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Da Corticosteroidi esogeni
•Orali
•In seguito a terapia topica o
inalatoria con farmaci molto attivi
SINDROME DI CUSHING
• Redistribuzione
• Tendenza a
del grasso
formare ecchimosi
e rallentata
• “Striae rubrae”
riparazione delle
• “Faccia a luna
ferite
piena”
• Diabete mellito
• Esagerato
insulino-resistente
catabolismo
• Frequente
proteico
ipertensione
• Assottigliamento
arteriosa
della cute e degli
annessi
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ADENOMA IPOFISARIO
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Cushing disease
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Centripetal Obesity
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Cushing disease
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Cushing disease
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Malattia di Cushing: reversibilità dei segni
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prima
dopo
adrenalectomia
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Malattia di Cushing: reversibilità dei segni
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prima
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adrenalectomia
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Striae rubrae
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Striae rubrae
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Wide (>1cm) Purple Striae
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Spontaneous Ecchymoses
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Moon face
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Mineralcorticoidi (Aldosterone)
1. Funzioni
•
Promuove il riassorbimento di Na+ e la secrezione di K+ a
livello del tubulo distale del rene
2. Regolazione della secrezione di Aldosterone
a) Potassio
•
Alti livelli di K+ stimolano la secrezione di aldosterone
b) Sistema renina-angiotensina
•
L’angiotensina II stimola la secrezione di aldosterone
c) Sodio
•
Bassi livelli di Na+ stimolano la secrezione di
aldosterone
d) ACTH
•
Non ha praticamente nessun effetto
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Aldosterone =
Mineralcorticoide = il più importante fattore di
regolazione del riassorbimento dl sodio
-è uno steroide con recettori intracellulari
Sistemi di regolazione della secrezione di Aldosterone:
-La via dell’Angiotensina II
“stimoli”
(cellule juxtaglomerulari)
renina
Angiotensinogeno
Angiotensina I
Angiotensina II
(potente vasocostrittore)
L’Aldosterone incrementa il
riassorbimento del sodio e dei fluidi
da parte del rene
Quali sono gli stimoli delle cellule?
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MD + JG = JGA
(apparato
juxtaglomerulare)
Quandola
lapressione
pressionearteriosa:
arteriosa:
Quando
1.
Attivazione del SNS (terminazioni simpatiche renali)
2.
“barorecettori intrarenali” JG
3.
Cellule della macula densa
Sono tutti stimoli che inducono la secrezione di renina dalle cellule JG
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Risultato:
1. Il sodio perso in condizioni di
normotensione viene riassorbito
2. Anche I fluidi vengono riassorbiti
(per effetto del gradiente osmotico)
La P. A. viene ripristinata ai valori
normali
renina = enzima proteolitico
Estrae piccoli peptidi di angiotensina I dal precursore di elevato p. m. Angiotensinogeno
Ang I --------------------------->> Ang II
(ACE)
Ang II --
-potente vasoconstrittore
-stimolatore della secrezione di aldosterone
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NOTA:
GLI ACE-INIBITORI SONO
TRA I PIU’ COMUNI
FARMACI ANTIIPERTENSIVI
TUBULAR LUMEN
(urine)
Azione dell’Aldosterone:
PLASMA
Stimola il riassorbimento del sodio nel tubulo convoluto
distale e nei dotti collettori
“STIMOLA L’ESPRESSIONE DI PROTEINE COINVOLTE NEL
RIASSORBIMENTO DEL SODIO”
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Patologie da mineralcorticoidi
1. Ipersecrezione
a) Iperaldosteronismo primario
•
Sindrome di Conn
comunemente dovuta ad adenomi ipersecernenti che
determinano eccesso primitivo di aldosterone
b) Iperaldosteronismo secondario
•
Alterazioni del sistema renina-angiotensina
comune nell’arteriosclerosi delle arterie renali
2. Iposecrezione
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Iperaldosteronismo primitivo
• Sindrome clinica dovuta alla eccessiva produzione di
aldosterone conseguente alla autonoma iperattività
(indipendente dal sistema renina-angiotensina) della corticale
surrenale e causata da un adenoma aldosterone-secernente
(morbo di Conn) o da iperplasia surrenalica bilaterale.
• D.D. con le forme di iperaldosteronismo secondario,
osservabili nello scompenso cardiaco, nella sindrome
nefrosica, nella cirrosi epatica, nella stenosi della arteria
renale, nei tumori delle cellule dell’apparato iuxtaglomerulare
secernenti renina. In tutte queste condizioni l’aumentata sintesi
e secrezione di aldosterone da parte della corticale surrenale è
conseguente all’eccessiva liberazione di renina
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Sindrome di Conn
• Raro adenoma corticale che secerne
aldosterone
• Sintomi: Ipertensione saltuaria, Ipokalemia,
cefalea, astenia, nocturia
• Lab: Ipokalemia, renina serica normale o
bassa, alti livelli di K+ urinario e
aldosterone
• È sensibile allo spironolattone
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Disturbi con aumentata attività della renina
Con conseguente iperaldosteronismo secondario:
a.
Stati ipertensivi
1.
