Ipercalcemia: cause e trattamento by R. Neiger

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Ipercalcemia: cause e trattamento
Reto Neiger
Prof Dr Med Vet, PhD, Dipl ACVIM, Dipl ECVIM-CA, Giessen, Germania
Le reazioni enzimatiche, il trasporto e la stabilità di
membrana, la coagulazione del sangue, la conduzione nervosa, la trasmissione neuromuscolare, la contrazione muscolare, il tono della muscolatura liscia vasale, la secrezione
ormonale, la formazione ed il riassorbimento dell’osso, il
controllo del metabolismo del glicogeno epatico e la crescita e la divisione cellulari sono tutti processi influenzati dal
calcio (Ca2+). Il Ca2+ presente all’interno delle cellule è
importante soprattutto come messaggero intracellulare.
Quello dei fluidi extracellulari regola la funzione cellulare di
molti organi (paratiroidi, reni, cellule C della tiroide).
1) Fisiologia
I principali regolatori dell’omeostasi del Ca2+ sono l’ormone paratiroideo (PTH) [controllo minuto per minuto], il
calcitriolo (1,25-diidrossivitamina D3) [controllo giorno per
giorno], e, meno importante, la calcitonina. I principali
organi bersaglio sono l’intestino, i reni e l’osso, con una captazione uguale all’escrezione (attraverso le urine e le feci).
Negli animali sani, i reni riassorbono più del 98% del Ca2+
filtrato non legato alle proteine. Per la regolazione a livello
osseo sono importanti gli osteoblasti (per la regolazione
rapida) e gli osteoclasti (per il rilascio prolungato di Ca2+).
Il 99% del Ca2+ dell’organismo si trova nello scheletro
(idrossiapatite), mentre la maggior parte del calcio non scheletrico è presente nel fluido extracellulare (ECF). A questo
livello si riscontrano tre forme: Ca2+ ionizzato (libero) [55%],
Ghiandola
paratiroide
Ca2+ complessato o chelato (legato a fosfati, bicarbonati, solfati, ecc…) [10%] e Ca2+ legato alle proteine [35%]. Il Ca2+
intracellulare si trova a livelli eccezionalmente bassi (10.000
volte meno che nell’ECF) dove viene rapidamente tamponato
dalle proteine del citosol (calbindina, calmodulina, troponina
C) oppure successivamente sequestrato negli organuli cellulari (mitocondri e reticolo endoplasmatico ruvido). Le pompe
del Ca2+ nella membrana cellulare (scambiatori Ca2+/2H+ATPasi, 3Na+/Ca2+) mantengono basso il Ca2+ intracellulare.
PTH: sintetizzato e secreto dalle ghiandole principali
delle paratiroidi, ha una breve emivita nel siero (3-5 minuti)
ed è strettamente regolato dal calcitriolo (effetto negativo) e
dal Ca2+ extracellulare. I livelli sierici di fosforo regolano
indirettamente il PTH: una lieve iperfosfatemia dovuta ad
un’uremia in fase iniziale esita in una riduzione della sintesi
renale di calcitriolo con calo della concentrazione plasmatica
di Ca2+ conseguente al ridotto effetto del calcitriolo su intestino, osso e rene; una marcata iperfosfatemia può abbassare
le concentrazioni sieriche di Ca2+ (effetto della legge di massa) esitando in un aumento della secrezione di PTH.
Il PTH è un polipeptide a catena singola (con sequenza
aminoacidica quasi identica fra le differenti specie) secreto
in parte nella circolazione (l’estremità attiva è quella N-terminale). Vengono secreti anche i frammenti COOH-terminali, biologicamente inattivi, del paratormone. La metabolizzazione del PTH attivo a frammenti COOH-terminali avviene
principalmente nel fegato (macrofagi), ma anche nei reni e
nell’osso. Sia il PTH integro che quello COOH-terminale
LEGENDA:
Effetti positivi
Effetti negativi
Regolazione delle concentrazioni di Ca2+ nel fluido extracellulare (ECF) attraverso gli effetti del PTH e del calcitriolo (1,25(OH2)D3) su intestino, rene, osso e
paratiroide.
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vengono eliminati attraverso la filtrazione glomerulare. Il
PTH COOH-terminale ha un’emivita lunga nel siero, ma
non esercita alcuna attività per l’omeostasi del Ca2+.
I principali effetti del paratormone sono: aumentare la
concentrazione ematica di Ca2+ attraverso a) l’incremento del
riassorbimento tubulare del Ca2+, b) l’incremento del riassorbimento di Ca2+ dall’osso e l’aumento del numero degli
osteoclasti e c) indirettamente, l’accelerazione della formazione di metaboliti attivi della vitamina D da parte del rene
attraverso l’effetto trofico sulla 1α-idrossilasi dei mitocondri
delle cellule epiteliali renali nei tubuli convoluti prossimali.
