allegato conclusioni scientifiche e motivi del rifiuto dell

ALLEGATO
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DEL RIFIUTO DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
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CONCLUSIONI SCIENTIFICHE
RIASSUNTO GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI YONDELIS
Qualità
La qualità del prodotto è accettabile se quest'ultimo viene usato nel rispetto delle indicazioni definite
nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Gli aspetti fisicochimici e biologici importanti per una
performance clinica uniforme del prodotto sono stati studiati e vengono monitorati in maniera
soddisfacente. Non permangono questioni irrisolte in merito alla qualità che abbiano un impatto
negativo sull’equilibrio rischi/benefici del medicinale.
Farmacologia e tossicologia precliniche
Gli studi non clinici forniscono alcune prove a sostegno dell’efficacia della trabectidina nel
trattamento dei sarcomi dei tessuti molli (STS), ma i meccanismi d’azione sembrano meno mirati di
quanto non si supponesse all’inizio. Con il dosaggio massimo tollerato, quando si è osservata una
grave tossicità, l’esposizione era simile, se non inferiore, alle esposizioni cliniche a dosaggi
terapeutici. Non sono disponibili informazioni adeguate su tossicità e guarigione. La tossicità generale
a carico degli organi bersaglio (ivi comprese mielotossicità, immunotossicità, epatotossicità e tossicità
del tratto gastrointestinale) sembra rispecchiare l’azione dell’agente citotossico. L’elevata incidenza di
grave epatotossicità osservata, tuttavia, è rara per un farmaco citotossico e il meccanismo
dell’epatotossicità non è stato ancora del tutto chiarito. La farmacocinesi è caratterizzata da variabilità
interindividuale, bassa clearance ed elevato volume di distribuzione. Il richiedente si è impegnato a
eseguire ulteriori studi sulla tossicità.
Efficacia clinica
Sono stati condotti, nell’ambito di tre protocolli, cinque studi di fase II in pazienti con STS metastatici,
precedentemente trattati, per un numero complessivo di 189 soggetti. Per questi studi il tasso di
risposta (RR) è stato convenzionalmente definito variabile primaria di efficacia. L'RR pooled
complessivo è stato di 7,4% (95% CI 4,5; 12,0%). Questo valore può essere confrontato con l'RR
bersaglio predefinito per gli studi individuali, compreso tra 10 e 20% a seconda dei protocolli e delle
modifiche.
Retrospettivamente sono stati individuati 63 soggetti resistenti alle antracicline e all’ifosfamide e con
malattia progressiva documentata prima dell'inclusione negli studi sulla trabectidina. Similmente, il
promotore ha predisposto un controllo storico sulla base delle informazioni provenienti dalle banche
dati di studio dell’EORTC. In questo modo sono stati individuati nel complesso 62 pazienti resistenti
alle antracicline e trattati con ifosfamide. Per fornire ulteriori dati comparativi è stato effettuato un
raffronto entro-paziente. Il tempo alla progressione (TTP) con l’ultima terapia prima dell’inclusione
negli studi sulla trabectidina è stato quindi raffrontato con il TTP registrato per la terapia con la
trabectidina. Ovviamente la natura retrospettiva, non predefinita, di questi ulteriori tentativi di
illustrare l’esito dello studio è suscettibile di gravi critiche dal punto di vista metodologico; ciò
nonostante, le analisi presentate, che sembrano accurate, possono considerarsi utili nella valutazione
dell’efficacia e della raccolta dei dati. I dati sulla risposta sono “peer reviewed”. Taluni elementi
chiave di queste analisi possono essere sintetizzati e discussi come segue:
Trabectidina, RR della popolazione bersaglio: 6/63 (95% CI 4; 20%), PFS ≥6 mesi 12/63 (95% CI 10;
30%)
Rapporto TTP mediano, trabectidina / ultima terapia precedente: 0,5.
Il rapporto TTP pari a 0,5 indica chiaramente un’attività antitumorale ridotta rispetto all’ultima terapia
precedente. Nel confronto storico con l’ifosfamide, tuttavia, i dati sulla sopravvivenza libera da
progressione (PFS) erano molto simili, mentre la sopravvivenza globale mostrava un beneficio di
sopravvivenza tardivo per la trabectidina.
