Patologia e Fisiopatologia Generale

Patologia e Fisiopatologia
Generale
Dr. Giulio Piluso
Dipartimento di Biochimica, Biofisica e Patologia Generale
Seconda Università degli Studi di Napoli
Tel. 081 5665685
[email protected]
http://www.webalice.it/giulio.piluso
Testi consigliati
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G.M. Pontieri – Patologia e Fisiopatologia Generale per i
corsi di Laurea in professioni sanitarie. Ed. PICCIN (3°
Ed.)
G.M. Pontieri – Elementi di Patologia Generale per i corsi
di Laurea in professioni sanitarie. Ed. PICCIN (3° Ed.)
M. Parola – Patologia Generale. Ed. EdiSES
N. Woolf – Patologia Generale. Meccanismi della malattia.
Ed. Indelson-Gnocchi
King T.C - Collana Percorsi Integrati – Patologia. Ed.
Elsevier Masson
T.D. Spector, J.S. Axford – Introduzione alla Patologia
Generale. Ed. Casa Editrice Ambrosiana (2° Ed.)
F. Celotti– Patologia Generale e Fisiopatologia. Ed. EdiSES
www.webalice.it/giulio.piluso
Argomenti del Corso (1)

Cosa studia la Patologia Generale





Eziologia
Patogenesi
Manifestazioni Morbose
Lo stato di malattia
Malattie Ereditarie (Patologia
genetica)





I geni ed il materiale genetico
Alterazioni patologiche del
materiale genetico
Meccanismi di trasmissione
delle malattie genetiche
Alcuni esempi di patologie
genetiche
Cause ambientali di malattia
(Patologia ambientale)




Cause fisiche
Cause Chimiche
Altro
Patologia generale delle infezioni



Patogenicità dei microrganismi
Patogenicità dei virus
Infestioni
Argomenti del Corso (2)



I Meccanismi di difesa dell’organismo
 Barriere meccanico-chimiche
 Immunità aspecifica
 Immunità specifica
 Condizioni patologiche che
riducono i meccanismi di difesa:
le immunodeficienze
L’infiammazione
 Definizione e caratteristiche
generali
 Manifestazioni sistemiche della
flogosi
 Il processo riparativo
L’autoimmunità
 Eziopatogenesi delle malattie
autoimmuni
 Alcuni esempi



Reazioni immunopatogene
I tumori
 Eziopatogenesi dei tumori
 Invasività neoplastica
 Metastatizzazione
 Oncogeni e geni oncosoppressori
 Proliferazione cellulare e morte
programmata della cellula
(apoptosi).
Patologia cellulare
 I processi degenerativi cellulari
 Malattie di accumulo
 I processi degenerativi a carico
dei tessuti connettivali
Argomenti del Corso (3)

Fisiopatologia della termoregolazione






Sintesi, secrezione e azione degli
ormoni
Alterazione funzionale delle
ghiandole endocrine



Diabete mellito insulino-dipendente
(tipo I o IDDM)
Diabete mellito insulinoindipendente (tipo II o NIDDM)
L’aterosclerosi

Definizione ed evoluzione della
lesione aterosclerotica
L’emopoiesi
Le anemie
Fisiopatologia del cuore




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Eziopatogenesi ed aspetti
epidemiologici
Fisiopatologia del sangue e dell’emostasi

Il diabete mellito



Fisiopatologia generale endocrina


Termoregolazione
Termogenesi
Termodispersione
La febbre

Anomalie congenite del cuore e dei
grossi vasi
Aritmie cardiache
Malattia ischemica del miocardio
Insufficienza cardiaca
Fisiopatologia del sistema circolatorio

Emorragia, ischemia, shock,
embolia, edema, infarto
Argomenti del Corso (4)

Fisiopatologia dell’apparato respiratorio





Fisiopatologia del rene




Filtrazione renale e sue alterazioni
L’urina
Patologie renali
Fisiopatologia del sistema nervoso





Funzione metabolica del fegato
Gli itteri
Malattie del fegato
Fisiopatologia dell’apparato digerente

Funzioni dell’apparato digerente e
sue alterazioni
I sistemi neurali
Patologie del sistema nervoso
(cenni)
Fisiopatologia del tessuto muscolare



Fisiopatologia del fegato


Ventilazione polmonare e
respirazione
Scambi gassosi
Insufficienza respiratoria
Patologie dell’apparato respiratorio


Funzione del muscolo
Miopatie primarie
Miopatie associate ad alterazioni
dei motoneuroni
Miopatie secondarie
Finalità della Patologia Generale
La Patologia generale è una scienza multidisciplinare finalizzata allo
studio della eziopatogenesi delle malattie.