2.
3.
4.
b.
Stati edematosi senza ipertensione
I.
II.
III.
c.
d.
Ipertensione maligna
Ipertensione essenziale ad alta renina
Tumori renina-secernenti
Ipertensione da contraccettivi orali
Cirrosi
Sindrome nefrosica
Scompenso cardiaco congestizio
Stati di ipokalemia
Condizioni fisiologiche particolari
Senza iperaldestoronismo
a.
Ipoaldosteronismo primario
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Disturbi con ridotta attività della renina
Con alterazione della funzione corticosurrenale: (stati ipertensivi)
1. Iperaldosteronismo primario
2. Disturbi dell’ormonogenesi legati a difetti enzimatici congeniti
3. Pseudoiperaldosteronismo
4. Tumori corticosurrenalici ipersecernenti
Senza alterazione della funzione corticosurrenale
con ipertensione
1. Ipertensione essenziale a bassa renina
2. Intossicazione da liquirizia
3. Alcune malattie renali
senza ipertensione
1. Malattie parenchimali renali
2. Da farmaci
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Metabolismo del cortisolo nei tessuti
bersaglio dei mineralcorticoidi
liquirizia
11ß idrossi-steroido-deidrogenasi
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TESTICOLO
Sertoli
cells
OVAIO
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STEROIDI SESSUALI
TESTICOLI
TESTOSTERONE
OVAIO
ESTRADIOLO
PROGESTERONE
ORMONI PEPTIDICI
INIBINA
ORMONE ANTIMULLERIANO
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aromatase
5 α reductase
“DHT”- 10
volte più
potente
di “T”
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CELLULE DELLA TECA E DELLA GRANULOSA –> SECERNONO ORMONI CHE
AGISCONO LOCALMENTE A REGOLARE LO SVILUPPO DELL’OVULO
MA ANCHE
SONO SECRETI NEL SANGUE & AGISCONO
SU DIVERSI TESSUTI (Tube di Falloppio, utero, vagina, mammelle,
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ipotalamo,
ipofisi, vasi, reni, ossa)
Stadi di sviluppo dei follicoli ovarici
FSH
LH
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Stadi di sviluppo dei follicoli ovarici
LH
FSH
E2
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Follicolo ovarico
Hadley Fig. 18.3
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LH
G
BASAL LAMINA
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LH
T
G
FSH
TÆE
E
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Meccanismo d’azione degli Estrogeni
akt
PI3-K
src
ras
mek
Cyclin D1
erk
Norman & Litwack Fig. 13-15; cf. Griffin & Ojeda Figs. 3-10, -11
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Effetti non riproduttivi degli estrogeni
•Crescita cellulare nei tessuti bersaglio
Osso
• Rigenerazione ossea
Sistema vascolare
• vasodilatazione
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Effetti degli estrogeni
sul sistema vascolare e sull’arteriosclerosi
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Effetti degli estrogeni
sul sistema nervoso centrale
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Effetti compositi degli estrogeni
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Effetti degli ormoni sulla ghiandola mammaria
+E
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+Pg
+Pg
+Prl
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E
Pg
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Ciclo ovarico
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Il ciclo ovarico
= GnRH
2
1
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Il picco simultaneo di gonadotropine e estrogeni è necessario all’ovulazione
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>200pg/ml
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Placenta non ha gli enzimi necessari alla sintesi degli
estrogeni--Æ la maggiore sorgente e la surrenale fetale
La maggiore sorgente di estrogeni dopo la regressione del CORPO
LUTEO sono le GHIANDOLE SURRENALI DEL FETO
•Esse promuovono la crescita continua del FETO e degli annessi Æ
TRAVAGLIO -->PROMUOVONO LO SVILUPPO DELLE MAMMELLE Æ
LATTAZIONE
•DILATAZIONE DEI GENITALI ESTERNI- Æ PARTO
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•PROGESTERONE
•L’ORMONE MAGGIORMENTE RESPONSABILE DELLA
STABILIZZAZIONE E DEL SOSTENTAMENTO DEL FETO
NELLA CAVITÀ UTERINA
•STIMOLA LE GHIANDOLE TUBALI ED ENDOMETRIALI A
PRODURRE NUTRIENTI DAI QUALI DIPENDE LO SVILUPPO
DEL FETO
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Classificazione delle amenorree
Primarie (sempre patologiche).
Assenza di menarca
Secondaria
Sospensione del flusso mestruale dopo il menarca
Fisiologiche
Patologiche
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Classificazione delle amenorree
•
Primarie
– Disgenesie gonadiche
(Sindrome di Turner)
– Ipopituitarismo
– Ipogonadismo
ipogondotropo
– Pubertà ritardata
– Carenze nutrizionali gravi
– Da lesioni organiche
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•
Secondarie
– Fisiologiche
• Gravidanza
• Allattamento
• Menopausa
– Patologiche
•
•
•
•
•
•
•
Deficit della funzione ovarica
Iperprolattinemia
Anoressia nervosa
Malattie sistemiche
Chemioterapia
Stress
Sindrome dell’ovaio policistico
+estrone
+LHsecretion
secretion
+LH
-FSHsecretion
secretion
-FSH
-Plasma
FSH level
+extraglandular
aromatization
Obesity
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Chronic
Anovulation
Androgen
Excess
+Plasma
LH level
-follicle
+theca
maturation stimulation
+Ovarian
Androgen
stimulation
Ovary
Sindrome dell’ovaio policistico
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Sindrome di Stein-Leventhal
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1 vescica
2 vescicole seminali
3 prostata
4 uretra
5 vasi deferenti
6 epididimo
7 testicolo
8 pene
Testicoli (7) non solo producono spermatozoi ma anche il
principale ormone sessuale maschile, il Testosterone.
