Introduzione
Si definisce SMT (Submucosal Stromal Tumor) qualunque neoformazione che origina dagli strati più profondi
della parete intestinale, solleva la mucosa, aggetta nel
lume del tubo digerente, e la cui natura non può essere determinata con la semplice ispezione endoscopica, né con la usuale biopsia endoscopica (1).
In realtà, il termine submucosal è errato, in quanto non
necessariamente le lesioni così denominate originano
dalla sottomucosa: il vocabolo, più che all’origine istologica, sembra riferirsi al sollevamento della mucosa e
alla sua usuale integrità: quindi con questo termine si
intendono le lesioni “localizzate al di sotto della mucosa”, piuttosto che “originanti dallo strato sottomucosa”.
L’impossibilità per gli endoscopisti di formulare una
diagnosi etiologica con l’ispezione o con le usuali tec-
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Le lesioni sottomucose del tubo
digerente rappresentano un attivo
campo di ricerca per gli endoscopisti
sia sotto il profilo delle possibilità
di una completa definizione
diagnostica, sia per quello che attiene
ad un trattamento esclusivamente
endoscopico o combinato
con tecniche endo-laparoscopiche.
L’articolo riesamina la più recente
letteratura sull’argomento relativamente
al valore diagnostico della tru-cut EUS
biopsy e delle biopsie escissionali
e, sotto il profilo terapeutico, riporta
i dati relativi alle estensione della ESD
alle lesioni sottomucose ed ai più
recenti tentativi di tecniche miste
endo-laparoscopiche e della NOTES.
Leonardo Ficano
Dipartimento di Oncologia
Università degli Studi di Palermo
niche bioptiche (come avviene per la maggior parte
delle lesioni che originano dalla mucosa) ha motivato
uno speciale interesse per queste lesioni e infruttuosi
tentativi di definire una semeiotica morfologica basata
su dimensioni, forma, colore, ecc.
L’eccezionale capacità della EUS di visualizzare gli strati della parete intestinale ha reso possibile un’accurata
diagnostica delle lesioni sottomucose e, dal decennio
scorso, questa è diventata un’insostituibile procedura
per determinare la natura della lesione e per ottenere
una diagnosi citologica (EUS-FNA) (1,2). L’analisi immuno-istochimica dei prelievi citologici ha permesso inoltre di definire con precisione l’istogenesi della lesione in
una percentuale molto elevata di casi (4,5).
In ogni caso, per quanto attiene alla diagnostica, rimane una questione aperta la possibilità di stabilire la
malignità della lesione. Definire il potenziale di malignità è - ovviamente - cruciale per l’atteggiamento tera-
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del tubo digerente
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peutico. Infatti, mentre l’asportazione risulta ovvia per
lesioni di grandi dimensioni (>5 cm) o complicate (ulcerate/emorragiche, comprimenti, ecc.), la resezione
di lesioni piccole, specialmente se localizzate in aree
chirurgicamente “difficili”, può sembrare un rischio
inutile, soprattutto se commisurato alla loro usuale
lentissima crescita e alla tradizionale attribuzione di
benignità.
Peraltro, lo sviluppo di tecniche di resezione endoscopica quali la ESD (Endoscopic Submucosal Dissection),
originariamente applicate alle lesioni della mucosa, ha
spinto alla ricerca di una possibile estensione della loro
applicazione anche alle lesioni sottomucose.
La letteratura più recente sugli SMT sembra avere focalizzato l’attenzione su due temi principali: la possibilità di una precisa definizione diagnostica, non operatoria, soprattutto relativamente all’eventuale malignità
della lesione, e la possibilità di un’asportazione endoscopica, o con tecniche miste endo-laparoscopiche,
o più recentemente con la NOTES.
Diagnosi
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L’elevata qualità dei test di imaging oggi disponibili (TC,
RM, EUS) consente usualmente di definire con estrema
precisione la localizzazione, le dimensioni, l’estensione
parietale ed extraparietale e le eventuali metastasi degli
SMT. Inoltre, i protocolli di diagnosi immunoistochimica
applicati ai prelievi EUS-FNA permettono, nella maggior parte dei casi, di precisarne la natura istiogenetica (GIST: positivo per CD 117/c-kit e CD 34, negativo
per SMA (Smooth Muscle Actin), Leiomioma (positivo
per per desmina e SMA, negativo per CD117/ c-kit e
CD34); Schwannoma (negativo per CD 117/c-kit e CD
34, positivo per la proteina S100) (4,5). Ma abbiamo già
accennato al fatto che definire il potenziale di malignità
risulta certamente più problematico.
Un’affidabile differenziazione tra SMT maligni e benigni
non sembra possibile sulla base dei soli criteri ecoendoscopici (dimensione, margini, echo-pattern) (2,3).