Eziologia (conoscenza delle cause della manifestazione
patologica)
Patogenesi (i meccanismi con cui gli agenti eziologici
modificano direttamente o indirettamente lo stato di
salute)
La Patologia generale mira cioè a comprendere i meccanismi molecolari
e biochimici che sono alla base della comparsa di fatti patologici e le
cause che ne sono responsabili.
Eziologia
Si occupa di studiare le cause delle malattie che
essere
possono
Endogene – cioè già presenti nell’organismo. E’ questo il caso delle
malattie genetiche, in cui la sottostante alterazione genica è già
presente alla nascita.
 Esogene – cioè esterne all’organismo presenti nell’ambiente in cui esso
si muove. Ad esempio i microrganismi patogeni con cui possiamo venire
a contatto nel corso della nostra vita.
L’effetto dell’agente eziologico può essere:
 Determinante – se da solo è in grado di produrre la malattia
 Coadiuvante – quando concorre con altre cause all’insorgenza della
malattia.
All’azione dell’agente eziologico, l’organismo può dirsi
 Recettivo
 Refrattario
 Resistente
 Reattivo

Patogenesi

Si occupa dello studio dei meccanismi responsabili della
comparsa della malattia, innescati dall’agente eziologico.

Tali meccanismi sono di fatto molteplici e di difficile
classificazione. La loro comprensione è presupposto
fondamentale per definire una strategia terapeutica e di
profilassi.
Lo stato di Salute




Lo stato di salute non è dimostrato dalla sola sensazione
soggettiva di benessere psico-fisico, ma si basa sulla
valutazione di parametri obiettivi che indicano che l’organismo è
in grado di mantenere costante la sua composizione.
Omeostasi è l’insieme dei meccanismi messi in atto da ogni
essere vivente per mantenere costante, dal punto di vista
costitutivo e funzionale, la sua composizione.
Costantemente, stimoli esogeni ed endogeni modificano questa
condizione di equilibrio omeostatico. Un organismo sano è in
grado di risponde efficacemente a ogni variazione ripristinando
la condizione di equilibrio iniziale.
L’adattamento è espressione della capacità che hanno le cellule
di modulare le loro funzioni in occasione di eventi stressanti,
così da raggiungere una nuova condizione di equilibrio, diversa
dall’originaria, ma sufficiente a garantire lo stato di salute.
La manifestazione patologica
Le manifestazioni patologiche (cioè deviazioni dello stato di salute) possono
essere di diverso grado e classificabili come:



Fenomeno morboso - la forma più lieve di deviazione dalla norma
di un carattere morfologico, biochimico o funzionale.
 Abrasione
 Pallore/arrossamento
Processo morboso - risultato della correlazione di più fenomeni
morbosi che compaiono di solito con regolare successione.
 Infiammazione
Stato morboso - manifestazione patologica stazionaria, ben
definita, talora ininfluente sull’intero organismo, ma che crea una
condizione predisponente la comparsa di altre manifestazioni.
 Asportazione di un organo
 Presenza di cicatrici
 Ecc.
Malattia
Alterazione della funzione di uno o più organi che modifica la condizione
omeostatica originaria ed induce uno stato di reattività dell’intero organismo:
La malattia può evolvere verso la
Guarigione – eliminazione della causa della malattia e ripristino
dello stato di normalità.
 Cronicizzazione – la causa della malattia non è eliminata (o lo è
solo parzialmente) con l’istaurarsi di una nuova condizione di
equilibrio che rende la malattia persistente.
 Morte - la reazione dell’organismo è insufficiente nel contrastare
gli effetti dell’agente eziologico.
La malattia e accompagnata dalla comparsa di
 Sintomi – fenomeni soggettivi (avvertiti dal paziente) e obiettivi
(rilevati dal medico)
 La cui analisi consente di definire: Diagnosi, Prognosi, Terapia

