Recettori a 1 STM
canali
Recettore
di membrana
N
Acetilcolina (nicotinici)
ATP/UTP (P2X)
Glutammico/Aspartico
(NMDAR, Kainato,AMPAR)
Glicina
Serotonina (5HT3)
1TM
CITOCHINE
FATTORI di CRESCITA
Insulina, GH,
7TM
CHEMIOCHINE
PROSTAGLANDINE
LEUCOTRIENI, TROMBOSSANI
ORMONI PEPTIDICI
(ACTH, ADH, Angiotensina,
Bradichinina, adrenalina, calcitonina,
glucagone, ossitocina, paratormone,
TSH….
Proliferazione cellulare e differenziameno ------ forme mutate (rispondono in assenza
Del segnale) -----tumori
Domini SH2 (Src homology region 2): riconoscono P-Tyr con a valle specifiche sequenze di 3-5aa.
Domini PTB (P-Tyr binding): riconoscono P-Tyr precedute da sequenze-consenso di 5-8 aa
Domini SH3
GRB2: proteina legante i R dei fattori di crescita
Src:Tyr K
GAP: attivatore delle Ras GTPasi
PI3K. Fosfoinoditide 3 K
SH-PTP2: Tyr fosfatasi rimuove i residui fosforilati del R (spegne il segnale. PKC)
Fig 1.18 Ras e via della MAPK
GRB2: proteina legante
i R dei fattori di crescita
S0S:fattori di scambio
GDP/GTP
GAP:
attivatore delle Ras GTPasi
GAP
RAS mutate –non riescono
Ad idrolizzare il GTP
tumore
CREB
La trasduzione - Le proteine “G”
Le Proteine G
MONOMERICHE
ETEROTRIMERICHE
Le proteine G monomeriche (e la Gα) “ciclano”
tra le forme che legano GDP o GTP
GDP
GTP
Effettore
- La trasduzione - La proteina G monomerica “ras”
Regolazione dell’attività di Ras e/o di Gα
α
Ras/
Pi
α
GTP
GDP
inattiva
GAP
GEF
Ras/
α
GTP
attiva
GAP : GTPase Activating Proteins
GEF (SOS): Guanine nucleotide Exchange Factor
SOS
GDP
La trasduzione - Il recettore 1TM per l’insulina
La trasduzione del
recettore tirosin-chinasico
per l’insulina
Esempio di attivazione
della via MAPK (Mitogen
Activated Protein-Kinase)
Fig 1.20 Recettore dell’insulina
Domini SH2 (Src homology region 2): riconoscono P-Tyr con a valle specifiche sequenze di 3-5aa.
Domini PTB (P-Tyr binding): riconoscono P-Tyr precedute da sequenze-consenso di 5-8 aa
Domini SH3
GRB2: proteina legante i R dei fattori di crescita
Src:Tyr K
GAP: attivatore delle Ras GTPasi
PI3K. Fosfoinoditide 3 K
SH-PTP2: Tyr fosfatasi rimuove i residui fosforilati del R (spegne il segnale. PKC)
Fig 1.21 principali vie di
segnalazione dell’insulina
PP1-proteina fosfatasi 1
GSK3 glicogeno sintasi 3 K
IRS: Insulin Receptor Substrate
Domini PTB (P-Tyr binding):
PI3K. Fosfoinoditide 3 K
PIP3
PKB
PTEN. Fosfoinoditide 3 fosfatasi
Azione dell’insulina sui trasportatori del glucosio nei tessuti bersaglio
RECETTORI
TIROSIN
CHINASICI
Il legame con il ligando
attiva la fosforilazione di
residui di tirosina
(all’interno di sequenze
specifiche di 7 aa dette
motivi fosfotirosinici)
presenti nei domini
citoplasmatici delle
catene Beta e di substrati
dei recettori insulinici
Il Pancreas endocrino
Il pancreas endocrino consiste di gruppi di cellule note
come isole del Langerhans che sono sparse
nella porzione esocrina della ghiandola
Isola di Langerhans
Elaborazione degli ormoni peptidici (4)
Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come preproormoni inattivi che
includono una sequenza segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici
aggiuntivi
Proinsulina (84 aa)
Peptide C
(di connessione)
S
S
S
S
S
S
S Catena A (21)
S
S
S
insulina
S
S
Catena B (30)
L’Insulina
Fisiologia del controllo glicidico
Effetti dell’Insulina sul metabolismo
Insulina : ‘ormone dell’abbondanza’
Facilita il trasporto del glucosio nelle cellule dei tessuti
‘insulino-dipendenti (++muscolo scheletrico a riposo e
tessuto adiposo) Uptake di glucosio
Promuove la glicogenosintesi nel fegato e nel muscolo
scheletrico
Inibisce la gluconeogenesi nel fegato.
Promuove la lipogenesi,
lipogenesi inibisce la lipolisi nel tessuto
adiposo
Andamento temporale dei cambianti nel glucosio e
nell’insulina plasmatici dopo l’assunzione orale di
glucosio.
mg/100ml
digiuno
ng/ml
digiuno
Ruolo dell’Insulina nella regolazione del
glucosio ematico
Fisiologia del controllo
glicidico
In condizioni fisiologiche il livello di glucosio
ematico (glicemia) è finemente controllato,
oscillando tra 80 e 90 mg/dl a digiuno, per
aumentare fino (e non oltre) i 120 - 140 mg/dl
nella prima ora dopo il pasto, e ritornare quindi
ai valori basali entro due ore dal termine
dell’assorbimento dei carboidrati.
Metabolismo in condizione di sazietà.
GLUT-4 dipendente dall’insulina: muscolo e tessuto adiposo
Metabolismo durante il digiuno
Risposta endocrina all’ipoglicemia
Diabete
Il Diabete è un disordine cronico del
metabolismo caratterizzato da elevati livelli di
glucosio plasmatici a digiuno (Iperglicemia) ,
da diuresi abnorme (poliuria) con presenza di
glucosio nelle urine (glicosuria)
E’ conseguente alla carenza o al mancato
utilizzo dell’insulina
Diabete primario
• Diabete di tipo I o ‘ Insulino-dipendente
’(IDDM),
o ‘ diabete giovanile ’
• Diabete di tipo II o ‘ non insulino-dipendente ’
(NIDDM), o ‘ diabete dell’età matura ’
Obeso (90%)
Non obeso (10%)
DiabeteTipo I
Esordio : prima dei 20 anni, spesso nei
primi 5 anni di vita
Modalità di esordio: acuta, nel 30% dei casi
con chetoacidosi
Principali sintomi all’esordio
• Poliuria
• Polifagia
• Polidipsia
• Perdita di peso
Diabete Tipo I
Patogenesi
Predisposizione Genetica
(HLA-DR3; HLA-DR4)
Fattori ambientali
(infezioni virali?)
Risposta autoimmune
verso le cellule beta
Distruzione Beta cellule
Carenza
di INSULINA
IPERGLICEMIA
Manifestazioni
Cliniche
Diabete Tipo I
Terapia
Insulina esogena
Dieta
Esercizio fisico
Diabete tipo II
Terapia
• Dieta
• Esercizio
• Se necessari farmaci
• Se necessaria insulina
Test di tolleranza al glucosio normale e patologico
Diabete mellito insulino dipendente o di tipi I
Diabete mellito non insulino dipendente o di tipi II
