Lezione sist.extrapiramidale, parkinson e distonie File - e
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Tal Luys pallido Cort limb Cort sensmotoria Cort pariet f. piramidale striato f. sens ponte s nera tronco midollo Organizzazione motoria nervo muscolo cervelletto Il sistema extrapiramidale Svolge differenti funzioni motorie: facilita e rende più rapidi i movimenti, è coinvolto nel dare avvio ai movimenti, regola la motilità volontaria globale del corpo, regola la postura, governa la motilità involontaria che accompagna i movimenti volontari nonchè le modificazioni mimiche e gestuali che accompagnano gli stati emotivi. E’ coinvolto nella attività psichica, specie nella regolazione delle funzioni esecutive, del comportamento e dell’affettività Association cortex Limbic cortex Association cortex ext int reticulata compacta Circuiti dei gangli della base (modificata da Schmidt e Thews) Gangli della base e funzioni motorie D1 D2 +D1,-D2 -- + (glu) (glu) --- (Rev.Neurol. Suppl 1, 7S37, 2002) + Indirect path La via diretta riduce, la via indiretta aumenta l’inibizione di GPi sul talamo. Direct path (GABA Enk) (GABA Sub P) (DA) _ (GABA) (GABA) (glu) + Vie diretta e indiretta nei gangli della base _ La perdita della attività DAergica nigro-striatale riduce la inibizione che la dopamina esercita sui neuroni D2, che che aumentano la attività e inibiscono il GPe. Il tono inibitorio di GPe su STN è perciò ridotto, e STN viene attivato. STN attiva GPi, che inibisce il talamo La trasmissione tra questi circuiti è modulata dall’input colinergico (Warren et al, Brain 128:239, ’05) Gangli della base e funzioni psichiche Circuiti paralleli nei gangli della base (1) Alexander, Delong e Strick (Ann.Rev. Neurosci, 9: 357, 1986) e Cummings (Arch. Neurol 50:873, 1993) descrivono cinque circuiti paralleli, che partono da differenti aree corticali e convergono su differenti porzioni del pallido e del talamo prima di ritornare alla corteccia; sottendono differenti funzioni: • • • • • motore (motilità) oculomotore (movimenti saccadici) prefrontale dorsolaterale (funzioni esecutive) orbitofrontale (comportamento) cingolato anteriore (affettività e motivazioni) Circuiti paralleli nei gangli della base (2) Più semplicemente, François et al (Brain 127: 2055, 2004) considerano tre circuiti: • motore, dalla corteccia motoria, premotoria e sensorimotoria, responsabile di ipercinesie • associativo, dalla corteccia associativa parietale e frontale, responsabile di deficit attentivi e iperattività motoria • limbico, dalla corteccia orbitofrontale, cingolata anteriore e insulare, responsabile di comportamenti stereotipati, tics,ossessività; anormale anche nell’autismo (“social brain”: Mc Alonan et al, Brain 128:268, ’05) In primates, bicucullin (GABA A antagonist) Injections in ext globus pallidus induce dyskinesia, attention deficit-hyperactivity or stereotyped behavior according to the site of injection François et al , Brain 127:2055,04 Modello di disturbo ossessivo-compulsivo. Il segnale catturato dal circuito non consente di spostare l’attenzione su un altro comportamento a causa di un feed-back positivo legato alla prevalenza della via diretta, che inibisce il pallido interno e provoca una eccessiva attivazione talamo-corticale (Saxena et al, Brit.J.Psychiat. 173, suppl 35, pag.26,1998) Sindrome di lentezza ossessiva (Hymas et al., ’91) - Il 29% dei pazienti con disturbo ossessivo-compulsivo mostrano un rallentamento dei movimenti non imputabile ai rituali compulsivi - gli aspetti più comuni sono: - perdita della fluidità dei gesti; - esitazione ad iniziare un movimento; - compromissione dei movimenti sequenziali degli arti superiori, della scrittura, della parola e della marcia; - ipertono di tipo rigido, con troclea - intrusione di movimenti involontari nei movimenti volontari; - deficit nei test che esplorano la capacità di rapidi cambiamenti di strategie comportamentali Sistema extrapiramidale e emozioni Caratteristica dei sintomi extrapiramidali è il peggioramento dei disturbi con il carico emotivo. Il fenomeno è evidente soprattutto per le ipercinesie (tremore, tics, discinesie), ma si osserva anche per il “freezing”. Altre volte forti emozioni liberano comportamenti motori inaspettati. Il legame è assicurato dalle connessioni fra il lobo limbico e lo striato Sintomatologia delle lesioni extrapiramidali Sintomatologia delle patologie extrapiramidali (1) Si manifestano con la sindrome parkinsoniana (acinesia e “freezing” della marcia, bradicinesia, modificazioni della postura e riduzione dei riflessi posturali, impoverimento della motilità involontaria, ipomimia, ipertono con rigidità muscolare) o con comparsa di movimenti abnormi (tremore, discinesie, corea, atetosi, ballismo, etc) che rappresentano l’alternanza di differenti assetti posturali. Sintomatologia delle patologie extrapiramidali (2) Talora