Patologia Genetica
Le malattie ereditarie costituiscono
un gruppo molto eterogeneo di
patologie, accomunate dalla comune
eziologia: una alterazione del
patrimonio genetico dell’individuo.
Il DNA (acido deossiribonucleico) e
l’RNA (acido ribonucleico) sono
macromolecole presenti in quasi
tutte le cellule. L’informazione
genetica è immagazzinata nel DNA
che è utilizzato per sintetizzare
l’RNA da cui si ottiene la sintesi delle
proteine.
Struttura del DNA



La composizione in basi del DNA rispetta una regola fondamentale: la
quantità di adenina è uguale alla timina e la quantità di citosina è uguale
alla guanina.
La struttura del DNA è quella di una doppia elica costituita da due molecole
(i filamenti di DNA) tenuti insieme da interazioni deboli (legami idrogeno)
che si instaurano tra coppie di basi secondo le regole definite da Watson e
Crick che per primi chiarirono la struttura molecolare del DNA.
L’adenina (purina) si lega in modo specifico alla timina (pirimidina), mentre
la guanosina (purina) si lega in modo specifico alla citosina (pirimidina).
Replicazione semi-conservativa
L’informazione genetica è codificata dalla sequenza lineare di basi nei filamenti di DNA
(la struttura primaria). I due filamenti di DNA sono antiparalleli.
Durante il processo di replicazione del DNA i due filamenti di DNA si srotolano e
ciascun filamento di DNA dirige la sintesi di un nuovo filamento ad esso
complementare. Si ottengono così due doppie eliche di DNA, ciascuna delle quali è
identica alla molecola parentale. Il processo replicativo è semi-conservativo.
Espressione dell’informazione
genetica
Splicing dell’RNA
Le sequenze codificanti
della maggior parte dei
geni dei vertebrati, sono
suddivise
i
segmenti
(esoni) che sono separati
da sequenze interposte
non codificanti (introni).
L’iniziale prodotto della
trascrizione
(trascritto
primario), che comprende
esoni e introni, va incontro
ad
un
processo
di
maturazione
posttrascrizionale
indicato
come splicing dell’RNA.
Traduzione dell’informazione
genetica (Codice Genetico)
I Cromosomi


Nella specie umana il corredo cromosomico è costituito da 46 cromosomi:
22 coppie di cromosomi omologhi (con sequenze di DNA pressoché
identiche tra loro) derivanti da uno dei due genitori, e i due cromosomi
sessuali (XX per la femmina e XY per il maschio).
I gameti sono il prodotto di una forma specializzata di divisione cellulare: la
meiosi.
Impaccamento del DNA nei
cromosomi
25
26
Il ruolo dei cromosomi nella
divisione cellulare




I cromosomi hanno due funzioni correlabili alla divisione cellulare:
 Perpetuare il materiale ereditario durante lo sviluppo di un individuo.
 Rimescolare il materiale ereditario tra generazioni successive.
Tali funzioni dei cromosomi sono strettamente dipendenti da alcune
loro componenti:
 Centromero
 Telomeri
 Origini di replicazione
Ciascun cromosoma possiede un unico centromero, identificabile
citologicamente nella costrizione primaria, la cui funzione è essenziale
per la migrazione dei cromosomi durante la mitosi e la meiosi.
I telomeri costituiscono le estremità dei cromosomi. Essi sono strutture
specializzate, costituite da DNA e proteine, che concorrono a garantire
l’integrità del cromosoma
Le divisioni cellulari: la mitosi
La mitosi è il normale
processo di divisione
cellulare che interessa
quasi tutte le cellule,
dalla suddivisione dello
zigote
alla
morte
dell’organismo.
Nel
corso della vita di un
essere
umano
avvengono circa 1017
divisioni cellulari.
L’obiettivo è conservare
l’integrità del patrimonio
genetico in tutte le
cellule dell’organismo.
Le divisioni cellulari: la meiosi
La meiosi è un
processo di divisione
cellulare limitato alle
cellule della linea
germinale. In essa si
realizzano
due
successive divisioni
cellulari precedute da
un’unica duplicazione
del DNA con il
risultato di ottenere
cellule con corredo
cromosomico aploide.
Assortimento indipendente degli
omologhi
Durante la I divisione meiotica, per ogni coppia di omologhi, la scelta
di quale cromosoma (materno o paterno) migrerà in una o l’altra delle
cellule figlie è del tutto casuale (assortimento indipendente). Soltanto
come conseguenza dell’assortimento indipendente un singolo
individuo può produrre 8,4x106 gameti differenti.
Ricombinazione
Durante la profase della I
divisione meiotica ha
luogo la ricombinazione
(crossing-over) che vede
una interruzione fisica
della doppia elica di due
cromatidi non fratelli e la
loro
riunione
con
scambio di una porzione
variabile
dei
due
cromatidi, aumentando
ulteriormente
la
variabilità genica.
Trasmissione mendeliana dei
caratteri ereditari (1)



