Distiroidismi e ipertensione polmonare

Vol. 94, N. 9, Settembre 2004
Distiroidismi e ipertensione polmonare
Maurizio Marvisi1, Corrado Ajolfi2, Giuseppe Civardi2, Roberto Delsignore3
Riassunto. Diversi studi osservazionali hanno evidenziato l’esistenza di una stretta correlazione tra alterazioni della funzionalità tiroidea ed ipertensione polmonare (PH).
Scopo di questa rassegna è di verificare la frequenza e l’entità del coinvolgimento del piccolo circolo in corso di iper e di ipotiroidismo. A tal fine, abbiamo utilizzato il database
Medline usando le parole chiave: pulmonary hypertension, hyperthyroidism, hypothyroidism. Abbiamo analizzato lavori pubblicati dal 1972 al 2003 su riviste con impact factor e peer reviewed, inserendo anche i nostri dati. Una ipertensione polmonare di grado
medio sembra essere frequente nei soggetti affetti da ipertiroidismo di qualsiasi natura
(35% dei casi nello studio osservazionale più numeroso) ed è completamente reversibile
dopo il raggiungimento di una condizione di eutiroidismo. L’elemento patogenetico sembra essere l’ormone tiroideo che è in grado di aumentare la sensibilità vascolare alle catecolamine circolanti e di influenzare la crescita delle cellule vascolari. Una ipertensione
polmonare reversibile dopo terapia è presente anche nei soggetti ipotiroidei (49% nello
studio osservazionale più importante): in questo caso il ruolo chiave sembra essere interpretato dagli autoanticorpi. I dati presenti in letteratura ci permettono di affermare
che esiste una frequente associazione tra distiroidismi ed ipertensione polmonare. Quest’ultima è, di solito, di grado medio e si risolve con il raggiungimento dell’eutiroidismo.
L’internista, lo pneumologo, il cardiologo e l’endocrinologo devono essere a conoscenza di
questo aspetto, spesso negletto, della patologia tiroidea.
Parole chiave. Ipertensione polmonare, ipertiroidismo, ipotiroidismo, malattia di Graves, tiroidite autoimmune.
Summary. Thyroid dysfunction and pulmonary hypertension.
Prior observational studies and several case reports have suggested an association
between thyroid dysfunction and pulmonary hypertension. This review was designed to
evaluate the prevalence and the pattern of pulmonary vasculature involvement in hyper- and hypothyroidism. We identified original research papers and reviews by going
through leading journals that publish basic and clinical research in the fields of pulmonary hypertension, hyperthyroidism and hypothyroidism, by electronically searching
the Medline database. We directed special attention to papers published from 1972 to
2003. Our findings indicate the presence of a frequent association between hyperthyroidism and pulmonary hypertension (35% in the largest series of cases) which decrease
after achievement of a euthyroid state. A possible explanation includes an influence of
thyroid hormones which affect growth and maturation of vascular cells and enhanced
catecholamine sensitivity causing pulmonary vasoconstriction. Furthermore, several
studies suggest a high prevalence of transient pulmonary hypertension in hypothyroidism (49% in the largest series of cases), in these cases autoimmunity play a key role.
Key words. Autoimmune thyroiditis, Graves disease, hyperthyroidism, hypothyroidism,
pulmonary hypertension.
Introduzione
Il letto vascolare polmonare è un circuito ad alto flusso e a bassa pressione che possiede la capacità di adattarsi ad eventuali aumenti del flusso
sanguigno dilatandosi e/o reclutando unità vascolari non utilizzate. Nell’ipertensione polmonare ,
questa capacità è persa e ne deriva un aumento
della pressione a riposo che diventa più evidente
durante attività fisica.
1
Servizio di Fisiopatologia Respiratoria; 2U.O. Complessa di Medicina Interna, Presidio Ospedaliero Val d’Arda;
Scuola di Specializzazione in Medicina Interna e Dipartimento di Medicina Interna e Scienze Biomediche, Università, Parma.
Pervenuto il 27 novembre 2003.
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Il fenomeno è caratterizzato, a livello cellulare,
da una proliferazione delle cellule muscolari lisce e
da una iperplasia neointimale asimmetrica delle arterie polmonari di piccolo calibro e delle arteriole.