le due serie di sintomi sono associate: per esempio tremore e ipocinesia nella m. di Parkinson, ipocinesia e ipercinesie da l-dopa nelle fasi tardive di trattamento della m. di Parkinson, ipocinesia e irrequietezza motoria (acatisia) nelle impregnazioni da farmaci neurolettici. Postura flessoria parkinsoniana Ipertono extrapiramidale (rigidità) L’aumento del tono è distribuito in maniera relativamente uniforme in tutti i muscoli (anche se prevale nei flessori), e la resistenza al movimento passivo non cambia con il variare della velocità né con il grado di escursione articolare. Genera la impressione di un giunto troppo stretto (rigidità cerea); a volte è interrotta da cedimenti ritmici, come se l’articolazione fosse costituita da un ingranaggio dentato (fenomeno della ruota dentata di Negro). Aumenta durante un movimento attivo in un altro segmento corporeo Fenomeno della ruota dentata (da Mumenthaler)) Various types of increased tone (da Mumenthaler) Patologie dei gangli della base Patologie più frequenti del sistema extrapiramidale - tremore essenziale - s. parkinsoniane - degenerative (“presinaptici) - non degenerative (“postsinaptici) - tics - distonie - m. di Huntington - m. di Wilson Sindromi parkinsoniane • • M. Parkinson Idiopatica • Parkinsonismi secondari – Vascolare – Farmaco-indotto – Emi-atrofia-parkinsonismo – Idrocefalo NT o NC – Ipossia, intossicazione da CO – Infettivo (encefalite letargica, AIDS, PML) • – Metabolico (insuff. epatica cronica, ipoparatiroidismo) – Psicogenico – Da tossine (manganese, MPTP) – Da tumori – Da traumi cranici Parkinsonismi atipici (“Parkinson-plus”) – Atrofia Multisistemica – Paralisi Sopranucleare Progressiva – Degenerazione Cortico-Basale – M. da corpi di Lewy – M. di Hallervorden-Spatz – Atrofia dentato-rubro pallido-luysiana – Lytico-Bodig (PD+D+ALS di Guam) Malattie Eredo-degenerative – M. di Parkinson ereditaria (dominante, 1, da sin-nucleina; recessivo, 2, da parkina) – M. di Huntington (variante di Westphal) – M. di Wilson – Atassia spinocerebellare tipo 2 e 3 – M. metaboliche (Niemann-Pick, ceroidolipoofuscinosi, Gaucher) Differenti tipi di s. parkinsoniana La s. parkinsoniana si osserva sia nella malattia di Parkinson idiopatica che negli altri parkinsonismi degenerativi o secondari Nella m. di Parkinson idiopatica la s. parkinsoniana si accompagna spesso a tremore; l’esordio è di solito asimmetrico; vi sono numerosi sintomi non motori (disturbi dell’olfatto, disturbi del sonno, depressione, sudorazione, aumento della secrezione sebacea clinicamente poco significativi; in fase avanzata si può associare a demenza. Carattere comune dei parkinsonismi degenerativi e secondari è la tendenza ad una sindrome parkinsoniana ipertonicorigida, senza o con scarso tremore, tendenzialmente simmetrica, di solito associata o preceduta da altri rilevanti segni neurologici S. parkinsoniane degenerative Come tutte le malattie degenerative, sono dovuti a una alterazione del meccanismo di degradazione delle proteine ad opera del sistema ubiquitina-proteasomi. Si formano peptidi neurotossici che si accumulano all’interno dei neuroni. Nella m. di Parkinson, nella atrofia sistemica multipla, nella m. a corpi di Lewy diffusi e nella m. di HallervordenSpatz si accumula alfa –sinucleina; nella paralisi sopranucleare progressiva nella degenerazione corticobasale (come nella demenza frontotemporale) si accumula proteina tau iperfosforilata Le proteine dei parkinsonismi degenerativi La alfa-sinucleina è una proteina che mantiene la integrità delle vescicole sinaptiche e il loro trasporto dal soma all’assone La proteina tau è associata alla formazione e alla stabilizzazione dei microtubuli La malattia di Parkinson da Jenner, 2006 Corpi di Lewy (oss. Palladini) Lewy bodies in Parkinson disease contain α-synuclein and ubiquitin (Arawaka et al, Neurology 51:887,98) 10 mm Hematoxylin-eosin Anti-synuclein antibody Anti-ubiquitin antibody Increased concentration of melanin and alpha-synuclein triggers a cascade leading to intracellular aggregates and cell death (Halliday et al Brain 128:2654, 2005) s. nigra Lewy bodies locus ceruleus dorsal n. of vagus Malattia di Parkinson idiopatica E’ caratterizzata da - esordio abituale dopo i 50 anni bradicinesia ipomimia (“facies impassibile”) rarità dell’ammiccamento rigidità tremore a riposo (3-6 Hz) distribuzione asimmetrica instabilità posturale tardiva buona risposta alla l-dopa La caratteristica istopatologica è la perdita neuronale nella sostanza nera (pars compacta). I neuroni residui mostrano inclusioni citoplasmatiche eosinofile, i corpi di Lewy UK PD Soc. Brain Bank clinical diagnostic criteria, 1 • FASE 1: diagnosi di Sindrome Parkinsoniana Bradicinesia + Almeno uno dei seguenti A) Rigidità B) Tremore a riposo 4-6 hz C) Instabilità posturale • FASE 2: criteri di ESCLUSIONE per MP idiopatica •Storia di ictus •Traumi