Scampitilla Fabio Patologia lezione 39 prima ora 07/03/2013

Scampitilla Fabio
Patologia lezione 39 prima ora 07/03/2013
Professoressa Batetta
Parlando di lipoproteine abbiamo già descritto le VLDL, i chilomicroni e i trasportatori del colesterolo: le low
density lipoproteins e le lipoproteine ad alta densità(HDL).
Questo meccanismo è molto importante per la cellula perché ha bisogno di colesterolo per la costituzione
in concentrazioni normali, perché nella forma libera può portare la cellula a morte; se è una cellula
immunitaria può andare a causare infiammazione. Per cui vi è un meccanismo raffinatissimo di controllo
del colesterolo all’ interno della cellula.
I modi attraverso il quale la cellula si procura il colesterolo sono:
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Via esogena
Via recettoriale (stiamo parlando di cellule periferiche, lasciamo perdere il macrofago)
La cellula normale lo prende per via recettoriale inoltre lo può sintetizzare perché possiede un apparato di
sintesi al suo interno ,lo può eliminare donandolo alle HDL, oppure lo può conservare all’interno di gocciole
lipidiche perché la cellula non ha il suo interno un apparato che permette di eliminare il colesterolo
degradandolo.
L’HDL è la proteina interessata del trasporto del colesterolo in eccesso dalla sede periferica al fegato dove
poi verrà eliminato. Abbiamo già sottolineato che il colesterolo HDL si abbassa anche quando il colesterolo
che serve al tessuto aumenta. Durante la presenza di un tumore o un’infezione,il livello si abbassa andando
a rispettare quelle che sono le esigenze del momento della cellula. Il suo ruolo in questo momento più
considerato è quello del trasporto inverso del colesterolo.
Se il colesterolo aumenta abbiamo una retroregolazione dei meccanismi che portano a una sua
acquisizione o a una sua sintesi e una una sovraregolazione dei meccanismi che permettono di eliminarlo o
contenerlo in modo che a livello citoplasmatico i livelli di colesterolo rimangano sempre nella norma e non
inducano nessun danno a livello della cellula. Quando abbiamo un aumento si riduce la quantità di
colesterolo internalizzata perché abbiamo una retroregolazione e un controllo della sintesi del Dna,
dell’espressione del gene che codifica per la lipoproteina recettoriale come allo stesso modo del gene che
codifica per l’enzima chiave della sintesi del colesterolo HDG reduttasi.
Le statine sono dei farmaci inibiscono la sintesi del colesterolo endogeno attraverso l’inibizione dell’HDG
reduttasi. Sono i classici farmaci che vengono somministrati a pazienti con livelli elevati di
ipercolesterolemia. Sono farmaci di cui spesso si parla male ma che hanno cambiato il tasso di mortalità
dell’infarto del miocardio.
Il colesterolo non può essere conservato nella forma libera all’interno della cellula poiché è tossico per cui
viene immediatamente esterificato e messo all’interno di gocciole lipidiche in cui viene neutralizzato e reso
possibile da utilizzare nel momento di bisogno.
Deve essere esterificato: esiste all’interno della cellula un enzima che fa questo è la ACIL-COLESTEROLO
ACIL TRANSFERASI (ACAT) mentre a livello di plasma la membrana dona il colesterolo alle HDL quando è in
eccesso e LCAT che viene attivato dalle apo delle HDL esterifica quel colesterolo e lo mette all’interno della
lipoproteina. Questo comporta un INCICCIONIMENTO dell’HDL che funziona come sistema di nettezza
urbana del colesterolo. Perché questo possa essere inserito all’esterno deve essere convertito ad acido
grasso, messo sulla superficie ed esportato. L’enzima plasmatico che si occupa di questo è LCAT, lecitina acil
colesterolo transferasi che viene attivata da un’apoproteina delle HDL, l’APO A (APO A1, APO A2..). Esistono
delle mutazioni per cui le LCAT non funzionano per cui avremo un bassissimo livello di colesterolo HDL e il
meccanismo di pulizia dell’organismo sarà inefficiente. Se questo accada vi sarà uno SGANGHERAMENTO
del metabolismo lipidico e le lipoproteine da utili possono diventare tossiche.
Il macrofago non rientra in questo discorso perché non è la classica cellula periferica ma ha la funzione di
eliminare le sostanze estranee all’organismo.
Se un soggetto è ipercolesterolemico le lipoproteine attraversano l’endotelio, si ritrovano a livello
subendoteliale e vengono aggredite da enzimi ivi presenti che le ossidano. Queste lipoproteine modificate
possono essere riconosciute dal macrofago come proteine estranee: questo comporta un esposizione di
recettori che provocano la loro fagocitosi e demolizione. Tutto questo per danni limitati, il danno cronico è
quello che crea problemi, l’individuo non si accorge fino a che non compaiono le complicanze acute.