L’ipertensione polmonare (PH) è caratterizzata
da un aumento delle resistenze e delle pressioni
nel piccolo circolo: si considerano patologici valori
medi di pressione in arteria polmonare ≥ 25 mmHg
a riposo, a livello del mare e > di 30 mmHg durante esercizio fisico1. L’importanza di tale fenomeno
risiede nel fatto che l’impedimento all’efflusso di
sangue dal ventricolo destro determina un aumento del post-carico e quindi lo scompenso del
cuore destro.
Ipertensione polmonare primitiva (PPH) è il
termine clinico comunemente usato per descrivere una condizione, rara e spesso fatale, che non ha
una causa identificata. La PPH ha una prevalenza di 1-2 casi per 1.000.000 di individui, colpisce
più frequentemente le donne (rapporto 2: 1) e può
insorgere sia in forma sporadica che familiare.
L’evoluzione clinica è progressiva e la sintomatologia si manifesta quando la pressione dell’arteria
polmonare raggiunge il plateau di 60-70 mmHg e
la gittata cardiaca inizia a ridursi progressivamente.
La PH e la PPH sono sovrapponibili per quanto riguarda l’evoluzione clinica, la risposta alla terapia farmacologica e l’aspetto istopatologico; la
prima può essere secondaria a malattie del connettivo, a cardiopatie con shunt sinistro-destro, alla cirrosi epatica complicata da ipertensione portale ; può essere slatentizzata dall’uso di farmaci
anoressizzanti e dal virus dell’HIV1,2.
Una recente Consensus Conference, organizzata dalla World Health Organization, ha consigliato di definire queste forme secondarie come «pulmonary artery hypertension» (PAH), anche se non
è stato chiarito se questo concetto corrisponda ad
un comune meccanismo patogenetico3.
La recente identificazione del gene della PPH,
il Bone morphogenetic protein receptor 2 (BMPR2), recettore serin/treonin chinasico che si lega ad
alcune proteine appartenenti alla famiglia del
TGF-β (Activina A, TGF-βs, BMPs) e dell’angiopoietina 1, ha fornito ai ricercatori l’opportunità di
chiarire l’eziopatogenesi e la fisiopatologia della
malattia4.
D’altro canto, diversi studi osservazionali hanno evidenziato l’esistenza di una stretta correlazione tra alterazioni della funzionalità tiroidea ed
ipertensione polmonare.
Scopo di questa rassegna è quello di verificare
la frequenza e di determinare l’entità del coinvolgimento del piccolo circolo in corso di iper e di ipotiroidismo.
Abbiamo utilizzato il database Medline usando
le parole chiave: pulmonary hypertension, hyperthyroidism, hypothyroidism. Abbiamo analizzato lavori pubblicati, dal 1972 al 2003, su riviste
con impact factor e peer reviewed. Sono stati esaminati 39 articoli. La ricerca clinica e l’esperienza
personale degli autori è stata inserita nella selezione finale delle voci bibliografiche.
Ipertiroidismo
L’iperfunzione della tiroide determina una costellazione di segni e sintomi cardiovascolari che
spesso raggiungono una rilevanza clinica. La tachicardia sinusale è l’aspetto di più comune riscontro; pure frequenti sono le aritmie sopraventricolari e la fibrillazione atriale.
Nell’ipertiroidismo di solito aumenta la pressione arteriosa differenziale per un moderato aumento della sistolica, ma una vera ipertensione arteriosa sistemica è rara ed è più frequente nell’ipofunzione ghiandolare. A livello del piccolo circolo
gli effetti sono più incostanti e sfumati, ma l’aumento della gittata cardiaca può determinare un
lieve aumento della pressione sistolica in arteria
polmonare (PAPs)5.
Negli ultimi anni, diversi autori hanno segnalato l’esistenza di un possibile nesso tra alcuni casi di PH e l’iperfunzione tiroidea. In letteratura
esistono numerosi lavori che illustrano casi di soggetti che presentavano un aumento delle resistenze nel piccolo circolo e della PAPs, reversibili dopo
trattamento della concomitante tireotossicosi6,7.
Nel 1997 Thurnheer et al. pubblicarono i dati relativi ad una casistica di 4 soggetti affetti da tireotossicosi e valori di PAPs, misurati con la metodica non invasiva dell’ecodopppler cardiaco, di 40 ±
11 mmHg. Tre di questi pazienti erano affetti da
malattia di Graves ed in tutti i casi la PAPs è tornata nella norma, 25 ± 6 mmHg, dopo il trattamento con metimazolo ed il conseguente raggiungimento di una condizione di eutiroidismo8.