cranici ripetuti •Encefalite •Crisi oculogire •Trattamento con neurolettici •Familiarità •Remissione •Paralisi dello sguardo •Segni cerebellari e/o segni piramidali e/o segni vegetativi •Esposizione a tossici •Demenza UK PD Society Brain Bank clinical diagnostic criteria, 2 • FASE 3: criteri a SOSTEGNO di MP idiopatica Sono richiesti un minimo di TRE tra: •Esordio monolaterale •Persistente asimmetria •Tremore a riposo •Disturbo progressivo •Durata della malattia >10 anni •Risposta eccellente alla L-Dopa •Risposta alla L-Dopa duratura (>5 anni) •Discinesie da L-Dopa Altri disturbi della m. di Parkinson idiopatica • • • • olfatto: nel 90% dei soggetti (e nel 10 % dei familiari sani), è presente iposmia di cui raramente i pazienti si lamentano; precoce, precede il disturbo motorio; più frequente e più pronunciato che nella MSA e PSP sonno: nel 70% disturbato, frammentato e insoddisfacente. Il disturbo più importante è il “REM behavior disorder” (sogni vividi e comportamento motorio agitato nel sonno REM) che compare prima dei segni motori; è però più frequente e precoce nella MSA. La sonnolenza diurna è in gran parte legata alla terapia, specie dopaminergica disturbi psichici: depressione (40 % dei casi) anche precoce ma di solito “minore” e mescolata con la compromissione motoria; deterioramento cognitivo tardivo (20 % dei casi); comportamenti “edonistici” compulsivi come gioco d’azzardo, ipersessualità, non sempre con successo, assunzione smodata di farmaci (“edonistic dysregulation”; 4% dei casi) disturbi autonomici: ipotensione ortostatica, stipsi, iperattività detrusoriale (più raramente iporeflettività), sudorazione, aumentata secrezione sebacea, disfunzione erettile (v. Aurilia et al, JND 2: 26, 2006) The non-motor symptom complex of Parkinson's disease • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Neuropsychiatric symptoms Depression, apathy, anxiety Anhedonia Attention deficit Hallucinations, illusion, delusions Dementia Obsessional behaviour (usually drug induced), repetitive behaviour Confusion Delirium (could be drug induced) Panic attacks Sleep disorders Restless legs and periodic limb movements Rapid eye movement (REM) sleep behaviour disorder and REM loss of atonia Non-REM-sleep related movement disorders Excessive daytime somnolence Vivid dreaming Insomnia Sleep disordered breathing Autonomic symptoms Bladder disturbances Urgency Nocturia Frequency Sweating Orthostatic hypotension Falls related to orthostatic hypotension Coat-hanger pain • Sexual dysfunction • Gastrointestinal symptoms (overlaps with autonomic symptoms) • • • • • • • • • • • Hypersexuality (likely to be drug induced) Erectile impotence Dry eyes (xerostomia) Dribbling of saliva Ageusia Dysphagia and choking Reflux, vomiting Nausea Constipation Unsatisfactory voiding of bowel Faecal incontinence • Sensory symptoms • Other symptoms • • • • • • • • • Pain Paraesthesia Olfactory disturbance Fatigue Diplopia Blurred vision Seborrhoea Weight loss Weight gain (possibly drug induced) (Adapted from Lancet Neurol 5:235, 2006) Bladder control and basal ganglia (Herzog et al, Brain 129: 3366, 06) ACC •ACC FLC Neural activity in ACC and FLC in bladder fullness Cortical centres of urinary bladder control in stimulation OFF condition (A) and ON stimulation (B) ACC:ant cingulate cortex; LFC: lat frontal cortex; PAG: periaqueductal grey; PMC: pontine micturition centre Influence of STN-DBS on cortical centres of urinary bladder control ON condition (B). in stimulation OFF condition (A) and stimulation D1 D2 +D1,-D2 -- + (glu) (glu) --- (Rev.Neurol. Suppl 1, 7S37, 2002) + Indirect path La via diretta riduce, la via indiretta aumenta l’inibizione di GPi sul talamo. Direct path (GABA Enk) (GABA Sub P) (DA) _ (GABA) (GABA) (glu) + Vie diretta e indiretta nei gangli della base _ La perdita della attività DAergica nigro-striatale riduce la inibizione che la dopamina esercita sui neuroni D2, che che aumentano la attività e inibiscono il GPe. Il tono inibitorio di GPe su STN è perciò ridotto, e STN viene attivato. L’iperattività di STN è il marchio del Parkinsonismo. STN attiva GPi, che inibisce il talamo Patogenesi della m. di Parkinson • l’ interpretazione attuale (in attesa di ulteriori precisazioni) è basata sulla presenza di due circuiti motori dallo striato (matrice) al pallido interno (via diretta, recettori dopaminergici D1 e via indiretta, recettori D2) • la prevalenza tonica della via indiretta sottende i segni motori “difettuali” (bradicinesia e rigidità); la iperattività fasica della via diretta è responsabile delle ipercinesie • la malattia prende origine dalla degenerazione dei neuroni della sostanza nera compacta, che da origine alla proiezione dopaminergica sulla matrice dello striato; a sua volta, la sostanza nera compacta è controllata da una proiezione dopaminergica dagli striosomi • la compromissione