Degno di nota è il fatto che le curve di sopravvivenza si incrociano all’incirca in corrispondenza del 4°
mese, ossia quando il 75% circa dei pazienti aveva già interrotto le terapie oggetto dello studio. La
differenza principale si osservava dopo circa due anni.
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Nel complesso questi dati indicano che il confronto con l’ifosfamide è reso difficoltoso dagli squilibri
dei fattori prognostici importanti per la PFS e la sopravvivenza (e, forse, anche per l’RR). Tra gli
squilibri osservati in linea di base che potrebbero essere importanti nel confronto con l’ifosfamide si
annoverano una performance più favorevole, un periodo più lungo dalla diagnosi, ecc. Una volta
corretti gli squilibri nelle covariate, è venuto meno anche il beneficio di sopravvivenza formalmente
significativo del 5%.
Tuttavia, è bene sottolineare soprattutto che le differenze tra il confronto entro-paziente e il confronto
storico nonché, per quanto riguarda il confronto storico, l’apparente discrepanza tra PFS e
sopravvivenza indicano nel complesso un’inclinazione più accentuata a favore della trabectidina.
Le tendenze verso un tasso RR e PFS a 6 mesi inferiore nella popolazione doppiamente resistente
(n=58) emerse nel programma di uso compassionevole ATU sono compatibili con quest’idea,
soprattutto dal momento che i dati sulla risposta sono “non-peer reviewed”.
È noto che la selezione dei pazienti è di fondamentale importanza per il risultato degli studi di fase II.
D’altro canto, è anche quasi impossibile evitare in uno studio il reclutamento di pazienti non
rappresentativi. Questo è anche il principale motivo per cui nei Principi informatori contro il cancro si
chiede che, nel caso in cui l’approvazione debba fondarsi esclusivamente su dati provenienti da studi
non randomizzati, sia dimostrata un’attività antitumorale “eccezionale”.
Nei Principi informatori si chiede inoltre che l’RR (o la PFS) sia un sostituto motivato del beneficio
del paziente. A questo proposito andrebbe notato che, nonostante le significative differenze dell’RR o
della PFS negli studi sugli STS, non è mai stato dimostrato che tali divergenze rafforzino le differenze
di sopravvivenza, né in prima né in seconda linea. Il richiedente non ha presentato dati da cui emerge
che la differenza di RR (o PFS a 6 mesi) è associata a un migliore controllo dei sintomi o a un ritardo
della progressione della sintomatologia.
Il CPMP non chiede che l’RR sia formalmente convalidato come sostituto del beneficio del paziente,
essendo ciò impossibile nella maggior parte dei casi. Ritiene, tuttavia, che sarebbe più opportuno
presentare almeno alcune prove a sostegno dell’affermazione che un RR del 10% circa, come in
questo caso, o inferiore sia benefico per il paziente.
Durante la spiegazione orale dinanzi al CPMP del 25 giugno 2003 il richiedente ha espresso il parere
che l’esperienza con la trabectidina dovesse essere valutata in considerazione della neoplasia trattata
(STS) e che l’esperto del CPMP non avesse dato il giusto peso alla rarità della condizione morbosa.
Alla luce dell’esperienza del Gruppo sarcomi dei tessuti molli e sarcomi ossei dell’EORTC (EORTCSTBSG) il richiedente ha insistito sull’importanza clinica dell’attività della trabectidina dopo il
fallimento della terapia con dossorubicina e ifosfamide, sottolineando che la tolleranza soggettiva al
farmaco è eccellente e che la trabectidina è l’unica molecola ad aver dimostrato un tale rapporto
rischi/benefici nei casi di STS. In aggiunta il richiedente ha presentato i pareri dell’EORTC-STBSG,
che erano in profondo disaccordo con le conclusioni del gruppo di esperti del CPMP.