Di recente, il nostro gruppo ha condotto un studio osservazionale, durato circa 2 anni9. La casistica definitiva comprendeva 34 pazienti affetti da
ipertiroidismo (20 affetti da malattia di Graves e
14 da gozzo multinodulare), dopo aver escluso coloro che assumevano farmaci vasoattivi, anoressizzanti, chemioterapici e tutti i soggetti con alterazioni della funzionalità epatica, sintomi clinici
compatibili con malattie del connettivo e sospetta
sindrome di apnea da sonno.
La PAPs è stata determinata con l’ecocardiocolordoppler transtoracico, utilizzando il metodo del
rigurgito tricuspidale e l’equazione di Bernoulli:
tecnica non invasiva che presenta una ottima correlazione con il cateterismo cardiaco, considerato
gold standard 10-12.
A questo punto la popolazione è stata divisa in
2 gruppi: soggetti con ipertiroidismo (gruppo 1,
n=17) e soggetti in eutiroidismo farmacologico
(gruppo 2, n=17). Il 35% dei pazienti con ipertiroidismo aveva un aumento significativo della PAPs;
la PAPs nel gruppo 1 era 28,88 ± 6,41 versus
22,53 ± 1,51 nei soggetti trattati (p<0,0001). La
gittata cardiaca era sovrapponibile nei 2 gruppi
(p=0,333), così come il livello degli anticorpi antimicrosomiali ed antitireoglobulina (p=0,088) e non
esisteva alcuna correlazione tra livello di anticorpi antitiroidei e PAPs (p>0,05).
Al contrario, nel primo gruppo esisteva una correlazione statisticamente significativa tra livello
di TSH e PAPs (r= -0,82; p<0,001) e FT4 e PAPs
(r=0,85; p<0,001).
M. Marvisi, et al.: Distiroidismi e ipertensione polmonare
I nostri dati sembrano avvalorare le seguenti
ipotesi: la PH è attribuibile ad un aumento delle resistenze nel piccolo circolo, l’elemento chiave di tale fenomeno sembra essere l’ormone tiroideo e non
gli autoanticorpi. L’ormone tiroideo determina innanzitutto una aumentata sensibilità alle catecolamine circolanti inducendo un vasocostrizione polmonare e una riduzione della compliance del letto
vascolare13,14. D’altro canto, la tiroxina può intervenire a due livelli : sulla crescita e sulla maturazione dei tessuti e delle cellule vascolari e a livello
del reticolo endoplasmatico – membrana citoplasmatica, influenzando l’attività della calcio-ATPasi e l’afflusso transcellulare di substrati e cationi9.
A questo punto, sarebbe importante valutare il
ruolo del metimazolo nel normalizzare i valori
pressori nel piccolo circolo. Infatti, il metimazolo
ha azioni farmacologiche proteiformi: una metabolica, sulla formazione della tireoglobulina e delle iodotironine; una immunoregolatoria, sui linfociti T helper e T suppressor e una vasoattiva, che
ci interessa più direttamente. Il primo ad evidenziare tale meccanismo fu Andrade che, con un brillante esperimento condotto su cavie, dimostrò che
il metimazolo era in grado di prevenire l’ipertensione arteriosa sistemica conseguente alla nefrectomia e all’assunzione di soluzioni di NaCl
all’1% 15. Tale conclusione è stata ribadita da Cargas che ne ha evidenziato l’intrinseca capacità di
aumentare la produzione di ossido nitrico, potente vasodilatatore16.
Ipotiroidismo
Anche l’ipotiroidismo può determinare innumerevoli alterazioni cardiorespiratorie. La più frequente è la bradicardia sinusale. L’ipertensione arteriosa sistemica è presente in circa il 10% dei pazienti e si risolve di solito con la sola terapia
sostitutiva. L’esame obiettivo può evidenziare un
aumento dell’aia cardiaca e, in alcuni casi, la presenza di versamento pericardico. La funzione respiratoria è caratterizzata dalla frequente presenza di
una bradipnea, spesso accompagnata a riduzione
del volume corrente e da una riduzione della risposta respiratoria alla ipossia e alla ipercapnia5.
In letteratura esistono almeno quattro studi retrospettivi che evidenziano una elevata incidenza
di ipertensione polmonare (dal 10 al 24% dei casi)
in soggetti affetti da ipotiroidismo17,18. La casisitica più ampia, 40 pazienti, è quella descritta da Yanai-Landau che ha dimostrato la presenza di anticorpi antitireoglobulina nel 30% dei soggetti affetti da ipertensione polmonare19.