degli altri circuiti dei gangli della base (associativo e limbico) è responsabile dei sintomi non motori Patogenesi della bradicinesia • Vi è iperattività della via indiretta D2 striato (aumenta -) > pallido esterno (riduce -) > subtalamo (aumenta +) > pallido interno/ sostanza nera compacta (aumenta -) > talamo (riduce +) > corteccia disattivata • la iperattività del pallido interno inibisce tonicamente il talamo, che disattiva la corteccia Questo determina • deficit di elaborazione del programma motorio prima dell’inizio del movimento • deficit di integrazione sensorimotoria • il disturbo è maggiore per movimenti generati internamente e per i programmi motori complessi Patogenesi della rigidità La disattivazione della corteccia modifica gli effetti discendenti e determina: • aumento di efficienza delle afferenze dai fusi neuromuscolari (terminazioni secondarie, gruppo II) per ridotta inibizione discendente dai nuclei ceruleo e del rafe • ridotta azione inibitoria degli interneuroni spinali Ib, che ricevono le afferenze dagli organi tendinei di Golgi e modulano la attivazione dei muscoli agonisti e sinergisti • ridotta azione inibitoria degli interneuroni Ia, che ricevono le afferenze primarie dai fusi e sottendono la inibizione reciproca degli antagonisti • aumento delle reazioni di accorciamento e allungamento e delle risposte riflesse “long loop” Patogenesi del tremore • Attività neuronale aberrante nel pallido interno (Parè et al Neuroscience 35:217, 1990; Taha et al J.Neurosurg. 86:642, 1997) • sviluppo di scariche ritmiche nel talamo ventrale (Lenz et al J.Neurosci. 8:754,1988) Patogenesi delle fluttuazioni motorie e delle ipercinesie tardive le fluttuazioni dipendono da • vita media della L-Dopa relativamente breve (60-90 minuti) • alterazioni postsinaptiche della espressione genica dei recettori dopaminergici in conseguenza della stimolazione pulsata • ridotto numero di terminazioni dopaminergiche striatali nelle fasi avanzate • ridotta capacità di tamponare le fluttuazioni plasmatiche della LDopa le ipercinesie derivano (in maniera simile alla corea e all’emiballismo) da improvvise iperinibizioni di STN da parte di GPe, che variano la entità e la sequenza temporale dell’output talamico verso la corteccia (Lieberman et al, Neurology 51:1057,1998; Obeso et al, Neurology 55, suppl 6, pag 87, 2000) + (glu) (glu) --- (Rev.Neurol. Suppl 1 7S37, 2002) + Indirect path Direct path (GABA Enk) (GABA Sub P) (DA) _ (GABA) (GABA) (glu) + Vie diretta e indiretta nei gangli della base _ Ipercinesie La via diretta riduce, la via indiretta aumenta l’inibizione di GPi sul talamo. Si è visto che l’iperattività di STN è il marchio del Parkinsonismo. Nelle ipercinesie (così come nella corea-emiballismo) inibizione che GPe esercita su STN subisce improvvise fluttuazioni, che cambiano la entità e la sequenza della attivazione talamo-corticale Caratteristiche delle fluttuazioni motorie • brevi: “freezing”, cinesie paradosse • medie: iniziano con il “wearing off” ; sono imprevedibili, talora legate a fluttuazioni sella emotività; possono essere facilitate da dosi basse e frequenti di L-Dopa (“yo-yoing”); peggiorano nel pomeriggio • lunghe: all’inizio del trattamento con L-Dopa (due settimane per valutare il’effetto); durante la sospensione (“drug holiday”), nella fase iniziale e dopo due settimane; nella donna giovane in fase premestruale (Quinn, Neurology 51: suppl 2, S25-S29, 1998) Caratteristiche delle ipercinesie • claudicatio distonica: spasmi nell’arto inferiore più compromesso, in soggetti non trattati, indotti dall’esercizio • delle fasi “off”: di aspetto distonico; relativamente stabili; dolorose; all’inizio del mattino; all’inizio della dose; durante i periodi di “wearing off” e di “off” • difasiche: di aspetto coreico e talora ballico; fluttuanti; non dolorose; stereotipate; compaionio a inizio e fine dose, aumentano aumentando la dose di L-Dopa; si espandono fino a coprire l’intero periodo di azione della L-Dopa (dal blocco alla ipecinesia, senza intermezzi) • di picco: coreiche, talora distoniche; fluttuanti; non dolorose; talora limitate a faccia e collo (Quinn, Neurology 51:suppl 2, S25-S29, 1998) Altre fluttuazioni • Cognitive: rallentamento ideativo in fase “off”, accelerazione in fase “on” • Vegetative: sudorazione, temperatura corporea, pressione arteriosa, senso della fame, eruttazione, disfagia, nausea, stipsi e anismo, funzione vescicale, erezione, funzione respiratoria, tosse, arrossamento del viso, acatisia, gambe senza riposo • Umore: depressione, ansia, irritabilità, apatia, raramente allucinazioni in fase “off”, ; euforia, ipersessualità, ipomania e talora blocco mutacico in fase “on” • Dolore: in genere legato alla distonia e presente in fase “off”; più raro in fase “on”, e legato alla distonia di picco (Quinn, Neurology 51, Suppl 2, S25, ‘98; Jimenez et al, Neurology 