RECETT 1STM
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Recettori a 1 STM canali Recettore di membrana N Acetilcolina (nicotinici) ATP/UTP (P2X) Glutammico/Aspartico (NMDAR, Kainato,AMPAR) Glicina Serotonina (5HT3) 1TM CITOCHINE FATTORI di CRESCITA Insulina, GH, 7TM CHEMIOCHINE PROSTAGLANDINE LEUCOTRIENI, TROMBOSSANI ORMONI PEPTIDICI (ACTH, ADH, Angiotensina, Bradichinina, adrenalina, calcitonina, glucagone, ossitocina, paratormone, TSH…. Proliferazione cellulare e differenziameno ------ forme mutate (rispondono in assenza Del segnale) -----tumori Domini SH2 (Src homology region 2): riconoscono P-Tyr con a valle specifiche sequenze di 3-5aa. Domini PTB (P-Tyr binding): riconoscono P-Tyr precedute da sequenze-consenso di 5-8 aa Domini SH3 GRB2: proteina legante i R dei fattori di crescita Src:Tyr K GAP: attivatore delle Ras GTPasi PI3K. Fosfoinoditide 3 K SH-PTP2: Tyr fosfatasi rimuove i residui fosforilati del R (spegne il segnale. PKC) Fig 1.18 Ras e via della MAPK GRB2: proteina legante i R dei fattori di crescita S0S:fattori di scambio GDP/GTP GAP: attivatore delle Ras GTPasi GAP RAS mutate –non riescono Ad idrolizzare il GTP tumore CREB La trasduzione - Le proteine “G” Le Proteine G MONOMERICHE ETEROTRIMERICHE Le proteine G monomeriche (e la Gα) “ciclano” tra le forme che legano GDP o GTP GDP GTP Effettore - La trasduzione - La proteina G monomerica “ras” Regolazione dell’attività di Ras e/o di Gα α Ras/ Pi α GTP GDP inattiva GAP GEF Ras/ α GTP attiva GAP : GTPase Activating Proteins GEF (SOS): Guanine nucleotide Exchange Factor SOS GDP La trasduzione - Il recettore 1TM per l’insulina La trasduzione del recettore tirosin-chinasico per l’insulina Esempio di attivazione della via MAPK (Mitogen Activated Protein-Kinase) Fig 1.20 Recettore dell’insulina Domini SH2 (Src homology region 2): riconoscono P-Tyr con a valle specifiche sequenze di 3-5aa. Domini PTB (P-Tyr binding): riconoscono P-Tyr precedute da sequenze-consenso di 5-8 aa Domini SH3 GRB2: proteina legante i R dei fattori di crescita Src:Tyr K GAP: attivatore delle Ras GTPasi PI3K. Fosfoinoditide 3 K SH-PTP2: Tyr fosfatasi rimuove i residui fosforilati del R (spegne il segnale. PKC) Fig 1.21 principali vie di segnalazione dell’insulina PP1-proteina fosfatasi 1 GSK3 glicogeno sintasi 3 K IRS: Insulin Receptor Substrate Domini PTB (P-Tyr binding): PI3K. Fosfoinoditide 3 K PIP3 PKB PTEN. Fosfoinoditide 3 fosfatasi Azione dell’insulina sui trasportatori del glucosio nei tessuti bersaglio RECETTORI TIROSIN CHINASICI Il legame con il ligando attiva la fosforilazione di residui di tirosina (all’interno di sequenze specifiche di 7 aa dette motivi fosfotirosinici) presenti nei domini citoplasmatici delle catene Beta e di substrati dei recettori insulinici Il Pancreas endocrino Il pancreas endocrino consiste di gruppi di cellule note come isole del Langerhans che sono sparse nella porzione esocrina della ghiandola Isola di Langerhans Elaborazione degli ormoni peptidici (4) Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come preproormoni inattivi che includono una sequenza segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici aggiuntivi Proinsulina (84 aa) Peptide C (di connessione) S S S S S S S Catena A (21) S S S insulina S S Catena B (30) L’Insulina Fisiologia del controllo glicidico Effetti dell’Insulina sul metabolismo Insulina : ‘ormone dell’abbondanza’ Facilita il trasporto del glucosio nelle cellule dei tessuti ‘insulino-dipendenti (++muscolo scheletrico a riposo e tessuto adiposo) Uptake di glucosio Promuove la glicogenosintesi nel fegato e nel muscolo scheletrico Inibisce la gluconeogenesi nel fegato. Promuove la lipogenesi, lipogenesi inibisce la lipolisi nel tessuto adiposo Andamento temporale dei cambianti nel glucosio e nell’insulina plasmatici dopo l’assunzione orale di glucosio. mg/100ml digiuno ng/ml digiuno Ruolo dell’Insulina nella regolazione del glucosio ematico Fisiologia del controllo glicidico In condizioni fisiologiche il livello di glucosio ematico (glicemia) è finemente controllato, oscillando tra 80 e 90 mg/dl a digiuno, per aumentare fino (e non oltre) i 120 - 140 mg/dl nella prima ora dopo il pasto, e ritornare quindi ai valori basali entro due ore dal termine dell’assorbimento dei carboidrati. Metabolismo in condizione di sazietà. GLUT-4 dipendente dall’insulina: muscolo e tessuto adiposo Metabolismo durante il digiuno Risposta endocrina all’ipoglicemia Diabete Il Diabete è un disordine cronico del metabolismo caratterizzato da elevati livelli di glucosio plasmatici a digiuno (Iperglicemia) , da diuresi abnorme (poliuria) con presenza di glucosio nelle urine (glicosuria) E’ conseguente alla carenza o al mancato utilizzo dell’insulina Diabete primario • Diabete di tipo I o ‘ Insulino-dipendente ’(IDDM), o ‘ diabete giovanile ’ • Diabete di tipo II o ‘ non insulino-dipendente ’ (NIDDM), o ‘ diabete dell’età matura ’ Obeso (90%) Non obeso (10%) DiabeteTipo I Esordio : prima dei 20 anni, spesso nei primi 5 anni di vita Modalità di esordio: acuta, nel 30% dei casi con chetoacidosi Principali sintomi all’esordio • Poliuria • Polifagia • Polidipsia • Perdita di peso Diabete Tipo I Patogenesi Predisposizione Genetica (HLA-DR3; HLA-DR4) Fattori ambientali (infezioni virali?) Risposta autoimmune verso le cellule beta Distruzione Beta cellule Carenza di INSULINA IPERGLICEMIA Manifestazioni Cliniche Diabete Tipo I Terapia Insulina esogena Dieta Esercizio fisico Diabete tipo II Terapia • Dieta • Esercizio • Se necessari farmaci • Se necessaria insulina Test di tolleranza al glucosio normale e patologico Diabete mellito insulino dipendente o di tipi I Diabete mellito non insulino dipendente o di tipi II