Proteina PTH-correlata (PTHrP, PTH-related protein):
svolge molte funzioni, come a) normale ormone regolatore
del Ca2+ nel feto (prodotta nelle paratirodi fetali e nella placenta), b) normale fattore paracrino dei tessuti fetali ed adulti (cute, ghiandola mammaria, organi endocrini, muscoli,
organi linfoidi, reni, osso, encefalo) e c) ormone anormale
che interviene a livello endocrino nell’ipercalcemia da neoplasia maligna (HCM – hypercalcemia of malignancy). L’estremità N-terminale della PTHrP (AA 1-34) si lega ai recettori del PTH con un’affinità uguale a quella del paratormone e, quindi, esercita effetti PTH-simili.
Vitamina D (sinonimo: calciferolo): esistono tre principali metaboliti: 25-idrossivitamina D3 (calcidiolo), 1-25-diidrossivitamina D3 (calcitriolo) e 24,25-diidrovitamina D3.
Gli stessi metaboliti della vitamina D2 (ergocalciferolo di
origine vegetale) sono equipotenti nei mammiferi domestici.
La 25-idrossilazione (nel fegato) e l’1α-idrossilazione (nel
rene) sono i due più importanti sistemi enzimatici di attivazione della vitamina D. Mentre l’uomo è in grado di sintetizzare la vitamina D (colecalciferolo) a livello della cute a
partire dal 7-deidrocolesterolo, negli animali da compagnia
questo tipo di fotosintesi (mediata dalla luce UV) è inefficiente ed è necessario un apporto di vitamina D attraverso la
dieta. La regolazione della sintesi del calcitriolo renale
avviene attraverso i livelli sierici di PTH (meccanismo di
feed-back reciproco), il calcitriolo stesso, la calcitonina e le
concentrazioni di fosforo e calcio. Il maggiore effetto del
calcitriolo (principale metabolita biologicamente attivo della vitamina D) è quello di aumentare le concentrazioni sieriche di Ca+ e fosforo, soprattutto attraverso la regolazione
intestinale dell’assorbimento del Ca2+, ma anche attraverso
quella del riassorbimento del Ca+ dall’osso e dal rene.
Per l’analisi dei livelli di Ca+ è necessario utilizzare soltanto siero eparinizzato (e non con EDTA, citrato o ossalato). In caso di lipemia o iperbilirubinemia sono possibili
risultati falsamente elevati (il riscontro di alti livelli di Ca+
deve sempre essere riconfermato prima di iniziare a ricercare la causa sottostante). Gli animali in crescita spesso sono
lievemente ipercalcemici. Dal momento che l’80-90% del
Ca+ legato è unito all’albumina, potrebbe essere necessario
effettuare una correzione del Ca+ totale sulla base dei livelli
sierici di quest’ultima (importante soprattutto in caso di
ipoalbuminemia) [la formula è valida soltanto nel cane, dal
momento che nel gatto non esiste nessuna correlazione
lineare fra i livelli sierici di Ca+ totale e quelli di albumina].
Ca+ corretto (mmol/l) =
Ca (mmol/l) – [albumina (g/l) x 0,025] + 0,875
+
L’ideale è misurare il Ca+ ionizzato, ma nei cani con linfoma
ed HCM esiste una stretta correlazione fra i valori totali e quelli
ionizzati di questo elemento (di meno negli altri problemi ipercalcemici). I campioni devono essere esaminati in condizioni di
anaerobiosi per non determinare modificazioni di pH. L’acidità
favorisce la dissociazione del Ca+ dalle proteine ed un aumento
del Ca+ ionizzato nel campione, e viceversa in caso di pH alcalino. La presenza di aria nel campione esita in una perdita della
CO2, un aumento del pH ed una diminuzione del Ca+ ionizzato.
Il PTH è molto labile e deve essere trasportato e conservato
in condizioni di congelamento. La stabilità risulta migliore nel
plasma con EDTA. Per la determinazione del PTH totale esiste
un test immunometrico a due siti – che ricerca le estremità Nterminali e COOH-terminali – che è stato studiato per l’uomo,
ma va bene anche nel cane e nel gatto. I test ad un sito (a meno
che non siano a sito N-terminale) non sono utili, perché quando il PTH viene metabolizzato, il sito COOH-terminale rimane
in circolo a lungo nel sangue. Il PTH deve essere interpretato in
relazione ai livelli sierici di Ca+. I test a due siti o a sito N-terminale studiati per la ricerca della PTHrP nell’uomo sono utili
anche nel cane e nel gatto. La PTHrP nel siero è ugualmente
molto labile (come il PTH). I metaboliti della vitamina D sono
chimicamente identici nell’uomo e negli animali da compagnia,
per cui risultano utili i test per la determinazione del calcidiolo
o del calcitriolo nell’uomo. I campioni sono stabili durante la
refrigerazione, ma bisogna evitare la luce.
3) Ipercalcemia
Calcitonina: è sintetizzata dalle cellule C della ghiandola tiroide ed il suo effetto principale è quello di limitare l’ipercalcemia postprandiale. Il principale bersaglio è l’osso
(inibizione del riassorbimento osteoclastico).