L’assortimento indipendente degli omologhi e la
ricombinazione sono i meccanismi biologici che
spiegano, oggi, le osservazioni fatte da Gregor
Mendel nel 1865, considerato tra i padri della
genetica.
Le leggi di Mendel regolano le modalità di
trasmissione dei caratteri fenotipici dipendenti
da un singolo locus (gene).
Nell’uomo si conoscono più di 10.000 caratteri
ereditabili mendeliani, raccolti in un database
on-line (OMIM, Online Mendelian Inheritance in
Man), da cui è possibile ottenere informazioni
sui caratteri mendeliani umani, patologici e non
patologici.
Trasmissione mendeliana dei
caratteri ereditari (2)








Il gene è un’unità definita ereditabile, responsabile di un determinato
fenotipo o carattere.
Gli alleli sono forme alternative di un gene.
Il locus è una localizzazione cromosomica unica, che definisce la
posizione di un singolo gene.
Per ciascun locus autosomico, un individuo possiede due alleli di
origine paterna e materna.
Un carattere è dominante se esso si manifesta in eterozigosi.
 Alleli diversi per uno stesso locus sui due cromosomi omologhi.
Un carattere è recessivo se si manifesta in omozigosi.
 Alleli uguali per uno stesso locus sui due cromosomi omologhi.
I caratteri autosomici o legati all’X possono essere dominanti o
recessivi.
 Non esiste il problema della dominanza o recessività per i geni
del cromosoma Y.
I maschi sono emizigoti per i geni dei cromosomi X e Y (di cui hanno
una sola
33 copia.
Schemi di eredità mendeliana


La simbologia utilizzata nel disegnare gli alberi genealogici, consente
di definire i rapporti di parentela tra gli individui e le modalità di
trasmissione di una malattia genetica nella famiglia.
I caratteri mendeliani possono essere ereditati secondo cinque schemi
principali.
Eredità autosomica dominante




Una persona affetta ha almeno un genitore affetto.
Sono colpiti entrambi i sessi.
E’ trasmessa ad entrambi i sessi.
Il figlio dell’unione tra un affetto e un non affetto ha il 50% di
probabilita di essere affetto (ciò presume che il genitore sia
eterozigote).
Eredità autosomica recessiva (1)





Gli individui affetti sono di
solito figli di individui non
affetti.
I genitori degli individui affetti
sono di solito portatori
asintomatici.
C’è una maggiore incidenza
di consanguineità tra genitori.
Sono colpiti entrambi i sessi.
Dopo la nascita di un figlio
affetto ciascun figlio
successivo ha il 25% di
probabilità di essere affetto.
Eredità autosomica recessiva (2)
Eredità recessiva legata all’X




Colpisce quasi esclusivamente i
maschi.
I maschi affetti di solito nascono
da genitori sani; normalmente la
madre è un’eterozigote
asintomatica e può avere parenti
maschi affetti.
Le femmine possono essere
affette se il padre è affetto e la
madre è eterozigote, o
occasionalmente in seguito ad
inattivazione non casuale dell’X.
Nell’ albero genealogico non c’è
mai trasmissione da maschio a
maschio.
Eredità dominante legata all’X




Colpisce entrambi i sessi, ma più le femmine che i maschi.
Spesso le femmine sono affette in modo più lieve e variabile
rispetto ai maschi.
Il figlio di una femmina affetta, a prescindere dal sesso ha il 50% di
probabilità di essere malato.
Un maschio affetto avrà tutte le figlie affette e tutti i figli sani.
Eredità legata all’Y