52:210,’99) Patogenesi delle allucinazioni • Compaiono maggiormente in soggetti anziani, con altri disturbi della acuità (cataratta, degenerazione maculare) e declino cognitivo, sotto l’effetto di trattamenti con dopaminergici e anticolinergici • anche se le cellule amacrine della retina usano dopamina come neurotrasmettitore, e la sensibilità visiva al contrasto è ridotta nella m. di Parkinson, l’origine delle allucinazioni è centrale • si manifestano principalmente con la sensazione di una presenza estranea o con la presenza di persone o animali alla periferia del campo visivo; durano pochi secondi o minuti. Nel 10% vi sono anche allucinazioni uditive • migliorano con la clozapina • compaiono nelle fasi avanzate anche senza l’uso di farmaci (Neurology 66:93,2006) Malattia di Parkinson idiopatica: sporadica o ereditaria? Nella maggior parte dei casi la malattia è sporadica. Sono però in corso di identificazione numerose forme ereditarie: - forme dominanti, da mutazioni del gene PARK1 (SNCA, che codifica la proteina alfa-sinucleina) e PARK8 (LRRK2, leukin-rich repeat kinase 2, proteina dardarina, 5-15 % dei casi familiari, 1-2 % dei casi sporadici nella popolazione europea; varianti di questa mutazione sono presenti nei nord-africani, negli ebrei Ashkenazi e nei cinesi); - forme recessive: geni PARK2 (parkina, enzima del gruppo ubiquitinkinase), PARK6 (DJ-1, sensore intracellulare dello stress ossidativo) e PARK7 (PINK-1, protein-kinase mitocondriale); altre forme recessive (PARK3, PARK9, PARK10, PARK11) attendono ancora la identificazione del gene e della proteina. Le forme recessive sono decisamente più frequenti quando la malattia esordisce in età giovanile. Inoltre, le forme sporadiche potrebbero essere malattie familiari a esordio molto tardivo Table 1 Familial forms of Parkinson’s disease: genes, chromosomal loci, and mode of inheritance Locus/gene Chromosom al location Inherita nce pattern PARK-1/ -synuclein 4q21–q23 AD Late onset PARK-2/parkin 6q25.2–q27 AR Juvenile onset, slow progression, focal dystonia PARK-3 2p13 AD Late onset Formerly PARK-4/ -synuclein triplication 4q21–q23 AD Early onset, rapid progression, postural tremor, late dementia PARK-5//UCHL-1 4p14 AD Late onset PARK-6/PINK-1 1p35–p36 AR Early onset, slow progression PARK-7/DJ-1 1p36 AR Early onset, slow progression PARK-8/LRRK-2 12p11.2– q13.1 AD Late onset PARK-10/unknown 1p32 Late onset PARK-11/unknown 2q36–q37 Late onset NA/synphilin-1 NA/NR4A2 * Clinical features 5q23.1– q23.3 AD Late onset 2q22–q23 AD Late onset AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive. (Hague et al, JNNP 76: 1058, 2005) * Susceptibility genes: Tau-MAPT, FGF20, NR4A2-Nurr1, glucocerebroside GBA (JND 2:7, 06) Non tutti i sintomi della m. di Parkinson sono ben controllati dalla L-Dopa Sintomi controllati • ipocinesia • rigidità Sintomi poco o non controllati • • • • • • • • tremore iposmia instabilità posturale episodi di “freezing” disturbi del sonno disturbi autonomici disturbi dell’umore deterioramento cognitivo I parkinsonismi Differenti tipi di s. parkinsoniana La s. parkinsoniana si osserva sia nella malattia di Parkinson idiopatica che negli altri parkinsonismi degenerativi - atrofia sistemica multipla - paralisi sopranucleare progressiva - degenerazione cortico-basale - malattia da corpi di Lewy diffusi - m. di Hallervorden-Spatz - atrofia dentato-rubra-pallido-luysiana Carattere comune dei parkinsonismi degenerativi, è la tendenza ad una sindrome parkinsoniana ipertonico-rigida, senza o con scarso tremore, tendenzialmente simmetrica, di solito associata, fino dall’esordio o nel corso della evoluzione, con segni di compromissione di altri sistemi neurologici. La condizione neurologica è analoga ma assai variabile nei parkinsonismi secondari. Le associazioni sindromiche dei parkinsonismi degenerativi Mostrano usualmente sintomi associati alla s. parkinsoniana la - atrofia sistemica multipla, segni cerebellari e vegetativi: disartria, anterocollo, s. ipertonico-rigida talora asimmetrica,talora tremore asimmetrico, riduzione dei movimenti oculari verso l’alto, disturbi dell’equilibrio, disturbi vegetativi, denervazione dello sfintere anale, segni piramidali, REM behavior disorder - paralisi sopranucleare progressiva, disturbi dei movimenti oculari e demenza: demenza, s. ipertonico rigida simmetrica, riduzione dei movimenti oculari verso il basso e l’alto, frequenti cadute, postura estensoria - degenerazione cortico-basale, demenza e aprassia: demenza, ipocinesia asimmetrica degli arti superiori, aprassia con segno della“mano straniera”, distonia segmentale, mioclono - malattia da corpi di Lewy diffusi, demenza e psicosi: demenza con allucinazioni, psicosi, andamento fluttuante , s. ipertonico-rigida lieve e tardiva, intolleranza alla ldopa - malattia di Hallervorden-Spatz, distonia e regressione giovanili : recessiva, esordio