RUOLO DELLA DISFUNZIONE MITOCONDRIALE NELL’INSTABILITA’ DI PLACCA
NELL’INFARTO MIOCARDICO ACUTO
INTRODUZIONE
L’evoluzione della malattia aterosclerotica coronarica è caratterizzata da lesioni intimali dette
placche ateromasiche Questa condizione non è semplicemente un’inevitabile conseguenza
degenerativa
dell’invecchiamento,
ma
piuttosto
una
condizione
infiammatoria
cronica.
L’evoluzione della placca aterosclerotica è decisamente imprevedibile. La placca può, infatti,
restare stabile e asintomatica per tutta la vita dell’individuo, oppure può accrescersi nel tempo,
determinando un progressivo restringimento del lume vascolare, e determinare una forma di angina
stabile. In altri casi, la placca può destabilizzarsi all’improvviso e provocare un’occlusione acuta del
vaso, che, a livello cardiaco, è responsabile dell’angina instabile, dell’infarto acuto del miocardio e
della morte cardiaca improvvisa [1].
I meccanismi che determinano l’instabilità della placca non sono ancora chiari. Uno degli elementi
molto importanti nella stabilità della placca è lo spessore del cappuccio fibroso e molti studi hanno
dimostrato il ruolo importante dell’infiammazione nelle sindromi coronariche acute (ACS) [2].
Infatti studi postmorten hanno confermato la presenza di cellule infiammatorie nella placca ed un
aumento dei markers di infiammazione, come proteina C reattiva (PCR). Per esempio, molti studi in
letteratura hanno documentato che le placche instabili sono caratterizzate da un esteso pool lipidico,
molte cellule infiammatorie ed un cappuccio fibroso sottile, la cui rottura causa una sindrome
coronarica acuta [3].
Molti processi regolano l’integrità della matrice extracellulare, tra cui i meccanismi coinvolti nello
stress ossidativo. I mitocondri hanno un ruolo fondamentale nel metabolismo delle cellule e sono il
più grande sito di generazione delle Specie di Ossigeno Reattive (ROS), che vengono prodotte dal
metabolismo ossidativo [4. Studi recenti hanno mostrato che una disfunzione mitocondriale aumenta
la produzione dei ROS e l’incidenza delle malattie cardiovascolari [5, 6] e che ha un ruolo anche
nell’instabilità di placca.
Il Complesso I è considerato il sito più rilevante nella fisiologia e nella patologia per la generazione
dei ROS; infatti mutazioni del complesso I portano ad un aumento dei ROS. Inoltre le Uncoupling
Proteins (UCPs), in particolare la UCP2, sono proteine della membrana interna mitocondriale
coinvolte nello smaltimento dei ROS [7]. La riduzione di UCP2 si associa ad un aumento dei ROS e
del danno vascolare.
OBIETTIVI DELLO STUDIO
Oggetto del presente progetto di ricerca è di approfondire lo studio dei meccanismi fisiopatologici
che contribuiscono all’instabilità di placca. In particolare, ci si propone di studiare il ruolo della
disfunzione mitocondriale nell’instabilità di placca attraverso la caratterizzazione dell’espressione
genica e proteica di alcune proteine del mitocondrio, in particolare del Complesso I e UCP2.
MATERIALI E METODI
Lo studio è uno studio prospettico che prevede di arruolare circa 100 pazienti che si presenteranno
con STEMI presso l’emodinamica dell’ospedale San Camillo di Roma nell’arco temporale di 2
anni. I pazienti arruolati saranno pazienti affetti da infarto miocardico con sopraslivellamento del
tratto ST all’elettrocardiogramma che verranno trattati principalmente con PCI primaria e, se
ritenuto necessario durante lo studio coronarografico, con tromboaspirazione per rimuovere il
materiale trombotico.
I pazienti che verranno trattati con tromboaspirazione verranno arruolati nello studio ed in questa
popolazione di pazienti si procederà a prelievo di sangue venoso periferico per l’estrazione dei
linfociti. Il materiale tromboaspirato verrà congelato in azoto liquido al momento del prelievo e
conservato in freezer a -80°C per essere poi sottoposto ad estrazione di RNA e di proteine con
procedure standard. I linfociti verranno estratti con metodica Ficoll e utilizzati per l’estrazione di
RNA totale. L’RNA totale verrà convertito in cDNA e quindi amplificato per i geni di interesse con
metodica RTPCR.
L’analisi di espressione verra’ eseguita per UCP2, per le proteine del Complesso I ed Nf-kB.
Inoltre, verrà analizzata la quantità di ROS attraverso un’analisi citofluorimetrica.
La popolazione di controllo dello studio sarà composta da cellule endoteliali muscolari liscie
commerciali normali. Inoltre, verranno effettuati prelievi venosi per lo studio dei linfociti in circa
n=50 pazienti con angina stabile e circa n=50 pazienti normali.
Sulla base delle evidenze della letteratura, ci aspettiamo una maggiore disfunzione mitocondriale in
pazienti con STEMI. Pertanto, il conseguente aumento di stress ossidativo risulterà in un maggior
livello di infiammazione ed in una maggiore possibilità di rottura del cappuccio fibroso.
Il presente progetto di ricerca e’ in corso di valutazione presso il Comitato Etico della struttura
ospedaliera S. Camillo.
PRESA VISIONE, DOCENTE: PROF. SPERANZA RUBATTU
PUBBLICAZIONI 2015
1) Cirrhotic cardiomyopathy in the pre- and post-liver transplantation phase. Zardi EM(1),
Zardi DM(2), Chin D(2), Sonnino C(3), Dobrina A(4), Abbate A(3). J Cardiol. 2015 Jun 11.
pii: S0914-5087(15)00152-5.
2) Un mondo di Valvole. Cardiolink, Scientific News, Sept 2015.
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Epub2013 Jun 27.