In particolare, affermando che l’uso dell’aggettivo “eccezionale” nella definizione del farmaco debba
essere sempre rapportato alla malattia da trattare, il richiedente ha sostenuto che gli studi di fase II
condotti fino a quel momento avevano dimostrato, al di là di ogni possibile dubbio, che la trabectidina
svolge un’attività eccezionale nei casi di STS refrattario, un gruppo di condizioni patologiche di
difficile cura. Nei pazienti che presentavano chiari segni di progressione della malattia prima
dell’inizio del trattamento con trabectidina si è osservato un arresto o un marcato rallentamento della
progressione della neoplasia durante l’assunzione del farmaco, che evidentemente aveva modificato il
processo di crescita tumorale. Il gruppo non condivide l’idea che l’apparente beneficio sia una
conseguenza di squilibri nelle condizioni iniziali.
Si è inoltre sostenuto che il tasso indicato di PFS a 6 mesi per la trabectidina nonché il rapporto tra
PFS fossero prove ulteriori dell’attività eccezionale del farmaco negli STS.
Per di più, i dati relativi alla tossicità di trabectidina, reperibili nella banca dati accessibile al
richiedente, indicano che tale farmaco sostanza sia molto più gestibile rispetto, per esempio, a dosaggi
elevati di ifosfamide e che comporti meno effetti collaterali rispetto alla dossorubicina usata in regime
di monoterapia.
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Infine, per quanto concerne il progetto degli studi effettuati e di qualsiasi sperimentazione futura, si è
sostenuto che la realizzazione di studi randomizzati relativi a casi di STS è estremamente difficile,
come è stato appurato dal gruppo STS dell’EORTC.
Il richiedente ha concluso che la trabectidina possiede un meccanismo d’azione nuovo e che il farmaco
ha dimostrato un’efficacia notevole in una popolazione senza alcuna alternativa terapeutica: un tasso
di risposta di lunga durata del 9,7%; una PFS > 6 mesi pari al 19%; un rapporto PFS > 2 nel 19% dei
pazienti; una percentuale importante (26%) di sopravvivenza a distanza di 24 mesi (non spiegata dalla
successiva terapia e in assenza di squilibri nei fattori prognostici noti); una tossicità gestibile e una
variabilità farmacocinetica interpaziente accettabile (entrambe inferiori rispetto ai due farmaci
standard utilizzati nel trattamento dell’STS); il fatto che la trabectidina sia l’unica molecola
dimostratasi attiva nella terapia farmacologica di terza linea dell’STS, nell’ambito della quale non è
possibile effettuare studi randomizzati.
Nonostante tali argomentazioni il CPMP ha mantenuto un parere di maggioranza concorde con le
conclusioni del gruppo di esperti, secondo cui il beneficio clinico della trabectidina nel trattamento
degli STS resistenti all’associazione di due chemioterapici, così come attualmente documentato (con
un tasso obiettivo di risposta tumorale del 10% circa e una sopravvivenza a 6 mesi senza progressione
del 20% circa, come risulta dagli studi condotti), non può essere considerato eccezionale. Secondo tale
parere, in assenza di un’attività eccezionale, il beneficio clinico non documentato da studi
randomizzati è considerato non valutabile sotto il profilo del vantaggio per il paziente. Hanno
contribuito alla definizione di questo giudizio l’eterogeneità degli STS in generale e i meccanismi di
selezione, difficilmente controllabili, nel reclutamento dei pazienti per le sperimentazioni cliniche di
ultima linea.
Tutto ciò ha portato a concludere che non fosse stato dimostrato alcun beneficio.
Sicurezza
Il profilo relativo alla sicurezza dell’ET-743 differisce dai composti anticancro autorizzati per l’elevata
incidenza di transaminite, l’elevata incidenza di affezioni renali reversibili, seppur lievi, e la bassa
incidenza di mucosite/alopecia. Si osserva inoltre rabdomiolisi (1% circa). L’effetto di tossicità che
impone limiti al dosaggio, tuttavia, è la neutropenia.