Colpisce solo i maschi.
I maschi affetti hanno sempre un padre affetto.
Tutti i figli maschi di un padre affetto sono affetti.
Anomalie cromosomiche
Le mutazioni che interessano il DNA genomico talvolta
determinano la perdita o l’acquisizione di interi cromosomi o
segmenti di essi. Se l’alterazione è tale da poter essere
visibile al microscopio ottico si parla allora di anomalia o
aberrazione cromosomica.
Esse possono essere:
 Costituzionali – Se presenti in tutte le cellule
dell’organismo
 Somatiche – se interessano un piccolo sottogruppo di
cellule o tessuti
L’assetto cromosomico (cariotipo) normale è 46,XX per le
femmmine e 46,XY per i maschi.
Le anomalie cromosomiche sono in genere anomalie di
numero e anomalie strutturali.
Anomalie del numero dei
cromosomi


Poliploidia - la più comune è la triploidia. Interessa l’1-3% dei
concepimenti, quasi mai vivi alla nascita.
Aneuploidia - il risultato dell’aggiunta di copie di un cromosoma alla
coppia normale di omologhi (ad esempio la trisomia) o della perdita di un
cromosoma omologo (monosomia).
Le cause possono essere:
 Non-disgiunzione. I cromosomi omologhi, appaiati durante la meiosi,
non sono in grado di separarsi.
 Ritardo anafasico. Un cromosoma non viene incorparato nel nucleo
di una delle cellule figlie al termine della divisione cellulare a seguito
della sua ritardata migrazione durante l’anafase.
Nullisomia (perdita di un coppia di omologhi) e monosomia (perdita di un
cromosoma) sono letati. Anche la trisomia è in genere letale anche se la
trisomia del 13 (sindrome di Patau) e del 18 (sindrome di Edwards)
possono essere a termine. Per la trisomia 21 (sindrome di Down) la
sopravvivenza è fino ai 40 anni o più.
Cariotipo triploide
44
Cariotipo con trisomia 21
Cariotipo con Sindrome di Turner
(45,X0)
Aneuploidie nei nati vivi

Anomalie autosomiche




trisomia 21 (sindrome di Down)
trisomia 18 (sindrome di Edwards)
trisomia 13 (sindrome di Patau)
1/700
1/7.000
1/20.000
Anomalie dei cromosomi sessuali




Sindrome di Klinefelter (47,XXY)
Sindrome XYY (47,XYY)
Sindrome della tripla X (47,XXX)
Monosomia X o S. di Turner (45,X0)
1/900 maschi
1/1.000 maschi
1/1.200 femmine
1/2.500 femmine
Anomalie strutturali dei cromosomi
(1)


Le anomalie strutturali sono il risultato di rotture nei cromosomi in
uno o più punti e della loro successiva riparazione. Esse possono
essere:
 Bilanciate - se non c’è acquisizione o perdita netta di materiale
cromosomico.
 Non bilanciate - se c’è acquisizione o perdita netta di materiale
cromosomico.
Se in uno stesso cromosoma si verificano due rotture, si osserva di
solito uno di questi eventi:
 Inversione cromosomica - Quando il segmento viene invertito
prima di risaldare i due punti (riarrangiamento bilanciato).
 Delezione interstiziale - I due frammenti terminali vengono
saldati, ma il segmento intermedio è perduto (riarrangiamento
non bilanciato).
 Cromosoma ad anello - Le estremità del segmento ai punti di
rottura si risaldano formando una struttura ad anello.
Anomalie strutturali dei cromosomi (2)



Se le rotture si verificano su due o più cromosomi si possono
ottenere cromosomi ibridi e il processo è detto di traslocazione
cromosomica.
Si conoscono tre tipi di traslocazioni cromosomiche:
 Traslocazione reciproca - E’ un riarrangiamento bilanciato
che si verifica quando viene scambiato materiale distale ai
punti di rottura sui due cromosomi.
 Fusione centrica (Robertsoniana) - Si verifica quando le
rotture avvengono vicino al centromero di due cromosomi
acrocentrici.
 Traslocazione con inserzione - Deriva da tre rotture
cromosomiche ed implica l’escissione di un frammento ed il
suo inserimento in un terzo punto di rottura solitamente su di
un altro cromosoma.
Tutte queste alterazioni possono anche essere asintomatiche ma
i portatori possono essere a rischio di generare monosomia o
trisomia parziale nella progenie.
Le mutazioni