Tutti questi studi, considerati separatamente,
presentano diversi limiti: nessuno di essi ha chiarito il nesso patogenetico esistente tra PH e alterazioni della funzionalità tiroidea; in particolare, YanaiLandau si è limitato ad affermare che la presenza di
anticorpi antitiroide rappresenta probabilmente un
marker aspecifico di attivazione immunologica. Inoltre, in tutti i lavori, la caratterizzazione della ma-
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lattia tiroidea è incompleta: la maggior parte di essi
ha valutato la funzionalità tiroidea ( livello di TSH
ed FT4), ma non valutato la presenza di autoanticorpi e non ha fatto alcuna distinzione tra ipotiroidismo autoimmune, iatrogeno, chirurgico, ecc. L’unico studio che ha valutato la presenza di anticorpi
anti tireoglobulina non ha considerato gli anticorpi
anti perossidasi e la funzionalità tiroidea19.
Di recente, è apparso uno studio prospettico osservazionale, condotto presso il Dipartimento di Medicina della Stanford University20. La popolazione
reclutata comprendeva 63 pazienti con precedente
diagnosi di ipertensione arteriosa in arteria polmonare, con valori di PAPs > 25 mmHg; tutti i soggetti
sono stati sottoposti, in un secondo tempo, ad esame
clinico e al dosaggio della tireotropina, della tiroxina
libera, alla ricerca degli anticorpi anti tireoglobulina
ed antiperossidasi e, inoltre, tutti i parenti di primo
grado dei soggetti reclutati sono stati valutati al fine di evidenziare una eventuale predisposizione genetica ai disordini autoimmuni della tiroide.
I risultati sono sorprendenti: 31 soggetti (49%;
intervallo di confidenza 95%, dal 37 al 62%) erano
affetti da distiroidismo autoimmune (AITD), ben
18 erano di nuova diagnosi e la maggior parte presentava una tiroidite di Hashimoto o una condizione di eutiroidismo con anticorpi anti-tiroidei positivi. Sedici pazienti (25%; intervallo di confidenza 95%, dal 15 al 36%) avevano un numero totale
di 24 parenti di primo grado affetti da malattia di
Graves o da tiroidite di Hashimoto20.
Una prevalenza del 49% è un dato del tutto inaspettato e di gran lunga superiore a quella segnalata per altre malattie a patogenesi autoimmune
come il diabete di tipo 1, la malattia di Addison, la
malattia poliendocrina autoimmune, la miastenia
gravis e le connettiviti21-23. Gli autori concludono la
discussione postulando l’esistenza di una comune
suscettibilità immunogenetica tra ipertensione
polmonare e AITD.
Il concetto di un “overlap” immunogenetico
sembra avvalorato anche da precedenti osservazioni che denunciavano la comparsa di AITD e di
PAH in soggetti trattati con interferon-α24. Un evidente limite dello studio, che peraltro non ne sminuisce l’indiscutibile interesse, è rappresentato
dalla scarsa selezione dei pazienti. Infatti, sono
stai inclusi soggetti con malattie del connettivo,
cirrotici, HIV positivi e pazienti che assumevano
anoressizzanti ed amfetamine.
Diversi problemi necessitano di una rapida risoluzione. Qual è il nesso immunopatogenetico tra
PH e AITD? Che ruolo hanno gli autoanticorpi e/o
autoantigeni e gli alleli HLA? E ancora, qual è il
ruolo degli immunosopressori nel trattamento farmacologico di questi pazienti?
Conclusioni
I dati presenti nella recente letteratura consentono di affermare che esiste una frequente associazione tra distiroidismi ed ipertensione polmonare.
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L’incidenza sembra essere più elevata nell’ipertiroidismo (autoimmune e non) e la causa eziopatogenetica sembra essere imputabile all’intrinseca
azione dell’ormone tiroideo sui vasi polmonari. La
PH è di solito di grado lieve-medio e si risolve con
il raggiungimento della condizione eutiroidea.
D’altro canto, nell’ipotiroidismo sembra essere determinante l’attivazione del sistema immunitario
in soggetti geneticamente predisposti.
L’internista, lo pneumologo, il cardiologo e l’endocrinologo devono essere a conoscenza di questa
associazione, spesso negletta, tra ipertensione polmonare ed ipo-ipertiroidismo.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Maurizio Marvisi
Via Marconi 14
43039 Salsomaggiore Terme (Parma)
E-mail: [email protected]
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