Con la EUS-FNA difficilmente si riesce a differenziare
forme benigne o maligne, dato che i caratteri istopatologici utili per determinare la malignità, come l’attività
mitotica, non sono sempre determinabili - o non hanno
sufficiente accuratezza - nei prelievi FNA. In definitiva,
la diagnosi di benignità di un GIST basata sull’analisi
alla ematossilina/eosina dei prelievi FNA non può essere considerata sufficientemente affidabile, per cui il
paziente va sottoposto a uno stretto follow-up (5).
Risultati molto promettenti erano stati ottenuti da
Wang e da Ando (4,5) con la determinazione del Ki
67 e, più recentemente, con la FISH (6) su prelievi
EUS-FNA. Ma questi risultati, dato l’esiguo numero
di casi, necessitano ancora di conferme definitive.
La ricerca endoscopica in questi ultimi anni si è attivata per tentare di ottenere materiale più idoneo per una
valutazione istopatologica con l’adozione di tecniche
di prelievo quali la biopsia con trucut.
I quattro lavori più significativi (7,8,9,10) sulla EUS-TCB
(trucut biopsy), pubblicati dal 2004 a oggi (due statunitensi e due europei) contengono purtroppo dati
difficilmente comparabili, perché non omogenei: tre
studi, che inseriscono nella casistica anche gli SMT,
ma non sono specificamente dedicati a queste lesioni
(includono anche masse mediastiniche e pancreatiche), hanno il pregio di effettuare una valutazione vs
EUS-FNA, pur con diversi protocolli (7,8,9), mentre il
quarto studio (10), che include esclusivamente lesioni
sottomucose gastriche, effettua una valutazione prospettica della EUS-TCB senza, tuttavia, alcuna comparazione con la EUS-FNA.
Una valutazione della specimen adequacy, ricavabile da tutti e quattro i lavori (tabella 1), evidenzia una
sostanziale omogeneità con buoni risultati per la TCB
in tre studi (83-92%) (7,6,9) mentre nel quarto studio l’adeguatezza del campione crolla al 63% (10).
Nei due lavori (7,8) in cui è possibile effettuare una
comparazione con la EUS-FNA relativamente all’adeguatezza del campione, quest’ultima metodica ottiene valori di adeguatezza percentualmente più elevati
rispetto alla EUS-TCB, anche se la differenza non è
statisticamente significativa.
tab 1: specimen adequacy
Autore
Varadarajulu (7)
Ginès (8)
Saftoiu (9)
Polkowski (10)
Data EUS - TCB EUS - FNA
2004
83%
100%
2005
92%
2007
89%
96%
2009
63%
Complicanze sono state osservate in due dei quattro
lavori analizzati (7,10) e tutte imputabili alla EUS-TCB.
Le complicanze sono state considerate gravi nel 75%
dei pazienti e in 1 caso - relativo tuttavia a una massa
mediastinica - è stato necessario il trattamento chirurgico della complicanza.
Un’analisi dei fattori che possono determinare il successo della EUS-TCB è stato effettuata da Polkowski
(10): la localizzazione sulla piccola curva gastrica è
l’unico fattore indipendente predittivo dell’adeguatezza del prelievo (OR 7.4; 95% CI 1.9 - 28: p = 0.004),
mentre nessuna influenza sembrano avere l’esperienza dell’operatore, la dimensione della lesione e la
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localizzazione lungo l’asse maggiore dello stomaco.
Nelle conclusioni gli Autori di tre dei quattro studi assegnano un valore limitato alla EUS-TCB e, comunque,
complementare alla EUS-FNA e solo il lavoro di Ginès
(8) conclude affermando che: «EUS-TCB is a safe and
accurate procedure to obtain a histologic diagnosis in
patients with known or suspected malignancies».
Altre tecniche endoscopiche impiegate per ottenere
materiale bioptico idoneo sono la strip biopsy e la resezione della lesione.
La strip biopsy (sostanzialmente la tecnica della mucosectomia lift and cut), proposta inizialmente da Karita nel 1984 e applicata dallo stesso Autore per avere
accesso bioptico alle lesioni sottomucose nel 1994
(11), è stata completamente abbandonata a favore di
biopsie escissionali, eseguite con varie tecniche.