La tollerabilità soggettiva dopo un primo trattamento con dexametasone e antagonisti 5HT-3 è
accettabile. La percentuale di decessi causati dal medicinale è stata calcolata intorno all’1% (95% CI
0,2; 3%) e l’incidenza nel primo ciclo della neutropenia febbrile è del 2% circa. Finora non è stata
riferita tossicità cumulativa, per esempio in relazione alla funzione renale; è vero, tuttavia, che
l’esperienza su più cicli è limitata.
La clearance del medicinale è sensibile alle affezioni epatiche, ivi compresa la transaminite indotta da
trabectidina. Sono pertanto necessari un monitoraggio e giusti adeguamenti del dosaggio per ridurre
l’incidenza di eventi avversi gravi e anche letali. Questi accorgimenti, introdotti nel corso del
programma di formulazione, hanno ridotto il tasso di letalità dovuto al farmaco da 4/120 a 3/266.
I dati non sono ancora definitivi; sembra però che l’uso degli steroidi aumenti la clearance del
farmaco, forse attraverso una “protezione del fegato”. Se ciò fosse vero, il risultato potrebbe essere la
riduzione della tossicità correlata all’esposizione, accompagnata tuttavia da una diminuzione
dell’efficacia.
Nel complesso i dati disponibili relativi all’efficacia suggeriscono che, pur essendo gestibile, la
tossicità della trabectidina è indubbiamente significativa.
Conclusioni scientifiche
Sulla base dei dati presentati, della discussione svoltasi durante l’incontro del gruppo di esperti il 19
maggio 2003 nonché della spiegazione orale del richiedente del 25 giugno 2003, nel suo parere del 24
luglio 2003 il CPMP ha concluso che:
•
l’attività antitumorale della trabectidina nel trattamento dell’STS doppiamente resistente non può
essere considerata eccezionale [tasso di risposta tumorale obiettivo (RR) 10%, (95% CI 4; 20%);
sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 6 mesi 20%, (95% CI 10; 30%)]; in assenza di
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un’attività antitumorale straordinaria non è possibile stabilire l’efficacia al di fuori degli studi
randomizzati;
•
la sottopopolazione per la valutazione dell’efficacia e il controllo storico è stata individuata
retrospettivamente; l’assenza di preindicazioni relative alle misurazioni e ai confronti chiave viola
i principi metodologici fondamentali e può indurre in errore nella valutazione del rapporto
rischi/benefici;
•
il tempo alla progressione (TTP) con l’ultima terapia prima dell’inclusione negli studi sulla
trabectidina si è dimostrato due volte più lungo del TTP con la terapia con trabectidina; per contro,
negli studi sulla trabectidina la PFS era molto simile alla PFS rilevata nel confronto storico nel
trattamento di seconda linea con ifosfamide; nonostante le analogie dei valori della PFS emerse
nel corso del confronto storico, i dati relativi alla sopravvivenza globale sembrano deporre in
favore della trabectidina in un’epoca tardiva; nel complesso, questi risultati in parte contradditori
mostrano che il confronto storico con ifosfamide è ostacolato da distorsioni;
•
gli ampi intervalli di confidenza intorno alle stime puntuali di RR e PFS a 6 mesi, le tendenze a
un’attività antitumorale ancor più bassa nel programma ATU francese e la possibile non
rappresentatività dei pazienti compresi nella valutazione retrospettiva dell’efficacia mettono in
forte discussione la possibilità di calcolare con ragionevole certezza l’attività antitumorale della
trabectidina nei pazienti in pratica clinica;
•
non è possibile stabilire l’efficacia di un medicinale sulla base di un’attività antitumorale modesta
e, per il momento, non ben dimostrata per una patologia in cui il valore predittivo di tali
misurazioni (RR e PFS) può essere messo in discussione per gli endpoint di importanza immediata
per il paziente;
•
in assenza di prove inequivocabili relative all’efficacia del medicinale la tossicità significativa, sia
pur gestibile, della trabectidina è fonte di preoccupazione.
Per questi motivi il 24 luglio 2003 il CPMP ha raccomandato il rifiuto del rilascio dell’autorizzazione
all’immissione in commercio, adottando un parere negativo per Yondelis.