a 10-20 a. con rigidità, distonia, coreoatetosi, segni piramidali, retinite pigmentosa, atrofia ottica, regressione e demenza - atrofia dentato-rubro-pallido-luysiana, atassia, mioclono giovanili: atassia, coreoatetosi, mioclono, crisi convulsive, disturbi psichici S. parkinsoniane secondarie Le più comuni sono i parkinsonismi tossici (da MPTP, impregnazione di neurolettici, flunarizina, clebopride), vascolare (“lower body parkinsonism”), anossico, da tumori, da epatopatie acquisite. Non rispondono alla l-dopa e mostrano un Dat-scan normale. Le forme iatrogene si ricostruiscono in base alla storia psichiatrica e farmacologica; quelle vascolare e anossica mostrano lesioni cerebrali multiple (sostanza bianca emisferica e gangli della base) all’esame di risonanza. Anche quella da tumori richiede le immagini. Le degenerazione epatocerebrale acquisita mostra (oltre alla epatopatia, spesso con shunt porta-cava) iperintensità T1 bilaterale nel pallido (deposizione di manganese?); migliora con il trapianto. Va anche ricordata la m. di Creutzfeldt-Jakob. Secondary parkinsonisms (Obeso et al, Lancet Neurology 5: 75, 2006) • Infectious Cranial trauma • • • Encephalitis lethargica and other viral infections (eg, AIDS, PML) Prion disease Neurosyphilis Toxoplasmosis • • • Striatal variant of dementia pugilistica Chronic subdural haematoma Mid-brain trauma • • • • • • Carbon monoxide Cyanide Carbon disulphide MPTP Manganese Solvents • • • • • • Hypoxia Hypoparathyroidism Familial basal ganglia calcification Extrapontine myelinolysis Chronic liver failure Wilson's disease • • Dopamine-receptor blockers Classic neuroleptics (eg, phenothiazines, butyrophenones) Atypical antipsychotics (eg, risperidone, olanzapine) Dopamine-depleting drugs (eg, tetrabenazine) Other drugs (eg, valproic acid, calcium channel blockers) • • • • • • • • Huntington's disease SCA mutations FTDP-17 Neuroacanthocytosis Dentatorubropallidal-luysian atrophy Normal pressure hydrocephalus Haemiatrophy–hemiparkinson syndrome Psychogenic • • • • • Toxic Drug induced Brain tumours Supratentorial and brainstem tumours Arteriovenous malformations Vascular lesions Metabolic Miscellaneous (PML=progressive multifocal leucoencephalopathy; MPTP=1-methyl-4pnenyl-4-propionoxypiperidine; FTDP17=frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome) La risposta farmacologica nei parkinsonismi degenerativi Solo nella m. di Parkinson idiopatica si osserva una buona risposta terapeutica alla terapia con l-dopa. Gli altri parkinsonismi degenerativi vengono perciò globalmente definiti “non l-dopa rispondenti” DIFFERENTE RISPOSTA TERAPEUTICA Parkinson idiopatico (IPD) Atrofia multisistemica (MSA) Paralisi sopranucleare progressiva (PSP) Atrofia cortico basale (CBD) Parkinsonismo Vascolare (VPD) IPD LEVODOPA DA-AGONISTI MOVIMENTI INVOLONTARI DISTONIE MSA PSP CBD VPD Immagini SPECT-Dat-scan Non deficit dell’attività dopaminergica (Parkinson iatrogeno) Deficit bilaterale dell’attività dopaminergica presinaptica, di entità nettamente prevalente a destra (MdP idiopatica) F-dopa PET scan in LRRK2 dardarin-linked (Park 8) familial PD (Khan et al, Brain 128:2786;2005) Scintigrafia miocardica Rapporto scintigrafico Heart/Mediastinum in vari parkinsonismi (Nagayama et al, JNNP 76: 249, 2005) Scintigrafia miocardica Msa: captazione normale MP: captazione ridotta Parkinsonismi degenerativi Atrofia sistemica multipla • E’ una malattia sporadica caratterizzata clinicamente da una variabile combinazione di segni parkinsoniani, autonomici, cerebellari e piramidali; rapporto M:F 1:0.9 • patologicamente da perdita cellulare, gliosi e presenza di inclusioni citoplasmatiche, positive per alfa- sinucleina, nella glia di molte strutture cerebrali e spinali • le due principali presentazioni motorie sono parkinsoniana (PMSA, 66%) e cerebellare (C-MSA, 34%) • l’età di inizio media è 55 a. (47-63 a.) • la durata media, assai minore che nel Parkinson idiopatico, è 4 a. (1-5 a.) • nel periodo di stato sono presenti segni parkinsoniani (100%), autonomici (96%), cerebellari (78%), piramidali (54%) (Geser F. and the European MSA Study Group, Mov. Dis 21:179, 2006) La atrofia sistemica multipla (MSA) è una alfa-sinucleinopatia ed è il più frequente parkinsonismo degenerativo dopo la m. di Parkinson idiopatica Quali sono i “campanelli d’allarme”? - scarsa o solo iniziale risposta alla l-dopa - discinesie da l-dopa orofaciali e cervicali - disartria sproporzionata - “REM behavior disorder” - stridore notturno - cadute frequenti - s. parkinsoniana simmetrica - anterocollo sproporzionato - difficoltà nello sguardo verso l’alto - mioclono riflesso - incontinenza urinaria - ipotensione posturale - disturbi dell’equilibrio - riflessi profondi vivaci - acrocianosi (“dusky hands”) - denervazione dello sfintere anale (EMG) (Nessuno è obbligatorio) Dusky, violaceous fingers typical of