Es. di rapporti mendeliani atipici dovuti ad epistasi del locus h
IAH
IAh
iH
ih
IAH
IAIAHH
IAIAHh
IAiHH
IAiHh
IAh
IAIAHh
IAIAhh
IAi Hh
IAi hh
iH
IAiHH
IAiHh
iiHH
iiHh
ih
IAiHh
IAihh
iiHh
iihh
0h
0
IAi Hh x IAi Hh
9 IA_ H_
3 IA_hh
3 iiH_
1 iihh
g.po A
g.po 0h
g.po 0
g.po 0h
Fenotipi 9 (A), 3 (0), 4 (0h) rapporto fenotipico 9:3:4
(apparentemente 9:7)
Epistasi doppia recessiva Es. albinismo nelle lumache
AaBb X AaBb:
9 AB pigmentato
3 aB albino
3 Ab albino
1 ab albino
NB: tra i locus A e B ci può essere complementazione!
aaBB (albino) x AAbb (albino) = AaBb pigmentato
AB: Ab: aB: ab
9: 3: 3: 1
7
9:7
Es. di epistasi dominante colore del frutto in varietà di zucca
Due alleli (A e a) di uno stesso gene per il colore del frutto della zucca
determinano: colore giallo (AA o Aa) o colore verde (aa).
L’allele in un altro gene indipendente (B) impedisce la colorazione (genotipo BB
o Bb colore bianco ) mentre il genotipo bb non interferisce con questa.
A_bb (Ab)
aabb (ab)
Gene B
epistatico
aaB_ (aB)
A_B_ (AB)
Gene A
ipostatico
Colore del frutto in varietà di zucca:
B_ colore giallo
Bb colore verde
A_ impedisce la colorazione (colore
bianco)
aa non impedisce la colorazione
Rapporti fenotipici
12:3:1
AB: aB: Ab: ab
9: 3: 3: 1
12
Come possono le interazioni geniche alterare il quadro di
ereditarietà di un carattere?
Penetranza incompleta
Espressività variabile
Complementazione
Penetranza ed espressività
Penetranza:
Penetranza la percentuale di individui che possiedono un dato
genotipo ed esibiscono il fenotipo ad esso associato
• Completa (100%): tutti i portatori del genotipo manifestano il
fenotipo
• Incompleta (<100%): non tutti i portatori del genotipo manifestano il
fenotipo, tipico dei disordini dominanti, pur avendo il genotipomalattia
NB: La penetranza incompleta non altera la trasmissione del genotipo
alla progenie
NB:
difetti di penetranza si possono verificare solo nel caso
si tratti di un carattere dominante, oppure nel caso di
un carattere recessivo in individui omozigoti recessivi
Esempi:
1) malattia AD con una penetranza dell’80%: su 100 soggetti Aa,
80 sono malati e 20 sono sani
2) malattia AR con una penetranza del 70%: su 100 soggetti aa,
70 sono malati e 30 sono sani
Es. di penetranza incompleta: la polidattilia
(mutazione autosomica
dominante)
Portatore senza fenotipo
L’epistasi può spiegare la penetranza incompleta (effetto di uno o più geni, cioè del
background genetico)
ESPRESSIVITÀ VARIABILE
L’espressivita’ misura il grado di espressione di un dato genotipo al
livello fenotipico
Lo stesso allele in individui diversi può dare origine a fenotipi di
grado diverso.
individui portatori dello stesso allele malattia possono
presentare caratteristiche cliniche e gravità diverse
Es. di espressività variabile:
la pezzatura del mantello del bracco
Gene sp (s = spotting) recessivo
rispetto al gene che dà mantello
uniformemente colorato, S.
L’estensione delle aree bianche può
essere più o meno marcata ed andare
da animali quasi completamente
bianchi
a
animali
quasi
completamente colorati.
La distribuzione delle aree bianche e
colorate è soggetto all’azione di geni
modificatori che aumentano o
diminuiscono l’estensione del bianco o
del colore
Es. di espressività variabile: la neurofibromatosi
Macchie caffè-latte
Macchie e lentiggini
Neurofibromi cutanei
La penetranza incompleta e l’espressività variabile
sono dovute a fattori ambientali e/o all’influenza di
altri geni
Complementazione:
Complementazione mutazioni in loci diversi ma con uno stesso
fenotipo (eterogeneità genetica)
genetica
2 individui malati della stessa patologia
(es. sordità autosomica recessiva)
hanno figli tutti sani
NB:
La complementazione tra due mutazioni si può
verificare solo nel caso si tratti di loci non allelici per
caratteri recessivi, con un fenotipo comune
Altre variazioni dell’ereditarietà mendeliana sono dovute a:
Influenza del sesso
• espressione diversa tra maschi e femmine (caratteri legati ai cromosomi
sessuali)
• effetto materno
• espressione preferenziale in uno dei due sessi (caratteri influenzati dal sesso)
• espressione differenziale di geni materni e paterni (imprinting genomico)
• trasmissione di caratteri da parte di un solo individuo parentale (eredità
citoplasmatica per caratteri codificati da geni non nucleari, per es. mitocondriali)
Anticipazione genetica
• espressione più evidente e in età più precoce di un fenotipo patologico tra
generazioni successive
Effetto materno: il genotipo della prole è determinato dal genotipo
della madre
La direzione dell’avvolgimento della conchiglia è
regolata da una singola coppia di geni ad effetto
materno,
materno perciò non è determinato dal genotipo
dell’individuo che si sta sviluppando ma da quello
della madre; essa infatti fornisce il citoplasma
dell’uovo contenente il prodotto di questi geni.