Il 12 agosto 2003 il CPMP è stato informato dell’intenzione del richiedente di presentare ricorso
avverso il suo parere negativo. I motivi dettagliati del ricorso sono pervenuti il 26 settembre 2003. Il
CPMP ha valutato i motivi del ricorso e, accogliendo le raccomandazioni del relatore e del correlatore
della procedura di ricorso, ha individuato la necessità di convocare un incontro del gruppo di
consulenza terapeutica (TAG) dell’EMEA/CPMP il 17 novembre 2003 per formulare una risposta e
discutere i seguenti punti:
1. Vi sono aspetti dell’attività antitumorale della trabectidina, nell’indicazione proposta, che
potrebbero essere considerati “eccezionali”? In che modo l’attività antitumorale della trabectidina
nell’indicazione proposta si distingue dall’attività segnalata a seguito di altri cosiddetti trattamenti
di salvataggio?
Il TAG ha risposto che non esiste una definizione univoca di attività “eccezionale” e che è difficile
paragonare il sarcoma dei tessuti molli con altre condizioni patologiche nell’ambito delle quali
questo concetto è stato applicato. Il gruppo ha convenuto che l’attività antitumorale della
trabectidina nel sarcoma dei tessuti molli fosse da ritenersi dimostrata e che dovesse essere
ulteriormente indagata, per esempio in uno studio di fase III in seconda linea rispetto al
trattamento con ifosfamide.
Per quanto concerne l’attività terapeutica come regime di terza linea, proposta dal richiedente, il
parere prevalente era che le difficoltà metodologiche note incontrate (variabilità del tempo di
raddoppiamento del tumore, analisi retrospettiva in piccole serie, scelta dei pazienti, raffronti
storici, analisi di sottogruppo dei dati di fase II, fattori di confondimento, ecc., nonché la casualità)
e i possibili errori che derivano da tali difficoltà metodologiche precludono qualsiasi tentativo di
quantificare il livello di attività della trabectidina, anche in questo contesto. Il modesto tasso di
risposta ottenuto non si discosta molto da quello osservato con altri farmaci esaminati per questa
patologia (per esempio, docetaxel e gemcitabina). Parimenti, benché la sopravvivenza libera da
progressione osservata per la trabectidina fosse superiore rispetto a quella riferita a seguito del
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trattamento con altri farmaci, un raffronto retrospettivo significativo non è effettuabile. Non è stato
quindi possibile concludere che l’attività antitumorale della trabectidina fosse eccezionale.
Taluni membri del TAG, tuttavia, si sono dissociati da tale conclusione, considerando che i vizi
metodologici sono ritenuti inevitabili nel caso di questa neoplasia, per la quale gli studi
randomizzati controllati non sono fattibili per una serie di motivi, tra cui l’assenza di terapie
consolidate e la rarità dei pazienti con un’indicazione di terza linea, nel contesto di una malattia
già di per sé rara. Inoltre, la banca dati messa a disposizione è la più fornita per questa patologia e,
nonostante tutte le difficoltà emerse, il tasso di sopravvivenza libera da progressione osservato a 6
mesi e la sopravvivenza globale in una percentuale di pazienti sono stati “eccezionali” o
comunque “estremamente soddisfacenti”, per l’importanza del controllo nel lungo termine della
patologia. In aggiunta, i dati presentati erano sufficienti a stabilire l’efficacia della trabectidina
come schema terapeutico di terza linea.
2. Alla luce dei dati forniti il tasso di risposta del 10% (95% CI: 4%; 20%) osservato e una
sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi del 20% (95% CI: 10%; 30%) nell’indicazione
proposta possono essere ritenuti sufficienti a dimostrare un’attività “eccezionale” della
trabectidina? Quali sono le argomentazioni a favore o contro tale parere?