Perché le HDL sono ritenute così importanti? Si è scoperta la loro funzione attraverso studi americani su
una scala grandissima di popolazione: i soggetti con alti livelli di colesterolo avevano una frequenza di
patologia cardiaca ,con mortalità elevata molto più alta di altri con livelli normali. Il soggetto con valore di
400 di colesterolo ha un rischio 5 volte maggiore di andare incontro a infarto del miocardio rispetto a valori
normali. Questo rischio però era correlato anche con i valori di HDL in senso inverso: minori erano i livelli di
HDL, maggiore era il rischio di andare incontro a infarto del miocardio. Nei pazienti in terapia invece in cui è
stato ottenuto un innalzamento dei valori di HDL, viceversa, andavano incontro a infarto in misura minore.
Ripassiamo le HDL.
Le HDL sono delle lipoproteine che si formano e maturano in circolo ,si modificano man mano che
acquisiscono colesterolo dalla periferia, acquistano esteri del colesterolo che però man man che avanzano
vengono ceduti alle IDL, che non sono altro che VLDL che sono state svuotate di trigliceridi ma che poi si
trasformeranno in LDL e cederanno il colesterolo ai tessuti periferici. Quindi le HDL hanno questo duplice
ruolo.
Parliamo delle ABC A1 E ABC G1: due proteine molto importanti presenti a livello di macrofago e di tutte le
cellule periferiche. ABC A1 da soprattutto alle HDL nascenti, mentre ABC G1 da alle più mature. Interviene
in questo momento un enzima plasmatico che permette che il colesterolo vada dalla superficie all’interno
LCAT. Dopodichè le HDL scambiano con le VLDL e si arricchiscono anche di un APO E e vengono eliminate
dal tessuto epatico. Questo è il meccanismo. Il macrofago ha un attività di scambio intenso con le HDL ed è
il principale meccanismo di trasporto inverso del colesterolo. Abbiamo una componente cellulare e una
lipoproteica.(????).L’HDL non è una proteina solitaria ma comunica continuamente, oltre che con i tessuti
periferici anche con le altre lipoproteine, scambiando, cedendo e dando.
Questa slide illustra che ad opera delle LCAT che esterifica il colesterolo proveniente dalla periferia,
abbiamo un progressivo aumento della componente di esteri del colesterolo; parte di questi verranno
ceduti alle IDL che si trasformeranno poi in LDL.
Abbiamo un’altra proteina deputata a questo trasferimento la CETP. Colesterol Ester Transfer Protein.
Delle HDL che hanno funzioni normali nei confronti delle altre cellule, alcune hanno anche funzioni
antinfiammatoria ,antiossidante e inoltre sono ricche di vitamina E, acido veico e enzimi come il
parassonasico che controbilanciano un’eccessiva ossidazione, sempre dannosa. Hanno inoltre proprietà
antitrombotica, modulano la funzione vascolare ,collaborando con ossido di azoto, e naturalmente
favoriscono l’efflusso di colesterolo dalla cellula. Però si abbassano i livelli nel caso vi sia una, sia benigna
che maligna, proliferazione di cellule .Se l’abbassamento di colesterolo HDL in un paziente è drastico, non
controllato, bisogna sempre prendere in considerazione che vi sia un’altra patologia in corso.
Le HDL tuttavia non hanno solamente un ruolo “BUONO” anche perché permettono lo sviluppo del tumore.
Inoltre non sono solamente loro che regolano il trasporto del colesterolo ma lo fanno in relazione al
bisogno della cellula periferica.
RUOLI DEL COLESTEROLO
SI pensa spesso che il colesterolo sia cattivo, ma questo ha delle funzioni importanti:
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Componente strutturale delle plasmamembrane e delle membrane degli organuli andando a
regolare la trasmissione del segnale di proliferazione.
Lungo la via biosintetica del colesterolo si formano delle molecole isoprenoidee che sono essenziali
per la proliferazione cellulare . La p21 è una proteina oncogena la cui attivazione dipende da GTP e
se mutata viene iperespressa andando a causare tumori. La p21 per poter agire deve legarsi alle
molecole isoprenoidi provenienti dalla via biosintetica del colesterolo. Le statine sono implicate
anche come farmaci contro i tumori in quanto vanno proprio a impedire la formazione di queste
molecole che poi si vanno a legare alla proteina.
Precursori degli acidi biliari, degli ormoni steroidei
E’ vero che viene suggerita una quantità prudenziale di assunzione di colesterolo di 300 mg da non
superare. Inoltre sono presenti alimenti che ne contengono una grande quantità ad esempio l’uovo. Era
stata proposta in passato infatti una dieta che prevedeva l’assunzione di non più due uova alla settimana.
Nonostante questo la colesterolemia è dipendente dalla sintesi endogena di colesterolo del nostro fegato.
La terapia attraverso le statine si basa sull’inibizione della sintesi a livello epatico.
La componente della dieta che può alzare la colesterolemia sono gli acidi grassi saturi. Modificando la
qualità dei grassi verso la forma insatura si ottiene un abbassamento della colesterolemia superiore a
quello che si otterrebbe eliminando del tutto il colesterolo dalla dieta. Anche se in gran parte comunque la
colesterolemia dipende dalla sintesi endogena.