Ghiandola surrenalica Cenni anatomo funzionali e corticosurrene • Le ghiandole surrenaliche sono essenziali per la sopravvivenza. p p • Svolgono un ruolo importante nella regolazione adattativa allo stress • Nel mantenimento dell’equilibrio idroelettrolitico • Nel controllo della PA Anatomia funzionale • Le ghiandole surrenaliche sono localizzate al di sopra dei reni reni, misurano 3/5 cm e pesano 1,5-2,5 gr. • Nella N ll ghiandola hi d l surrenalica li sii di distinguono ti la corticale di derivazione mesodermica e la midollare di derivazione neurodermica (sottopopolazione della cresta neurale). • La corticale (di derivazione mesodermica) sintetizza i t ti glucocorticoidi, l ti idi mineralcorticoidi i l ti idi e androgeni (rappresnta il 90% dell’intera ghiandola) • La midollare più interna (restante 10%) sintetizza catecolamine (adrenalina e noradrenalina) d li ) iin risposta i t allo ll stimolazione ti l i simpatica diretta. • Vascolarizzazione: arterie sovrarenali superiori media e inferiore • Drenaggio venoso: la vena di destra nella cava inferiore e per la vena sin nella renale sin Ormoni della corticale surrenalica • L La zona glomerulare l l contiene ti abbondante bb d t reticolo endoplasmatico liscio ed è l’unica fonte del mineralcorticoide aldosterone • La zona fascicolata contiene abbondanti gocce lipidiche e produce i glucocorticoidi eg gli a androgeni d oge • La zona reticolare si sviluppa dopo la nascita verso i 3 anni di età nascita, età, produce glucocorticoidi e androgeni ©2006 UpToDate® ©2006 UpToDate® • www.uptodate.com Licensed to Maurizio Poli Server: WEB006 e mail this to a colleague Chimica e biosintesi • La steroidogenesi inizia con la conversione del colesterolo in pregnenolone • Il colesterolo viene rilasciato dall’azione dall azione dell’enzima colesterolo esterasi, • È convertito in pregnenolone dall’azione dell’enzima dell enzima di clivaggio della catena laterale citocromo P450 (P450scc) • Il colesterolo per divenire substrato per la P450scc deve passare dalla membrana mitocondriale esterna a quella interna • Questo passaggio è mediato dalla sterod acute regulatory protein • La conversione a pregnenolone è il primo di una serie di passaggi per la sintesi di ormoni steroidei • Le L cellule ll l che h costituiscono tit i di diverse zone surrenaliche presentano aspetti enzimatici specifici: ifi i quindi i di ormonii specifici ifi i (glucocorticoidi, mineralcorticoidi o androgeni) d i) Anomalie nella biosintesi degli ormoni steroidei Qualsiasi carenza nella cascata degli eventi enzimatici che portano alla sintesi dei glucocorticoidi, glucocorticoidi mineralcorticoidi o androgeni porta a una patologia severa che può ò manifestarsi f gìà ìà in utero ((deficit f g di desmolasi)) o tardivamente congenito nella vita adulta Le carenze di q questi enzimi comportano p una alterata sintesi del cortisolo, una mancata inibizione del feedback negativo del rilascio di ormone e una aumentata conversione del colesterolo a pregnenolone A seconda del deficit enzimatico presente si avranno quadri d i clinici li i i diff differenti: ti 1) deficit enzimatico di 21 idrossilasi: - ridotto cortisolo e aldosterone, perdita di sodio per deficit di mineralcorticoidi, virilizzazione per eccessiva produzione di androgeni 2) Deficit di 11betaidrossilasi: eccesso di 11deossicortisolo: eccesso di attività mineralcorticoide, ritenzione di acqua e Sali. 3) 11betaidrossisteroidodeidrogenasi 11b id i id d id i tipo i 2 inibito da un composto della liquirizia: eccesso di attività mineralcorticoide Sintesi degli ormoni steroidei • L La produzione d i ormonale l può ò essere regolata l t acutamente o cronicamente • La L regolazione l i acuta t risulta i lt nella ll produzione d i rapida di steroidi in risposta al bisogno immediato e avviene in pochi minuti • La regolazione cronica (durante un digiuno prolungato o una malattia cronica) richiede la sintesi degli enzimi coinvolti nella steroidogenesi per incrementare la capacità di sintesi delle cellule Sintesi e rilascio dei glucocorticoidi • Il rilascio il i di cortisolo ti l è pulsatile l til e sotto tt lla stimolazione di ACTH, segue un ritmo circadiano particolarmente sensibile alla luce, al sonno, allo stress e alla malattia. Il rilascio di cortisolo è massimo durante le prime ore del risveglio con un decremento dei livelli progressivo • La stimolazione da parte di ACTH è mediata dal legame con la proteina G Metabolismo dei glucocorticoidi • Il cortisolo, lipofilo, nei liquidi biologici si prevalentemente in forma coniugata g trova p o legato a proteine di trasporto. • Prevalentemente è legato alla una alfadueglobulina: transcortina che viene sintetizzata a livello epatico (stimolata ( g estrogeni g e ridotta da malattie dagli epatiche) o albumina. Solo 1-10% è libero. • Gli ormoni steroidei diffondono facilmente attraverso tt lle membrane b cellulari ll l i • Alte concentrazioni di ormoni steroidei si trovano nel tessuto adiposo dove è presente la 5alfa reduttasi che converte gli androgeni circolanti in estrogeni • Il metabolismo degli steroidi avviene nel f fegato t