Il TAG ha individuato come argomentazione a favore di un’attività “eccezionale” il dato secondo
cui la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi riferita e la sopravvivenza globale erano
estremamente soddisfacenti o “eccezionali” in una popolazione con malattia in progressione. I
problemi di carattere metodologico sono inevitabili nel trattamento di terza linea, durante il quale
gli studi randomizzati non sono fattibili per l’assenza di terapie consolidate, e nel caso di una
patologia rara come questa. Nonostante tutte le difficoltà, la banca dati fornita rappresenta la fonte
di informazioni più ricca per questa condizione. Si è anche sottolineato che la tossicità del farmaco
si è dimostrata gestibile.
Le argomentazioni che confutano il carattere “eccezionale” dell’attività del farmaco sono il
modesto tasso di risposta e la limitata sopravvivenza libera da progressione osservati, i vizi
metodologici e le conseguenti possibilità di errore, la mancanza di un confronto affidabile, la
rimanente grande incertezza relativa all’attività della trabectidina in termini di tasso di risposta e
PFS. Inoltre, è stato impossibile interpretare l’importanza clinica delle risposte parziali rilevate,
per esempio in termini di operabilità o di “qualità” della risposta. Per quanto concerne gli endpoint
dell’attività è stato fatto notare che i dati provenienti dal programma ATU, pur non aggiungendo
informazioni di tipo quantitativo, sembravano confermare la modesta attività del farmaco
nell’indicazione proposta. Non è stato possibile presumere che l’attività della trabectidina
differisse da quella di altri farmaci citotossici la cui efficacia non è ancora stata stabilita per questa
indicazione.
Nel complesso si è individuata di comune accordo la necessità di effettuare studi vasti e,
soprattutto, randomizzati (fase III) per stabilire il valore della trabectidina nel trattamento del
sarcoma dei tessuti molli.
Il CPMP, dopo aver considerato e valutato i motivi del ricorso pervenuti il 26 settembre 2003, la
spiegazione orale del richiedente nonché le risposte e i commenti forniti dal gruppo di consulenza
terapeutica dell’EMEA/CPMP nell’incontro sull’oncologia del 17 novembre 2003, ha discusso le
diverse argomentazioni pro e contro la tesi, avanzata dal richiedente, che le prove sull’efficacia del
farmaco nell’indicazione proposta fossero sufficienti.
In sintesi, il richiedente ha ribadito che, nel valutare le prove dell’efficacia della trabectidina nel
trattamento degli STS in fase avanzata, refrattari all’associazione di due chemioterapici e/o con
metastasi, è importante tener conto dell’esiguità della popolazione di pazienti e del fatto che in questa
stessa popolazione gli studi randomizzati controllati non sono fattibili né significativi. Il richiedente
ritiene che, per questa patologia, la dimostrazione di un’attività antitumorale clinicamente significativa
sulla base di studi di fase II costituisca una prova adeguata dell’efficacia del farmaco. Alla luce dei
risultati presentati il richiedente ha sostenuto che l’efficacia della trabectidina fosse già stata stabilita
per l’indicazione proposta. Il richiedente ha inoltre sottolineato che, sebbene la sottopopolazione
esaminata per la valutazione dell’efficacia della trabectidina negli STS con doppia resistenza fosse
stata effettivamente individuata retrospettivamente, la selezione non era stata effettuata in base ai dati
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disponibili, bensì era stata condotta utilizzando metodi conservativi, e che il tasso di risposta era un
endpoint definito in prospettiva. La PFS a 6 mesi era stata scelta alla luce delle raccomandazioni
dell’EORTC, pervenute soltanto dopo l’avvio degli studi sul farmaco, ed è stata misurata avvalendosi
di metodi di valutazione predefiniti. Per quanto concerne l’ampiezza degli intervalli calcolati, il
richiedente ha spiegato che tale fattore è inevitabile, data la rarità della popolazione studiata, e che
quelle presentate sono le stime più precise mai prodotte. È stato inoltre ricordato che nei risultati
osservati gli errori in termini di endpoint sull’efficacia correlati al fattore temporale erano improbabili.
Infine, il richiedente ha sottolineato il fatto che il profilo relativo alla tossicità della trabectidina era
gestibile e più favorevole rispetto a quello di dossorubicina e ifosfamide, con un minor tasso di
incidenza di grave tossicità ematologica e di effetti tossici negativi per la qualità della vita, come
stomatiti, diarrea, alopecia, neurotossicità e cardiotossicità.