Il DNA non è un’entità stabile ma è anzi soggetto ad una varietà
di cambiamenti ereditabili (mutazioni).
Le mutazioni possono essere raggruppate in classi differenti:
 Sostituzioni di basi - Solitamente comportano la sostituzione di
un’unica base.
 Delezioni - Da una sequenza vengono eliminati uno o più
nucleotidi.
 Inserzioni - Uno o più nucleotidi vengono inseriti in una
sequenza.
Nei singoli individui nuove mutazioni possono insorgere sia nelle
cellule somatiche che nella linea germinale.
Mutazioni nella linea germinale che non compromettano la
capacità riproduttiva possono essere trasmesse alla discendenza
e propagarsi nella popolazione.
Polimorfismi





Sebbene esistano molti agenti mutageni, la principale causa di
mutazioni è rappresentata dagli errori spontanei che avvengono
durante la replicazione e riparazione del DNA.
Durante la vita di un individuo avvengono un numero elevato di
divisioni cellulari (circa 1017), con un tasso di errori per ogni
singolo locus di circa 106. Tuttavia molti di questi errori non
hanno effetto o sono letali solo per la cellula in cui si e avuto
l’errore.
Le variazioni di sequenza si accumulano.
Nell’uomo, una variazione di sequenza è descritta come
polimorfismo del DNA se la sua frequenza allelica nella
popolazione è ≥ 1%.
L’eterozigosi media del DNA genomico umano è compresa tra
0.1-0.4%, cioè in due sequenze alleliche da 1/250 a 1/1000 basi
sono diverse.
Variazioni polimorfiche
CCCCAGCCTCCTTGCCAACGCCCCCTTTCCCTCTCCCCCTCCCGCTCGGCGCTGACC
CCCCATCCCCACCCCCGTGGGAACACTGGGAGCCTGCACTCCACAGACCCTCTCCTT
GCCTCTTCCCTCACCTCAGCCTCCGCTCCCCGCCCTCTTCCCGGCCCAGGGCGCCG
GCCCACCCTTCCCTCCGCCGCCCCCCGGCCGCGGGGAGGACATGGCCGCGCACAG
GCCGGTGGAATGGGTCCAGGCCGTGGTCAGCCGCTTCGACGAGCAGCTTCCAATAA
AAACAGGACAGCAGAACACACATACCAAAGTCAGTACTGAGCACAACAAGGAATGTC
TAATCAATATTTCCAAATACAAGTTTTCTTTGGTTATAAGCGGCCTCACTACTATTTTAA
AGAATGTTAACAATATGAGAATATTTGGAGAAGCTGCTGAAAAAAATTTATATCTCTCT
CAGTTGATTATATTGGATACACTGGAAAAATGTCTTGCTGGGCAACCAAAGGACACAA
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TCACACCTGTCGTGAAGGAAACCAGCATGCAGCTGAACTTCGGAATTCTGCCTCTGG
GGTTTTATTTTCTCTCAGCTGCAACAACTTCAATGCAGTCTTTAGTCGCATTTCTACCA
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GGCATTTTGGAACTGGGTAGAAAATTATCCAGATGAATTTACAAAACTGTACCAGATC
CCACAGACTGATATGGCTGAATGTGCAGAAAAGCTATTTGACTTGGTGGATGGTTTTG
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GTGTCCAGAAATAATCCAGGATATATCCAAAGACGTGGTTGATGAAAACAACATGAAT
AAGAAGTTATTTCTGGACAGTCTACGAAAAGCTCTTGCTGGCCATGGAGGAAGTAGG
CAGCTGACAGAAAGTGCTGCAATTGCCTGTGTCAAACTGTGTAAAGCAAGTACTTACA
TCAATTGGGAAGATAACTCTGTCATTTTCCTACTTGTTCAGTCCATGGTGGTTGATCTT
AAGAACCTGCTTTTTAATCCAAGTAAGCCATTCTCAAGAGGCAGTCAGCCTGCAGATG
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CTGCAGGAATAAATTTCTTCTTAAAAATAAGCAGGCAGATAGAAGTTCCTGTCACTTTC
Mutazioni semplici



Le sostituzioni di basi sono tra le mutazioni più
comuni e possono essere raggruppate in due
classi:
 Le transizioni - sono sostituzioni di una
pirimidina (C o T) con un’altra pirimidina, o di
una purina (A o G) con un’altra purina.
 Le trasversioni - sono sostituzioni di una
purina con una pirimidina o di una pirimidina
con una purina.
In teoria, le trasversioni dovrebbero essere il
doppio delle transizioni.
Sperimentalmente si osserva invece una
prevalenza delle transizioni:
 1,4: 1 - per le mutazioni che non modificano
un aminoacido.
 2:1 - per quelle che modificano un
aminoacido.
Frequenza di mutazione nel DNA
codificante e non codificante