è in i misura i minore i nell rene (d (dove vengono eliminati coniugati) Sintesi e rilascio dei mineralcorticoidi • La sintesi e il rilascio di aldosterone sono prevalentemente regolati p g dall’angiotensina g II e dal potassio estracellulare, solo in minima parte dall’ACTH dall ACTH. • I componenti del sistema renina angiotensina aldosterone rispondono p alle riduzioni del volume rapidamente intravascolare e della perfusione renale Metabolismo dei mineralcorticoidi • Minimo legame con le proteine plasmatiche • Metabolizzato M t b li t nell ffegato t ed d escreto t con lle urine Sintesi e rilascio degli androgeni surrenalici • Comprende il DHEA e DHEAS • Controllato da ACTH • La sintesi del diidrotestosterone e del 17b t estradiolo 17beta t di l coinvolge i l numerosii enzimi • Il controllo e la regolazione del rilascio degli steroidi sessuali surrenalici non è totalmente chiaro Effetti cellulari degli ormoni steroidei Gli effetti possono essere distinti in genomici e non g g genomici Effetti Eff tti non genomici: i i non coinvolgono i l direttamente la trascrizione genica Effetti specifici degli ormoni della corticale surrenalica • Gl Glucocorticoidi: ti idi influenzano i fl il metabolismo t b li intermedio, stimolano la proteolisi e la gluconeogenesi inibiscono la sintesi delle gluconeogenesi, proteine muscolari e aumentano la mobilizzazione degli acidi grassi grassi. • Modulano la risposta immune, aumentano la sintesi delle citochine antiinfiammatorie • Nel sistema nervoso centrale modulano la percezione e possono produrre cambiamenti corportamentali Mineralcorticoidi • Gli effetti specifici dell’aldosterone consistono nell’aumentare la sintesi dei canali del sodio nella membrana apicale, nell’aumentare nell aumentare la sintesi e l’attività l attività della sodio/potassio atipiasi, nell’acidificare le urine e nell’alcalinizzazione nell alcalinizzazione del plasma plasma. • L’aldosterone p promuove l’ipertrofia p e la fibrosi cardiaca Malattie da iperproduzione di corticosteroidi • L’eccesso L eccesso di glucocorticoidi può essere dovuto a iperproduzione da parte di un tumore surrenalico o a iperstimolazione della sintesi e del rilascio di glucocorticoidi da parte di ACTH C prodotto da un tumore p o da un tumore ectopico p ipofisario • Nella sindrome di Cushing g corticotropinadipendente l’aumento cronico di ACTH causa un ingrandimento bilaterale (iperplasia) della corticale surrenalica. • La L produzione d i di corticotropina ti t i può ò essere anche ectopica (tumore a piccole cellule del polmone) • Con il termine malattia di Cushing viene riservato alla sindrome causata d ll’ dall’eccessiva i secrezione i di corticotropina ti t i da parte di tumori ipofisari Diagnosi • L’ipersecrezione di cortisolo viene confermata f t misurando i d l’escrezione l’ i d dell cortisolo urinario su un periodo di 24h • Una valutazione funzionale della p del sistema implica p la responsività somministrazione di desametasone a basse questo test il desametasone viene dosi. In q somministrato per 2 giorni (a dose bassa) o (quando somministrato nell’arco della notte (q ad alte dosi) e la concentrazione di cortisolo e u a viene e e misurata su a a nelle e e 24 h. L’effetto e e o nell’urina consiste nel sopprimere il rilascio di ACTH e la produzione di cortisolo se l’asse l asse HPA funziona Carenza di glucocorticoidi Addison • La carenza di glucocorticoidi può risultare dalla mancanza di stimolazione di ACTH (d fi it secondario) (deficit d i )od da alterazioni lt i i surrenaliche (deficit primario) • La sommistrazione esogena di analoghi sintetici dei glucocorticoidi sopprime anche il CRH e l’ACTH; quindi una sospensione i improvvisa i d dell ttrattamento tt t sii può ò manifestare come una condizione di insufficienza Diagnosi • Dosaggio ormonale specifico: cortisolo ore gg ACTH 9 e ore 22,, dosaggio • Test di stimolo con ACTH • Dosaggio D i QE (i (iperpotassiemia), t i i ) azotemia, t i bicarbonati (lieve acidosi) emocromo (eosinofilia) • Ad anti surrene • Esami strumentali Trattamento • Trattare a a e la a causa • Terapia sostitutiva con steroidi; nella crisi ac ta tra 2 acuta: 2-3 3 lt di sol soluzione ione salina salina, iniezione intravenosa di desametazone (lunga emivita 12-24H) o idrocortisone ((100 mg g ogni g 6 ore p per le p prime 24h)) • Mantenimento con terapia orale • Se S insufficienza i ffi i surrenalica li primitiva i iti trattare con fludrocortisone (mineralcorticoide) Eccesso di aldosterone • L’ L’eccessiva i produzione d i di aldosterone ld t può ò essere classificata come primitiva, secondaria, terziaria o pseudoiperaldostreronismo • Iperaldosteronismo primario (Conn) è sostenuto soste uto da u un ade adenoma o ap primario a o secernente (determina ipertensione e ipokaliemia) • Secondario: renina dipendente (ascite) Deficit di aldosterone • La carente produzione di aldosterone può p , essere classificata come primitiva, secondaria o pseudo. • Se primitiva risulta dalla distruzione della ghiandola dovuta a infezione, danno o processi autoimmuni, da disordini genetici ( (leucoadrenodistrofia) ) • Secondario a IR