Il CPMP ha ammesso che è difficile condurre studi clinici su pazienti affetti da sarcoma dei tessuti
molli in generale, data la rarità della malattia, e nell’indicazione di terza linea in particolare. È stata
dunque valutata l’opportunità di raccomandare il rilascio dell’autorizzazione all’immissione in
commercio in circostanze eccezionali. Si è convenuto che, vista la situazione, non si poteva pretendere
che il richiedente presentasse prove esaustive sotto forma di studi randomizzati controllati (di fase III)
nell’indicazione di terza linea. Date le circostanze e in conformità con i Principi informatori contro il
cancro del CPMP, gli studi non randomizzati (di fase II) che dimostrino chiaramente un’attività
antitumorale significativa (“attività eccezionale”) potrebbero, in linea di massima, essere sufficienti
per raccomandare il rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio in circostanze
eccezionali, con una successiva rivalutazione del rapporto rischi/benefici sulla base dei risultati
raccolti dagli studi condotti dopo il rilascio dell’autorizzazione. A tale riguardo, tra i dati presentati vi
era un’ampia casistica relativa a questa rara condizione patologica e il richiedente si è impegnato a
condurre ulteriori studi clinici randomizzati nel trattamento di seconda linea del sarcoma dei tessuti
molli nel periodo successivo al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Tuttavia,
sulla base delle analisi esplorative presentate il CPMP non ha potuto esprimere un parere conclusivo
sull’attività antitumorale della trabectidina nella popolazione bersaglio. Permanevano infatti forti
timori relativi alla metodologia utilizzata e ai possibili errori ad essa conseguenti nonché una grande
incertezza sui dati reali in termini di tasso di risposta, tasso di sopravvivenza libera da progressione e
sopravvivenza globale a seguito della terapia con trabectidina nell’indicazione proposta. Inoltre, il
tasso di risposta del 10% (95% CI: 4%; 20%) riferito e il tasso di sopravvivenza libera da progressione
del 20% a 6 mesi (95% CI: 10%; 30%) non sono stati considerati “eccezionali”. Al contrario, essi
rientravano nella media dei risultati provenienti da cicli di studi non randomizzati condotti con altri
farmaci generalmente considerati non efficaci in questa indicazione. Pertanto, il CPMP ha ritenuto che
l’attività antitumorale riferita non fosse sufficiente per stabilire l’efficacia della trabectidina
nell’indicazione proposta e ha concluso che tale efficacia del farmaco non era da ritenersi dimostrata.
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MOTIVI DEL RIFIUTO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Il CPMP, dopo aver considerato e valutato i motivi del ricorso pervenuti il 26 settembre 2003 e la
spiegazione orale del richiedente nonché le risposte e i commenti del gruppo di consulenza terapeutica
dell’EMEA/CPMP forniti durante l’incontro sull’oncologia del 17 novembre 2003, ha raccomandato
quanto segue:
Considerato che
•
pur essendo stata riconosciuta la difficoltà di condurre studi clinici su pazienti affetti da sarcoma
delle parti molli e nonostante si sia ammesso che i dati presentati comprendevano un’ampia
casistica per questa rara patologia e il richiedente si sia impegnato a effettuare ulteriori studi
clinici randomizzati nel trattamento di seconda linea del sarcoma delle parti molli dopo il rilascio
dell’autorizzazione all’immissione in commercio;
•
permangono significative riserve sulla metodologia utilizzata e timori di conseguenti errori nonché
una grande incertezza sui dati in termini di tasso di risposta, tasso di sopravvivenza libera da
progressione e sopravvivenza globale per la trabectidina nell’indicazione proposta, al punto da
impedire di stabilire l’efficacia del farmaco in tale indicazione,
il precedente parere del 24 luglio 2003 con cui si raccomandava il rifiuto del rilascio
dell’autorizzazione all’immissione in commercio per Yondelis non deve essere rivisto.
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