multiple system atrophy, due to impaired neurovascular control (from Reich: Neurology, 60:719, 2003) Valsalva maneuver MSA: syncope on standing (Iani et al, Epilepsia 37:690,96) MSA: segno della croce (degenerazione dei fasci discendenti) (Riccioni Roberto, NMed, osservazione Colonnese) 1 2 3 4 (MSA segue) (MSA segue) Hot cross buns Flair MRI in pMSA (“striatonigral degeneration”): linear lateral putaminal hyperintensities Axial T2 (A–B) and fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) (C–D) MRI. The patient (A–C) has posterior/lateral putamen hypointensity (iron deposition) (A–B). The patient’s FLAIR (C) shows linear lateral putamen hyperintensities (arrows), seen better on FLAIR than on T2 (B), absent on FLAIR from an age-matched healthy control (D). From: Block: Neurology, Volume 56(9).May 8, 2001.1200 Risonanza dell’encefalo e scintigrafia miocardica nella MSA (da A. Antonini, JND 3: 5, 2007) MSA: atrofia del cervelletto e del ponte La atrofia sistemica multipla (MSA) non sempre esordisce come un parkinsonismo La modalità di esordio può essere: - extrapiramidale “degenerazione striato-nigrale” -cerebellare “atrofia olivo-ponto-cerebellare” - autonomica “m. di Shy-Drager” L’esordio avviene fra i 35 e i 75 anni (media 55 a.); entro 5 anni vi è una grave compromissione motoria o l’obbligo della carrozzella. La morte sopravviene in media dopo 9-10 anni La caratteristica istopatologica è la presenza di inclusioni gliali citoplasmatiche (oligodendrociti) Paralisi sopranucleare progressiva (PSP) E’ una “taupatia”caratterizzata da - esordio tardivo (fra 55 e 70 anni, in media 66 anni; mai prima dei 40 ) - s. parkinsoniana acinetico-rigida, simmetrica - movimenti oculari saccadici rallentati, ipometrici e a lunga latenza, prima per i verticali e poi per gli orizzontali - postura estensoria del capo - andatura a basi allargate e instabile - instabilità posturale con frequenti cadute già nel primo anno - demenza. La morte sopravviene 5-6 anni dopo l’esordio. La caratteristica istopatologica è degenerazione neurofibrillare taupositiva e perdita neuronale nei gangli della base e nel tronco PSP: atrofia del Cervelletto e del tronco M. Maria Teresa, PSP: atrofia del mesencefalo M. Maria Teresa, PSP: atrofia del mesencefalo PSP: hummingbird and Mickey mouse signs Figure 1 MRI of the brain in clinically definite PSP. (A) Sagittal T1-MRI through the brainstem demonstrating volume loss in the midbrain with relative preservation of the pons. The upper border of the midbrain has lost its normal convex appearance giving it the appearance of a hummingbird (or penguin) in side profile. (B) On axial T1-weighted imaging, the dorsal midbrain is markedly reduced in volume giving rise to a "Mickey Mouse" appearance (JNNP Practical Neurology 2007;7:186-190) Degenerazione cortico-basale E’una “taupatia”caratterizzata da - esordio fra 45 e 75 anni, durata 3-12 anni - ipocinesia con ipertono rigido asimmetrico - distonia focale - deficit sensitivo corticale - aprassia con segno della “mano straniera” - deterioramento cognitivo - tremore d’azione - mioclono La caratteristica istopatologica è perdita neuronale, gliosi e acromasia (neuroni rigonfi, che non si colorano per la sostanza di Nissl) nella corteccia frontoparietale; filamenti di tau nei neuroni e nella glia Degenerazione cortico-basale (T. Sandra, Vol. 6,9) Degenerazione cortico-basale (T. Sandra) SINDROMI PARKINSONIANE: ETA’ DI INSORGENZA ESORDIO DELLA SINTOMATOLOGIA EXTRAPIRAMIDALE 40 ATROFIA MULTISISTEMICA 45 50 55 PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA MSA DEGENERAZ. CORTICO BASALE 60 65 M. PARKINSON. IDIOPATICA 70 75 80 PSP PARKINSON VASCOLARE CBD VPD (modificata da S. Ruggieri) DEMENZA A C. DI LEWY I tremori Quali tipi semeiologici di tremore? - a riposo - intenzionale - posturale - “task specific” - distonico Quali categorie eziologiche di tremore? - essenziale (familiare, “senile”); il più frequente: 30 / 1000 - parkinsoniano - cerebellare - neuropatico - rubrale (di Holmes) - distonico - ortostatico primario - farmacologico (litio, antidepressivi, simpaticomimetici , valproato) - ipertiroideo - fisiologico - psicogeno Tremore essenziale D.F. Domenico (vol. 7,4) prova con propranololo Tremore essenziale . Il tremore essenziale (posturale e intenzionale, spesso familiare, dominante), colpisce le mani (talora in maniera asimmetrica), il capo e la voce mostra un Dat-scan normale e non risponde alla l-dopa. Alcuni pazienti sviluppano tardivamente segni cerebellari, parkinsoniani o cognitivi. Risponde scarsamente ai barbiturici (primidone e fenobarbital) e ai betabloccanti (propranololo) ad alcuni dei nuovi antiepilettici (topiramato, gabapentin), all’alprazolam, , alla nimodipina. Un bicchiere di vino all’inizio del pasto può essere utile, in circostanze particolari Le altre sindromi ipercinetiche Distonie Sono costituite da