Le
variazioni
dell’ereditarietà
mendeliana non cambiano la modalità
di trasmissione degli alleli ma solo la
loro espressione fenotipica…..ad
eccezione dell’eredità citoplasmatica
Eredità citoplasmatica
Ereditarietà del DNA mitocondriale
Eredità uniparentale non mendeliana
I I mitocondri
mitocondri vengono
vengono trasmessi
trasmessi dalla
dalla madre
madre alla
alla
progenie
attraverso
il
citoplasma
dell’oocita
(
eredit
à
progenie attraverso il citoplasma dell’oocita (eredità
citoplasmatica).
citoplasmatica
citoplasmatica).
Malattie
Malattie ereditarie
ereditarie che
che dipendono
dipendono da
da mutazioni
mutazioni nel
nel
DNA
mitocondriale
vengono
perciò
ereditate
per
via
DNA mitocondriale vengono perciò ereditate per via
eredità matrilineare).
materna
matrilineare
materna((eredità
matrilineare).
Possono
Possono essere
essere affetti
affetti da
da queste
queste patologie
patologie sia
sia gli
gli
individui
individui didi sesso
sesso maschile
maschile che
che quelli
quelli didi sesso
sesso
femminile
femminile ma
ma solo
solo lala madre
madre trasmetterà
trasmetterà alla
alla
progenie
la
patologia
progenie la patologia
Le
Lepatologie
patologiesisimanifestano
manifestanocon
conintensità
intensitàvariabile
variabile(a(a
causa
eteroplasmia)
eteroplasmia
causadell’
dell’eteroplasmia)
I caratteri ereditati per
via citoplasmatica
mostrano un’ampia
variazione fenotipica, a
causa dell’eteroplasmia
Eteroplasmia
:
Eteroplasmia:
presenza
presenza didi
popolazioni
popolazioni didi mitocondri
mitocondri
possiedono
possiedono DNA
DNA mitocondriale
mitocondriale
genotipo
diverso
genotipodiverso).
diverso).
due
due
che
che
(con
(con
Eteroplasmia in cellule somatiche gradi diversi di espressione fenotipica nei tessuti
Eteroplasmia in cellule germinali diversi fenotipi nella prole
Ereditarietà matrilineare
Analisi dell’ereditarietà associata al DNA mitocondriale
Nell’uomo le malattie associate al mtDNA si ereditano solo per via materna.
Il rapporto maschio/femmina tra gli affetti è pari a 1/1, ma tutti hanno ricevuto il
carattere dalla madre.
Inoltre le femmine affette trasmettono il carattere a tutti i figli, maschi e femmine,
mentre i maschi affetti non lo trasmettono a nessuno.
1
2
Es. la sindrome MELAS
1
2
3
4
5
II
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
5
6
7
8
9
10
III
1
IV
2
3
4
Pedigree di una famiglia con cardiomiopatia ereditaria
La severità della malattia è indicata dalle lettere: mild (m), intermediate (i),
severe (s).
Da notare:
a) Eredità materna che suggerisce mutazione mitocondriale
b) L’espressività variabile della cardiomiopatia in questo pedigree può
essere spiegata da eteroplasmia dovuta a diversa segregazione dei
mitocondri mutati durante la divisione cellulare.
Situazioni di maggiore complessità…
Effetto soglia
Effetti dell’ambiente? (casi di pazienti omoplasmici per la mutazione
non affetti)
Identiche mutazioni del mtDNA possono non produrre identiche
manifestazioni cliniche (genocopie)
Patologie legate a mutazioni del mtDNA sono più gravi quanto
maggiore è il numero di sequenze mutanti. Inoltre i segni della
malattia si manifestano specialmente nei tessuti con alto consumo
energetico, ossia cervello, cuore e muscoli.
Eredità paterna? Non sempre i mitocondri degli spermatozoi vanno
perduti
N Engl J Med 347: 576-80 (2002).
Brief Report: Paternal Inheritance of Mitochondrial DNA
Schwartz, M.; Vissing, J.
Caso clinico di un uomo affetto da una miopatia mitocondriale determinata
da una delezione nel gene ND2 che codifica una subunità essenziale del
complesso della NADH mitocondriale.
La mutazione non era presente nel mtDNA materno ma in quello paterno!
Pleiotropia
Un gene può influenzare più di un carattere si dice pleiotropico
Es. gene per la fenilalanina-idrossilasi, mutato nella PKU
Effetti fenotipici multipli:
•danni cerebrali per accumulo della fenilalanina,
•ridotta sintesi della melanina (albinismo),
•danni epatici per l’assenza della fenilanina-idrossilasi
Es. gene per la fibrillina, mutato nella sindrome di Marfan
Disturbo del tessuto connettivo con effetti multipli su:
•sistema scheletrico
•occhi
•sistema cardiovascolare
•polmoni