Il Testosterone controlla
La spermatogenesi, lo sviluppo del fenotipo maschile
Le caratteristiche sessuali secondarie e il comportamento maschile
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A- I Tubuli seminiferi le cellule
gametiche e le cellule di Sertoli
cells [che sono cellule
somatiche].
B - Le cellule interstziali
(o cellule di Leydig)
producono testosterone in
Risposta a LH secreto
dall’ipofisi
C - Il lume dei tubuli
seminiferi (con le code
degli spermatozoi)
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Come sono prodotti gli spermatozoi?
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I testicoli producono circa
250,000,000 spermatozoi al giorno!
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SPERMATOGONI
SPERMATOCITI
SPERMATIDI
SPERMATOZOI
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SPERMATOGENESI
1) SPERMATAGONI
Proliferazione delle cellule staminali (diploidi) e progressione nella meiosi.
2) SPERMATOCITI
le cellule vanno in meiosi (meiosi = riduzione) per riduzione e divisione
( due divisioni in rapida successione {1 cellula diploide diventa 4 cellule aploidi}).
3) SPERMATIDI
Dopo la divisione e la riduzione, le cellule aploidi, si differenziano
in un processo chiamato spermatogenesi durante il quale
acquistano una coda (il flagello) e un acrosoma che si sviluppa a
partire dall’apparato del Golgi.
4) SPERMATOZOI
Al termine della spermatogenesi ciascun
spermatozoo si libera dell’eccesso di citoplama e viene secreto nel
lume dei tubuli seminiferi (spermiazione)
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Stem cell renewal
SPERMATAGONIA
(Mitosis)
16 d
16
d
Ad
16 d
Ad
16 d
Ap
9d
Ad
SPERM
B
Meiosis
MI
(24 d)
SPERMATIDS
MII
SPERMATOCYTES
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d
1d
SPERMIATION
Sa
b
c
8d
2d
6d
d
8d
Dynein fibers
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Leydig cells
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Sertoli cell (outline)
Spermatogonia
Spermatocyte
Spermatids
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IPOTALAMO
GnRH (Gonadotropin releasing hormone)
IPOFISI
LH (Luteinizing hormone)
FSH (Follicle stimulating hormone)
TESTICOLO
Cellule di Leydig (producono Testosterone)
Cellule di Sertoli (producono Inibina)
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FSH-LH Action: Sertoli and Leydig Cells
Hadley Fig. 17.4
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IL Cromosoma Y e gli Ormoni Gonadici
Determinano il Sesso Fenotipico
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Effetti della castrezione e del testosterone
sul sesso fenotipico
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Ipogonadismo maschile
•
Sindromi ipergonadotropiche
– Sindrome di Klinefelter
– Sindrome di Reifenstein
– Anorchia
– Insufficienza testicolare
secondaria
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•
Sindromi ipogonadotropiche
– Eunucoidismo
–
–
–
–
ipogonadotropico
Deficit di LH
Deficit di FSH
Panipopituitarismo
Pubertà ritardata
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THYROID IODIDE UPTAKE
•ENERGY DEPENDENT-NA+-K+
ATPase
CONCENTRATES IODIDE AGAINST AN
ELECTROCHEMICAL GRADIENT
"PUMP"
•TSH-DEPENDENT (PRIMARY)
INTRATHYROIDAL IODINE CONTROL
(SECONDARY)
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THYROID HORMONES
*BIOLOGICALLY ACTIVE:
THYROXINE (T-4)
TRIIODOTHYRONINE (T-3)
BIOLOGICALLY INACTIVE:
REVERSE T-3 (rT-3)
DIIODOTHYRONINE (T-2)
*"FREE" UNBOUND HORMONE EXERTS BIOLOGICAL EFFECTS
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FROM SPERMATOGONIA TO SPERMIATION
MALE GERM CELLS EXIST AS A SYNCYTIUM
(syn- together; kytos- cell).
THE GERM CELLS DEVELOP WITHIN INVAGINATIONS
OF ADJACENT SERTOLLI CELLS.
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SERTOLLI
CELL
1) SPERMATAGONIA
Ad
SPERMATOGENESIS
Stem cell renewal 16 days
4) SPERM
16d
Ap
SPERMIATION
(1 Day)
Stem cell to SPERM
9d
74 days
B
d
Spermiogenesis 25 days
Meiosis (24d)
MI
MII
2) SPERMATOCYTES
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Sa
8d
b
c
2d
6d
3) SPERMATIDS
d
8d
1d
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