contrazioni lente e sostenute di gruppi muscolari specifici, che determinano movimenti torsionali, all’inizio intermittenti e poi consolidati in posture abnormi. Possono sovrapporsi movimenti alternati rapidi (tremore distonico). Sono posti in relazione con un deficit dei meccanismi inibitori segmentali (p. es, dell’inibizione reciproca) per sbilanciamento dei circuiti dei gangli della base /(iperattività della “via diretta”). Possono essere generalizzate, segmentali o focali. Vi sono forme genetiche (gene DYT1, crom. 9q34, mutazione eterozigotica della proteina TOR1 o TorsinaA), più frequenti negli ebrei Ashkenazi, forme secondarie a malattie degenerative o metaboliche (p.e. acantocitosi), forme tossiche (neurolettici, l-dopa), etc. Le manifestazioni più frequenti sono il blefarospasmo, la distonia cervicale (torcicollo), i crampi professionali. Le forme localizzate vengono trattate con la tossina botulinica Posizione distonica della mano Distonia: mani e collo, con gesto antagonista I tics (1) Sono movimenti improvvisi e rapidi che riproducono in maniera ripetitiva un gesto o un atteggiamento mimico. il movimento è naturale, imitabile e parzialmente controllabile dalla volontà. Sono preceduti e accompagnati da un vissuto spiacevole di coazione. Sono frequenti nell’adolescenza, con andamento ricorrente. Possono consolidarsi, divenendo un caratteristica gestuale del soggetto. Farmaci utili sono aloperidolo, pimozide, tiapride, risperidone, clozapina, pergolide, clonidina I tics (2) La malattia di Gilles de la Tourette, dominante e a penetranza incompleta, inizia prima dei 15 anni. E’ caratterizzata da tics multipli, che si arricchiscono e si susseguono con sempre nuove componenti. Il repertorio è inesauribile, con tendenza a ritorni ciclici. Si associano vocalizzazioni, che in un terzo dei casi consistono nella emissione di parole sconce (coprolalia), associate a gesti volgari (coproprassia). Compaiono inoltre comportamenti o meccanismi mentali di tipo ossessivo (toccare, contare, ripensare, etc. I disturbi si accentuano con le emozioni, mentre si attenuano durante attività motorie complesse (danzare, guidare, etc) Sintomatologia extrapiramidale e emozioni Caratteristica dei sintomi extrapiramidali è il peggioramento dei disturbi con il carico emotivo. Il fenomeno è evidente soprattutto per le ipercinesie (tremore, tics, discinesie), ma si osserva anche per il “freezing”. Altre volte forti emozioni liberano comportamenti motori inaspettati. Il legame è assicurato dalle connessioni fra il lobo limbico e lo striato Patologie ereditarie dei gangli della base Malattia di Huntington E’ una malattia genetica autosomica dominante dovuta alla ripetizione (> di 39 volte) della tripletta CAG (citosina-adenosinaguanina), gene IT15, cromosoma 4. Mostra atrofia della corteccia e dello striato. Si manifesta con disturbi psichiatrici, deterioramento cognitivo, ipotonia, movimenti coreici. L’esordio è in età adulta e l’andamento è progressivo. Nella fase preclinica è presente un deficit di riconoscimento delle emozioni negative (ira, disgusto, paura, tristezza)* La diagnosi è confermata dalla atrofia dello striato nelle neuroimmagini e dal test genetico. Non vi sono terapie * (Johnson et al, Brain 130:1733,2007) Corea di Huntigton Soggetto normale TC (7-5-86) T. Antonia, Corea di Huntington (atrofia della testa del caudato) Malattia di Wilson E’ una malattia genetica autosomica recessiva dovuta ad una alterazione del metabolismo del rame. Vi è ridotto tasso plasmatico di ceruloplasmina (la proteina che trasporta il rame), ridotta escrezione biliare con aumento della escrezione urinaria di rame, aminoaciduria, accumulo di rame nei tessuti. Si manifesta in età giovanile con deterioramento cognitivo, psicosi, distonia, “tremore a battito d’ali”, cirrosi epatica. Attorno alla cornea l’anello verdastro di Kayser-Fleischer. Il fegato mostra , già in fase preneurologica, una cirrosi macronodulare Nella fase “neurologica” compaiono lesioni strutturali dei gangli della base. Si cura con dieta (niente crostacei, fegato, cacao, frutta secca…), penicillamina, tetramolibdato di ammonio Pose ginniche L. Francesca m. di Wilson Il sorriso L. Francesca m. di Wilson TC: ipodensità dei gangli della base L. Francesca (vol.7, 4) m. di Wilson Risonanza magnetica L. Francesca m. di Wilson Anello di Kayser-Fleischer: l’anello bruno-dorato alla periferia delle cornee dei due occhi risalta sul colore grigio -blu delle iridi (da Finelli, Neurology 45: 1261, 1995) Kayser-Fleischer corneal ring in Wilson disease A. Marked Kayser-Fleischer corneal ring superiorly and inferiorly. B. Same eye 12 years after successful treatment with d-penicillamine. Note marked regression of the ring, which has virtually disappeared inferiorly. Two unrelated small iris nevi at 4.00 and 7.30 (arrowheads) (From Heckmann et al., Neurology 55: 280, 2000)
