G L I C O L I S I
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Scaricato da SunHope • Nelle cellule, le singole reazioni enzimatiche fanno parte di sequenze a più tappe chiamate vie metaboliche. • In una via metabolica, il prodotto di una reazione funge da substrato nella reazione successiva. • Si definisce metabolismo l’insieme di queste vie metaboliche. • Le vie metaboliche vengono classificate in: - cataboliche (demolitive) - anaboliche (sintetiche). Scaricato da SunHope Alimenti Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope coinvolti nel metabolismo energetico sono: da tavola, latte Scaricato da SunHope glucosio,maltosio [α αGlc-(1-4)Glc] isomaltosio αGlc-(1-6)Glc], ** Amido α-amilasi saliv. e pancreatica α-(1-4) Isomaltosio, destrine limite isomaltasi (α α-glucosidasi)* α-(1-6) glucosio Maltosio maltasi (α α-glucosidasi)* α-(1-4) glucosio Saccarosio saccarasi* α-glucosio glucosio,fruttosio Trealosio trealasi* α-(11)glucosio glucosio Lattosio lattasi (β β-galattosidasi)* βgalattosio galattosio,glucosio Glucosil ceramide β-glucosidasi β-glucosio glucosio,ceramide * presenti sull'orletto a spazzola delle cellule epiteliali dell'intestino tenue. * *destrine limite (in media otto unità di glucosio contenenti almeno un legame a-(1-6) Scaricato da SunHope Dopo la digestione: I monosaccaridi ottenuti vengono assorbiti dall'intestino con un meccanismo di trasporlo attivo, che permette di trasferire gli zuccheri nel sangue anche quando la loro concentrazione nel sangue è più alta di quella nel lume intestinale. I monosaccaridi passano dalle venule dell'intestino alla vena porta, attraverso la quale vengono trasportati al fegato e quindi al resto dell'organismo Scaricato da SunHope DEFICIT DI DISACCARIDASI Il deficit più comune di disaccaridasi è quello della lattasi che provoca intolleranza al latte. Il deficit di lattasi è comune nell'adulto, nella maggioranza della popolazione africana di colore e nella quasi totalità delle popolazioni asiatiche. Una curiosità è rappresentata dal deficit di trealasi una glicoproteina dell’orletto a spazzola che idrolizza il trealosio (nei funghi). Un incidenza rara nella popolazione, con l’eccezione della Groenlandia dove l’incidenza è di 1/13. Scaricato da SunHope Cos’è la glicemia? Qual è la relazione tra: Glicemia e Ormoni metabolici, es Insulina/glucagone 90 Scaricato da SunHope Insulina Intake Glicemia Utilizzo del glucosio alimentare Glucagone Scaricato da SunHope Nella fase di buona alimentazione. Durante il digiuno l’ormone che prevale è il glucagone. Scaricato da SunHope L’omeostasi del glucosio è sotto il diretto controllo di: Come si genera il pool di glucosio? Glicogenolisi Glicogeno Glicogenosintesi Glucosio Glicolisi Lattato-Piruvato Gluconeogenesi Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope G L I C O L I S I Scaricato da SunHope G L I C O L I S I Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Nella cellula le reazioni enzimatiche solo raramente sono isolate, in genere esse formano vie metaboliche (glicolisi), che spesso si intersecano formando una rete integrata: il metabolismo Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope La glicemia • La glicemia può essere definita banalmente come la concentrazione di glucosio nel sangue. • Valori normali: sono indicati da un intervallo che varia a seconda della metodologia utilizzata per determinarla, ma è di circa 60-100mg/100ml (dl). • Questo valore deve essere mantenuto. Per il mantenimento ci sono una serie di meccanismi che presiedono a quella che viene definita come: l’omeostasi del glucosio. Scaricato da SunHope INTRODUZIONE ALLA GLICOLISI • Il glucosio: combustibile universale per le cellule che lo utilizzano per produrre ATP mediante la glicolisi. • La via glicolitica può produrre ATP indipendentemente dalla presenza di O2. • Il Glucosio è il glucide più rappresentato nella dieta, la sua presenza costante nel sangue garantisce il giusto apporto di energia a tutte le cellule, in particolare a quelle che dipendono in maniera più stringente dal