DISTURBI DELLO
SPETTRO AUTISTICO:
INTESTINO
aspetti immunologici,
alimentari,
gastroenterologici
SISTEMA
NERVOSO
Dott.ssa Cristina Panisi, pediatra
Laboratorio Autismo – Università di Pavia
Autismo: dai metodi ai contenuti
Perché?
Meccanismo molecolare
Quale?
Caratteristiche idonee in funzione
del meccanismo molecolare
DIETA
PROBIOTICI
INTEGRATORI
A chi?
Per quanto tempo?
A chi dimostra di possedere
quel meccanismo
In base alla durata
degli effetti
Perché parlare dell’intestino nei DSA?
Sintomi gastroenterici: 4X
Diarrea: >3X
Stipsi: >3X
rispetto alla
popolazione generale
Dolori addominali: >2X
McElhanonet al “Gastrointestinal Symptoms in Autism Spectrum Disorder: A Meta-analysis”
Pediatrics; originally published online April 28, 2014; DOI: 10.1542/peds.2013-3995
Perché parlare dell’intestino nei DSA?
La sintomatologia, quando presente, ha caratteristiche “inusuali”
8,5% bambini in ps per costipazione intestinale hanno diagnosi di DSA
(Pang et al, Pediatr Surg Int, 2011; 27:353-8)
La stipsi può precedere l’insorgenza dei sintomi di DSA
(Iibrahim et al, Pediatrics, 2009; 124:680-6).
Il disturbo gastrointestinale
potrebbe essere un
disordine primario in
alcuni pazienti?
Perché parlare di risposta immune nei DSA?
Dimostrazione di risposta infiammatoria nel tessuto cerebrale di
persone con DSA
Vargas DL “Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism”
Ann Neurol. 2005 Jan;57(1):67-81
Aumento di IL-1, IL-6, IL-12 e TNF-; diminuzione di IL-10 e TNF-
Aumento dell’attività di monociti, NK, T; diminuzione Treg
Ashwood P, “The immune response in autism: a new frontier for autism research”
J Leukoc Biol. 2006 Jul;80(1):1-15
Perché parlare di risposta immune nei DSA?
IL-10 e TNF-
T reg
IL-1, IL-6, IL12 e TNF-
Monociti, NK, T
Intestino e sistema immunitario
L’intestino è sede di quasi la metà della competenza
immunologica del nostro organismo.
Delle tre interfacce maggiormente esposte all’ambiente esterno,
con la cute e la mucosa respiratoria, la superficie intestinale
rappresenta la sede principale dell’incontro del sistema
immunitario con il mondo esterno.
Un incontro non sempre felice, a causa di un difetto della
risposta immune o di un’aggressione da parte di tossici o
patogeni ambientali.
Intestino e sistema immunitario …e DSA
L’incontro tra il sistema immune e i fattori esterni può avvenire
in un soggetto con particolare predisposizione, in un
particolare momento dello sviluppo …
… questo incontro può innescare una risposta inadeguata,
realizzata con l’intenzione di preservare l’omeostasi
dell’organismo, ma, in realtà, diventa mediatrice di un danno
Numerosi fattori locali sono in grado di orientare la risposta immunitaria.
Tra questi, il microbiota intestinale
Rescigno M
How the interplay between antigen presenting cells and microbiota tunes host immune responses in the gut
Seminars in Immunology, Volume 24, Issue 1, 2012, 43 - 49
Attivazione della microglia
E’costituita da fagociti residenti nel SNC, con il compito di
provvedere alla sorveglianza immunologica, mantenere l’omeostasi
tissutale e promuovere riparazioni dopo un eventuale danno.
Controlla il “pruning” sinaptico (sfoltimento delle sinapsi)
Polarizzazione macrofagica e della microglia M1/M2 (M1produce
CK infiammatorie, M2 spegne l’infiammazione)
La polarizzazione M1/M2 è influenzata da vari fattori, tra cui CK e
batteri (patogeni o della flora commensale)
Theoharides TC “Focal brain inflammation and autism” J Neuroinflammation 2013, 9;10:46.
Mitocondri e mastociti
Fig. 1 Diagrammatic representation of the effect of extracellular mitochondrial component on stimulation of a variety of cells to release proinflammatory molecules leading to brain inflammation.
Theoharis C. The “missing link” in autoimmunity and autism: Extracellular mitochondrial components secreted from activated live mast cells
Autoimmunity Reviews, Volume 12, Issue 12, 2013, 1136 - 1142
http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2013.06.018
Il microbiota intestinale
massa di circa 1014 batteri con cui l’organismo stabilisce un rapporto
simbiotico a partire dalla nascita.
Tra le numerose funzioni, è la prima “palestra” del sistema
immunitario, sede di un allenamento costante, che durerà per tutta la
vita.
E quando il training, per qualche motivo, verrà perturbato, i suoi
effetti si faranno sentire, nel breve e nel lungo periodo. Per tale
motivo, è corretto considerare il microbiota un “organo ausiliario”.
Microbiota intestinale: effetto barriera e stimolo immunitario
Rescigno et al Oral Tolerance Can Be Established via Gap Junction Transfer of Fed
Antigens from CX3CR1+ Macrophages to CD103+ Dendritic Cells
mmunity, Volume 40, Issue 2, 2014, 248 - 261
http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.12.012
Una possibile ipotesi patogenetica
SUSCETTIBILITA’ IMMUNOLOGICA
Genetica
Acquisita
AMBIENTE
Dieta
Antibiotici
CRESCITA DI
DESULFOVIBRIO
DANNO TISSUTALE
DIRETTO
Reazione immuno-mediata
DANNO TISSUTALE
Finegold et al, Anaerobe, 2012; 18: 260-262
Microbial genes, brain & behaviour – epigenetic regulation of the gut–brain axis
Genes, Brain and Behavior
2013; 13 (1): 69-86
Via Gut-to-Brain … passando per il sistema immune
De Theije et al Eur J Pharmacol. 2011 Sep;668 Suppl 1:S70-80