Il DNA codificante e non codificante sono ugualmente suscettibili alle
mutazioni. Tuttavia, le maggiori conseguenze di una mutazione interessano
quel 3% del genoma che costituisce il DNA codificante.
Le mutazioni possono essere distinte in:
 Mutazioni sinonime (o silenti) - che non modificano la sequenza del
prodotto genico.
 Mutazioni non sinonime - che risultano in una sequenza alterata del
prodotto genico.
Le mutazioni silenti sono di fatto mutazioni neutre, mentre le non sinonime
possono avere un effetto deleterio, nessun effetto, o un effetto benefico.
La selezione naturale riduce il tasso complessivo di mutazioni nel DNA
codificante rispetto al non codificante.
Sostituzioni di singole basi nel DNA codificante possono avere un effetto
differente in relazione al grado di degenerazione del codice genetico. Si
distinguono:
 Siti non degenerati - Prima posizione tranne che per otto codoni.
 Siti degenerati quattro volte - Le tre possibili sostituzioni sono sinonime.
 Siti degenerati due volte - Una delle possibili sostituzioni è un sinonimo.
Mutazioni patogene



Mutazioni nella sequenza codificante di un gene.
 Delezioni o inserzioni più o meno estese che conducono ad una
alterazione del prodotto del gene.
 Mutazioni puntiformi che modificano il prodotto genico alterandone la
funzione.
• Mutazioni missenso, che sostituiscono un aminoacido con un altro.
• Mutazioni non senso, che introducono un prematuro codone di stop.
Mutazioni in sequenze non codificanti intrageniche.
 I dinucleotidi GT e AG sono elementi altamente conservati alle estremità
degli introni ed essenziali per il riconoscimento dei siti di splicing.
Mutazioni a tale livello possono alterare il processo di splicing e
conseguentemente l’espressione del gene.
Mutazioni nelle sequenze di regolazione esterne agli esoni.
 Tali mutazioni interessano principalmente le sequenze di regolazione
dell’espressione genica a monte della regione codificante (promotore).
Effetti di una mutazione (1)

L’Human Genome Mutation Database (HGMD) contiene, ad oggi,
annotate 52073 mutazioni in 2028 geni.
Mutation type
Number of entries
Micro-lesions
Missense/nonsense
29917
Splicing
4975
Regulatory
643
Small deletions
8594
Small insertions
3406
Small indels
735
Gross lesions
Repeat variations
137
Gross insertions/duplications
450
Complex rearrangements
370
Gross deletions
2846
Total
52073
Effetti di una mutazione (2)


Esistono numerose varianti alleliche mutate per uno
stesso gene.
In base all’effetto della mutazione, l’allele è detto





Nullo o amorfo – se non produce alcun prodotto.
Ipomorfo – se produce una quantità ridotta di prodotto o
ne riduce la funzione.
Ipermorfo - se produce una quantità maggiore di prodotto
o ne aumenta la funzione.
Neomorfo – se produce un prodotto nuovo o con una
nuova funzione.
Antimorfo – se l’attività o il prodotto sono antagonisti del
prodotto normale.
Patologie da trasferimento di
energia meccanica