Relativamente alla validità del campionamento tissutale per le lesioni sottomucose, una valutazione comparativa tra jumbo biopsy ed Endoscopic Submucosal
Resection (ESMR) è stata pubblicata da Cantor nel
2006 (12). La quasi totalità delle ESMR era stata del
tipo cap-assisted (22,23) e solo in un caso (diametro
max 8 cm) era stata effettuata una escissione con ansa, peraltro definita incompleta. La capacità diagnostica delle jumbo biopsy era stata del 17% 4 pazienti
su 23 mentre quella della ESMR dell’87% 20 pazienti
su 23 con una differenza statisticamente significativa (p =.0001). Erano state osservate 5 complicanze
(21,7%), dolore addominale in due casi ed emorragie
in tre, ma nessuna aveva richiesto ospedalizzazione o
trasfusioni. I dati di questo lavoro confermano i risultati
di una precedente serie pubblicata nel 2003 dallo stesso gruppo (13) e cioè che la ESMR ha, come peraltro
ovvio, capacità diagnostiche nettamente superiori alla
jumbo biopsy, ma è gravata da un elevato numero di
complicanze. Sorprendentemente, dopo aver affermato
quanto sia importante, specialmente nei pazienti asintomatici, differenziare le lesioni benigne da quelle maligne, per ridurre il numero di complicanze della ESMR,
gli autori affermano che l’impiego di quest’ultima va
limitato a lesioni maligne o potenzialmente maligne, selezionate in base a criteri EUS, e ciò dopo aver più volte
affermato e supportato nella trattazione l’inadeguatezza dei criteri EUS per stabilire la malignità.
Trattamento
Numerose tecniche di resezione endoscopica delle
lesioni sottomucose sono state proposte nell’ultimo
ventennio: la resezione con ansa, preceduta da infiltrazione, la lumpectomia, la resezione cap-assisted, etc.
Tutte queste tecniche, gravate peraltro da un non esiguo numero di complicanze, sono state quasi sempre
proposte come tecniche di biopsia/escissione: avevano cioè lo scopo di fornire materiale idoneo per una
diagnosi istopatologica, più che rappresentare delle
vere opzioni terapeutiche alternative alla chirurgia.
La recente diffusione della ESD, e la messa a punto di
devices idonei per realizzarla, ha spinto ad applicare
tecniche di resezione analoghe, anche per le lesioni
sottomucose.
Dopo la pubblicazione nel 2004 del lavoro di Park (14)
sull’impiego dello IT-knife per la “enucleazione” delle
lesioni sottomucose, sono stati pubblicati molti altri lavori, nella maggior parte dei casi relativi a piccole serie
retrospettive, sull’impiego delle tecniche e dei devices
tipici della ESD (15,16,17,18). Risulta da queste pubblicazioni l’elevata fattibilità della resezione completa
(dal 75 al 100%) con un tasso di complicanze certamente non trascurabile, ma eccezionalmente definite
gravi.
Una linea differente è invece quella propugnata da Sun,
che ha asportato lesioni sottomucose gastriche (19) e,
soprattutto, duodenali con la band ligation (20). I presupposti secondo questo Autore stanno nella difficoltà
e nel rischio (perforazione) di eseguire altre metodiche
quali EMR-C (EMR cap-assisted) o ESD in particolari
sedi quali il duodeno. Alla lesione sottomucosa, ovviamente di piccole dimensioni (<12 mm) aspirata nel
cap, viene applicata una legatura elastica e lasciata
in situ: questa verrà poi eliminata spontaneamente.
Le aderenze create dalla reazione infiammatoria della
sierosa e il mancato impiego di correnti elettrochirurgiche evita la perforazione. Come sottolineato dallo
stesso Sun, la metodica ha lo svantaggio di non fornire materiale per l’esame istopatologico, ma le piccole
dimensioni delle lesioni e una EUS-FNA (eco pattern,
citologia, immuno-istochimica) favorevole dovrebbero
garantire una sufficiente sicurezza di non malignità.
Oltre al trattamento esclusivamente endoscopico, un
altro fronte di ricerca in questi ultimi anni è costituito
dalle tecniche di collaborazione endo-laparoscopiche
e da quelle denominate NOTES per prevedere un accesso trans-vaginale. Si tratta, comunque, di esperienze attualmente limitate alle localizzazioni gastriche.
I due lavori recentemente pubblicati sul trattamento
endo-laparoscopico (21,22) adducono come principale vantaggio di questa tecnica, rispetto alla laparoscopia esclusiva, la minore estensione della resezione
a tessuti sani, che dovrebbe evitare deformità e disturbi dello svuotamento gastrico. I due lavori, relativi a un
numero molto limitato di pazienti (rispettivamente 7 e
4) e che impiegano sostanzialmente la stessa tecnica,
ne sottolineano la fattibilità, l’assenza di complicanze
e i limitati tempi operatori.
Infine, sempre da Surgical Endoscopy e da Autori giapponesi, è stata pubblicata quella che risulta essere la
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prima esperienza su donne (due casi) di gastrectomia
parziale per lesione sottomucosa con accesso transvaginale (23). Colpisce in questo frangente il fatto che,
come per molte altre esperienze con la NOTES, per
effettuare la procedura siano stati necessari ulteriori
due accessi laparoscopici, e non si comprende il vantaggio dell’accesso trans-vaginale rispetto a un terzo
accesso laparoscopico.
Corrispondenza
Leonardo Ficano
Dipartimento di Oncologia
Policlinico Paolo Giaccone
Via del Vespro 129 - 90100 Palermo
Tel. +39 091 6552769-4571
Fax +39 091 6554544
e-mail: [email protected]
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