G. come il cervello che utilizza quasi esclusivamente glucosio. Scaricato da SunHope La glicolisi inizia con la fosforilazione del glucosio (G-6P) ad opera della esochinasi. Il G-6P viene ossidato e scisso in 2 molecole di piruvato con produzione di 2 molecole di NADH e 2 molecole di ATP (fosforilazione a livello del substrato) C6H12O6 + H2O 6CO2 + 6H2O + Calore Reazione chimica che può avvenire in provetta in un’unica tappa Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope L’esochinasi innesca la glicolisi Scaricato da SunHope I, II, III funziona su + substrati anche a basse concentrazioni di glucosio, a velocità ridotta, sequestra solo gli zuccheri realmente utilizzabili. o Esochinasi IV parenchima epatico e cellule β pancreas: Km molto alta, ([glucosio] post prandiale Vmax molto elevata, in realtà presenta una curva di saturazione sigmoidale (cooperatività, infatti è l’unica regolata anche dal fruttosio-6P) (il fegato può eliminare il glucosio dal sangue portale (glut2), efficacemente. Scaricato da SunHope _ Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope La seconda tappa della glicolisi è una isomerizzazione: una reazione che cambia la forma di una molecola, senza aggiungere o rimuovere atomi. Scaricato da SunHope Perchè AMP e non ADP? 2ADP+ATP ATP+AMP - - I Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope La trioso fosfato isomerasi è stata descritta come un enzima perfetto. Compie il suo lavoro miliardi di volte più velocemente rispetto alla reazione non catalizzata. È così veloce che la velocità di reazione è determinata da quanto velocemente possono arrivare all'enzima le molecole. Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Estere fosforico ad alto contenuto di E Estere fosforico a basso contenuto di E Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope 11 reazioni in successione lineare costituiscono il pathway della glicolisi. Il glucosio viene ossidato lentamente per produrre due tronconi da 3 atomi di carbonio: piruvato Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope La fermentazione alcolica è una forma di metabolismo energetico che avviene in alcuni lieviti in assenza di ossigeno. Essa è responsabile di diversi fenomeni che vediamo ogni giorno, quali la lievitazione del pane o la trasformazione del mosto in vino. Essa è operata da una particolare classe di microrganismi, i Saccaromices dei quali il più comune è senz'altro il S. cerevisiae, presente sulla buccia dell‘uva come nel lievito di birra. Fu il primo processo metabolico realizzato in vitro, grazie all'isolamento degli enzimi, così chiamati proprio perché isolati nel lievito (zimé). Ciò apportò un duro colpo al vitalismo Tiamina PPi (vit B1) La fermentazione lattica è una forma di metabolismo energetico che avviene in alcuni batteri e nella cellula animale in assenza di ossigeno. Consiste nella trasformazione di una molecola di glucosio (o di un altro zucchero fermentabile) in due molecole di acido piruvico che vengono successivamente ridotte ad acido lattico con una bassa resa energetica. Questa via metabolica prende il nome dal principale prodotto finale ma viene detta anche omolattica per distinguerla da quella eterolattica che utilizza un meccanismo diverso. La fermentazione lattica si incontra principalmente nei lattobacilli e nel metabolismo anaerobico di alcuni tessuti (muscolo) degli organismi pluricellulari. La fermentazione lattica svolta dai lattobacilli è presente nel tratto gastrointestinale umano in cui assume un ruolo tanto importante da spingere alcuni a considerare i lattobacilli dei probiotici. La fermentazione lattica è coinvolta nella preparazione di numerosi alimenti tra cui ricordiamo lo yogurt, il kefir, i capperi ed i crauti. Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope 6ATP Tot: 8ATP Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Seconda parte: regolazione glicolisi e gluconeogenesi Scaricato da SunHope Regolazione Glicolisi Glucosio>>>>>Piruvato Glicolisi La velocità è regolata da 2 esigenze cellulari: 1) Produzione di ATP 2) Produzione di precursori biosintetici (per fare ad.es. Ac. Grassi o glicogeno). • Le reazioni catalizzate da: esochinasi, fosfofruttochinasi e piruvato chinasi sono pressocchè irreversibili, dunque regolate. Le regolazioni sono: allosteriche e covalenti (locali e immediate) ( a breve termine). Oltre che per i livelli di proteina (a lungo termine). Scaricato da SunHope Il primo enzima regolato della via glicolitica è l’esochinasi, glucochinasi per il fegato: La GK: se il Fruttosio6P è alto è localizzata nel nucleo degli epatociti. Se aumenta il glucosio ematico, ritorna al citosol dell’epatocita. •L’esochinasi è inibita dal suo prodotto: G-6P (I. allosterica). •La glucochinasi, invece, è inibita dal fruttosio-6P. •Se la fosfofruttochinasi, a valle, è inattiva, si accumula: - F-6P e - G-6P Scaricato da SunHope • Glucochinasi epatica aumenta in risposta all’insulina. • Gli epatociti captano oltre la metà dell’insulina secreta dal pancreas nella prima fase. • L’insulina promuove la sintesi della glucochinasi. • Nei pazienti diabetici c’è anche carenza di glucochinasi, ciò concorre alla incapacità di far diminuire il livello ematico di glucosio Scaricato da SunHope Il secondo enzima regolato è la Fosfofruttochinasi: Regolata da ATP e da AMP (regolazione allosterica:msec.). Perchè AMP e non ADP? 2ADP ATP+AMP E’ inibita dal citrato (un intermedio precoce del ciclo di Krebs). Il citrato in eccesso indica abbondanza di precursori, quindi non c’è bisogno di degradare altro glucosio. E’ inibita dalla riduzione del pH: (H+aumentati dalla produzione di Ac. Lattico.) Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope enzima chiave: La fosfofruttochinasi-1 è stimolata dal 2,6 bis-PFruttosio Carica energetica fosfofruttochinasi”2 (PFK2) e fruttosio BisFosfatasi 2 (FBP2) lavorano insieme agli enzimi PFK1 e FBP1 rispettivamente. Nel fegato e nel rene 1 aldolasi B scinde il fruttosio1P introdotto con l’alimentazione FBP2 Fruttosio 6 fosfato Fruttosio 2,6 bis fosfato PFK2 FBP1 Fruttosio 1,6 bis fosfato PFK1 Scaricato da SunHope Se la glicemia è alta la glicolisi deve procedere, la PKA è inattiva (cAMP basso), quindi: off La PFK/FBP2 defosforilata funziona come chinasi ed è inattiva come fosfatasi, si forma il 2,6bisPFruttosio che va ad attivare la PFK1 e fa procedere la glicolisi Scaricato da SunHope Una parte del 1,3 Bis Fosfo Glicerato è convertito a 2,3 Bis Fosfo Glicerato per azione della FGmutasi, in tracce; (il fenomeno nell’eritrocita è significativo), è idrolizzato da una fosfatasi in 3-fosfoglicerato Regolazione anteroattiva, collega l’attività delle due chinasi: fosfofruttochinasi con la piruvato chinasi Scaricato da SunHope Se il rapporto NADH/NAD è elevato, ha oltrepassato la capacità ossidativa della cat. Resp., si ha produzione di lattato La direzione della LDH dipende dal rapporto NADH/NAD. Nel muscolo in attività è più alto che nel cuore e nel fegato che quindi riossidano il lattato in piruvato Scaricato da SunHope Quando nel muscolo scheletrico la produzione di NADH eccede la capacità riossidativa (catena respiratoria), allora il rapporto NADH/NAD diventa elevato e questo favorisce la trasformazione del piruvato in lattato. Nel fegato e nel cuore questo rapporto (NADH/NAD) è basso quindi il lattato è ossidato a piruvato. Nel fegato il piruvato è poi convertito in glucosio oppure è decarbossilato a AcetilCoA Acidosi lattica. Elevata concentrazione nel plasma di ac. Lattico. Si verifica per un collasso del sistema circolatorio (infarto,embolia polmonare, emorragie massive). Tutte hanno in comune il deficit di O2 a carico dei tessuti con conseguente rallentamento della catena respiratoria e riduzione di ATP . Per sopravvivere le cellule usano la glicolisi anaerobia. Quando il danno viene risolto le cellule recuperano una normale attività, utilizzando un surplus di ossigeno. Debito di ossigeno Scaricato da SunHope Acidosi lattica: Per un collasso del sistema circolatorio, come l’infarto del miocardio, embolia, emoraggia, shock, che impediscono un apporto adeguato di Ossigeno, si produce una riduzione della fosforilazione ossidativa, con riduzione di ATP. Per sopravvivere le cellule passano a glicolisi anaerobica con produzione di lattato Debito di Ossigeno: quell’ossigeno extra che deve essere fornito dopo un periodo di inadeguata assunzione, per recuperare la normalità. L’ac. Lattico ematico può fornire un indice indiretto del debito di ossigeno di un paziente e monitorare il recupero. Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Il glucosio può essere sintetizzato a partire da precursori non glicidici 120g di glucosio servono al cervello (120/160 totali per l’organismo intero). 20g sono nei liquidi organici. 190g rappresentano la riserva sotto forma di glicogeno La gluconeogenesi converte: piruvato glucosio Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Piruvato carbossilasi PEP carbossichinasi Fruttosio1,6-bis fosfatasi Glucosio-6-P-fosfatasi Scaricato da SunHope Decima reazione nella via glicolitica Prima nella neoglucogenesi Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Quando nel muscolo scheletrico la produzione di NADH eccede la capacità riossidativa (catena respiratoria), allora il rapporto NADH/NAD diventa elevato e questo favorisce la trasformazione del piruvato in lattato. Nel fegato e nel cuore questo rapporto (NADH/NAD) è basso quindi il lattato è ossidato a piruvato. Nel fegato il piruvato è poi convertito in glucosio oppure è decarbossilato a AcetilCoA Acidosi lattica. Elevata concentrazione nel plasma di ac. Lattico. Si verifica per un collasso del sistema circolatorio (infarto,embolia polmonare, emorragie massive). Tutte hanno in comune il deficit di O2 a carico dei tessuti con conseguente rallentamento della catena respiratoria e riduzione di ATP . Per sopravvivere le cellule usano la glicolisi anaerobia. Quando il danno viene risolto le cellule recuperano una normale attività, utilizzando un surplus di ossigeno. Debito di ossigeno P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright © 2006 Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Fosfenolpiruvato 2-fosfoglicerato 3-fosfoglicerato 1,3bisfosfoglicerato gliceraldeide3-P Diidrossiaceton-P Fruttosio 1,6bP fosfofrottochinasi: AMP ATP e citrato Fruttosio 1,6 bis fosfatasi:AMP ATP e citrato Scaricato da SunHope _ -fosfatasi + + Scaricato da SunHope Fruttosio 6-P Glucosio 6-P Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope 1 10 9 2 3 8 4 5 7 6 5 7 8 9 10 6 4 3 2 1 Scaricato da SunHope Ciclo di Cori Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope :2 per la Piruvato carbossilasi 2 per la fosfenolpiruvato carbossichinasi Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Ciclo dell’Alanina Scaricato da SunHope Scaricato da SunHope Le vie cataboliche • Le reazioni cataboliche disgregano le molecole complesse (proteine, polisaccaridi, lipidi) producendo poche molecole semplici come CO2, NH3 ed H2O. • Servono a catturare, sotto forma di ATP, l’energia chimica liberata dalla degradazione di molecole combustibili. • La liberazione di energia nella degradazione di molecole complesse avviene in 3 stadi: I) l’idrolisi delle molecole complesse II) conversione dei monomeri in molecole più semplici III) ossidazione fino ad acetil CoA e dell’acetil CoA • Il catabolismo è un processo convergente (una grande varietà di molecole si trasforma in pochi prodotti finali comuni). Scaricato da SunHope Champe et al., Le basi della biochimica, Ed. Zanichelli Scaricato da SunHope Le vie anaboliche • Partendo da precursori semplici (p.es. amminoacidi) si ottengono prodotti terminali complessi (p.es. proteine), o piruvato per la produzione di glucosio. • Richiedono energia, generalmente fornita dalla degradazione dell’ATP in ADP e Pi. • Molte reazioni comportano una riduzione chimica, nella quale spesso il potere riducente è fornito dal donatore di elettroni NADPH. • L’anabolismo è un processo divergente, pochi precursori formano una varietà di prodotti complessi. Scaricato da SunHope Champe et al., Le basi della biochimica, Ed. Zanichelli Scaricato da SunHope