Un corpo fornito di energia
cinetica che colpisce una
regione limitata del corpo
determina un trauma.
Esso sarà di diversa gravità
se il danno interessa il solo
rivestimento
cutaneo
esterno o gli organi e
tessuti profondi.
Lo shock traumatico è una
complicazione che può
accompagnarsi al danno
locale, coinvolgendo il SNC
e l’apparato circolatorio.
Patologie da trasferimento di
Energia Termica (1)
L’energia termica può causare un danno locale limitato ad un area
dell’organismo o avere effetti importanti quando l’azione interessa l’intero
organismo.
Effetti locali
L’ustione è espressione dell’azione del calore su un’area limitata
dell’organismo. Essa si verifica quando la temperatura supera i 40-45°C e
la gravità dipende dall’estensione dell’area colpita e dalla profondità della
lesione.
Fattori coinvolti:
 Quantità di calore trasferito
 Temperatura raggiunta dai tessuti
 Tempo di esposizione alla sorgente di calore
 Modalità di trasferimento del calore (secco/umido)
 Tipo di tessuto coinvolto
Classificazione delle ustioni
Patologie da trasferimento di
Energia Termica (2)
Effetti diffusi
L’esposizione dell’organismo per un periodo prolungato ad una
temperatura ambientale elevata induce alterazione patologiche
particolarmente gravi.
 Colpo di sole (insolazione) – esposizione ai raggi solari a capo
scoperto i cui sintomi sono:
• Cefalea
• Alterazioni psichiche
esito finale può essere la morte.
 Colpo di calore tropicale – Tipico delle regioni tropicali in cui ad una
elevata temperatura ambientale si associa l’elevato tenore di umidità
che impedisce la corretta cessione del calore corporeo attraverso la
sudorazione. I sintomi sono:
• Innalzamento della temperatura corporea
• Convulsioni
• Perdita di coscienza
Meccanismo patogenetico: alterazione dell’equilibrio idro-salino
(ipovolemia, caduta della pressione sanguigna).
 Colpo di calore comune – simile ma con sintomatologia più lieve
(tipico di ambienti chiusi ad elevato tenore di umidità).
Effetti della bassa temperatura
Effetti dannosi si hanno anche dall’esposizione alle basse
temperature.
Effetti locali
Il
congelamento
è
una
alterazione
locale
(interessa
prevalentemente le estremità) conseguente all’esposizione a basse
temperature e che può avere diverse gradazioni:
 I° grado – la parte interessata appare bluastra ed edematosa
a causa della stasi venosa che impedisce l’ossigenazione.
 II° grado – aumenta l’edema con formazione di bolle
 III° grado – necrosi tissutale
Effetti diffusi
L’assideramento è il risultato dell’esposizione per lungo periodo ad
una bassa temperatura ambientale vanifica i normali processi di
termoregolazione (termogenesi e termodispersione). Risultato è
l’abbassamento della temperatura corporea (ipotermia) che rallenta
tutte le funzioni metaboliche.
Effetto patologico dell’energia
radiante
Le radiazioni possono avere effetti dannosi sull’uomo e su tutti gli organismi
viventi. Esse possono essere di natura:
 Corpuscolare (dotate di massa variabile)
 Elettromagnetica (pacchetti finiti di energia ovvero fotoni)
A seconda dell’energia di cui sono fornite le radiazioni sono definite:
 Eccitanti (con energia inferiore a 10 eV)
 Ionizzanti (con energia superiore a 10 eV)
Energia e Radioattività ambientale
Effetti delle radiazioni
Eccitazione
L’elettrone viene spostato da un’orbita interna (a minore energia) ad una più
esterna (a maggiore energia). L’atomo si trova quindi in uno stato di
instabilità detto di eccitazione.
Ionizzazione
L’energia più elevata determina l’espulsione dell’elettrone e l’atomo assume
le caratteristiche di uno ione (ionizzazione). Se l’energia dell’elettrone
espulso e ancora molto elevata esso può colpire altri atomi determinando la
loro ionizzazione (secondaria).
Effetti delle radiazioni eccitanti:
 Radiazioni
infrarosse – scarsa azione eccitante provocano
essenzialmente un effetto termico.
 Radiazioni dello spettro del visibile – poco penetranti e con scarso
effetto patogeno amplificabile da sostanze fotosensibili (effetto
fotodinamico).
 Radiazioni ultraviolette – le più penetranti e pericolose in quanto
preferenzialmente assorbite da proteine e ac. nucleici. Hanno effetto
mutageno sul DNA.
Effetti delle radiazioni ionizzanti
Gli effetti dannosi delle radiazioni ionizzanti derivano principalmente dalla
ionizzazione delle molecole di acqua, che è il maggiore costituente degli
organismi viventi, ed in misura minore da un’azione diretta delle radiazioni
sulle macromolecole.
L’effetto si manifesta principalmente attraverso la produzione di radicali
liberi, molecole con un elettrone spaiato e altamente reattivo dotate di
elevato potere ossidativo. Tale azione può colpire macromolecole essenziali
quali DNA, proteine e lipidi.
Il gray (Gy) è l'unità di misura della dose assorbita di radiazione.Un'esposizione di 1
Gy corrisponde ad una radiazione che deposita un joule (J), per chilogrammo(kg) di
materia. Gy=J/Kg