2) Normocalcemia
I valori sierici normali (negli adulti) sono:
L’ipercalcemia può essere il marcatore di un’altra malattia
o determinare di per sé uno stato patologico. È marcatamente
più comune nel cane che nel gatto. In primo luogo è necessario escludere le cause non patologiche (giovani animali in crescita, errori di laboratorio, mancato rispetto del digiuno). Bisogna differenziare l’ipercalcemia transitoria (emoconcentrazione, iperproteinemia, ipoadrenocorticismo, ipotermia ambientale) da quella persistente e patologica (Tabella pag. seguente).
Ca+ totale (mmol/l)
Ca+ ionizzato (mmol/l)
PTH integro (pmol/l)
PTHrP (pmol/l)
25-OH-Vit D (nmol/l)
1,25-DiOH (pg/ml)
Cane
2,2-2,8
1,2-2,5
2-13
<2
82-285
20-50
Gatto
2,2-2,6
1,1-1,4
0-4
20-40
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Associata a neoplasia maligna
Ipercalcemia da neoplasia maligna
Linfoma
Adenocarcinoma dei sacchi anali
Carcinoma (polmone, pancreas, tiroide)
Timoma
Osteolisi midollare
Mieloma multiplo
Malattia mieloproliferativa
Leucemia
Tumore midollare metastatico o primitivo
Fino al 45% dei cani con ipercalcemia è affetto da ipoadrenocorticismo, mentre fino al 30% dei cani con ipoadrenocorticismo è ipercalcemico. Esiste una correlazione fra la
presenza di elevati livelli di potassio ed alti valori di Ca+.
Quest’ultimo si normalizza rapidamente in seguito alla terapia con steroidi.
Nell’insufficienza renale cronica (CRF), l’ipercalcemia
può essere la causa o l’effetto. Nell’insufficienza renale cronica si ha spesso un aumento del paratormone con livelli
normali di Ca+ ionizzato, mentre nell’iperparatiroidismo si
riscontrano aumenti sia del PTH che del Ca+ ionizzato. Le
cause dell’ipercalcemia nell’insufficienza renale cronica
sono molteplici: la diminuzione della velocità di filtrazione
glomerulare porta ad un calo del carico di Ca+ filtrato; gli
incrementi del PTH correlati all’insufficienza renale cronica
portano ad un innalzamento del riassorbimento del Ca+ dall’osso; gli aumenti delle concentrazioni di anioni organici in
grado di formare complessi con Ca+ possono condurre ad un
incremento del Ca+ totale (ma non di quello ionizzato); la
diminuzione del calcitriolo (dovuta all’insufficienza renale
cronica) e l’interazione fra i suoi recettori e quelli anormali
dovuta alle tossine uremiche portano ad un aumento del punto di taratura del PTH, con conseguente aumento della sua
secrezione ed ipercalcemia. Il calcitriolo a basse dosi contrasta gli incrementi (potenzialmente tossici) della secrezione del PTH, ma non ha alcun effetto sull’assorbimento del
Ca+ nell’intestino.
L’ipercalcemia dovuta a neoplasia può essere dovuta a
a) tumori maligni (linfoma delle cellule T, adenocarcinoma delle ghiandole apocrine dei sacchi anali e, più raramente, timoma, carcinoma del polmone, del pancreas, della tiroide, della cute, della ghiandola mammaria, della
cavità nasale e delle surreni); l’aspetto più importante è
l’aumento della PTHrP, ma anche le citochine (IL-1, TNFα, TGF-α) ed il calcitriolo hanno un effetto sinergico, b)
neoplasie maligne ematologiche (riassorbimento osseo
locale [linfoma, mieloma multiplo]) c) tumori metastatici
nell’osso (riassorbimento osseo locale) (rara nel cane,
descritta a livello di ghiandola mammaria, prostata, fegato
e carcinoma polmonare). Se la diagnosi non è possibile,
ma si sospetta un linfoma, può essere indicato un tentativo terapeutico con L-asparaginasi (400 U/kg, per via sottocutanea) (meglio delle prove con prednisolone, dal
momento che il linfoma potrebbe diventare più refrattario
ad un’ulteriore chemioterapia).
Insufficienza renale cronica
Iperparatiroidismo
Ipervitaminosi D (vegetali, rodenticidi, da cause iatrogene)
Lesioni scheletriche (non maligne)
Osteomielite
Osteodistrofia ipertrofica
Osteoporosi da non uso
Leganti dei fosfati contenenti Ca+
Ipervitaminosi A
Idiopatica (nel gatto, raramente nel cane)
Iperparatiroidismo primario: poco comune nel cane,
raro nel gatto. Principalmente dovuto ad adenoma (90%),
raramente a carcinoma (5%) o iperplasia (5%). I Keeshonds
(come i gatti siamesi) sono sovrarappresentati. Nel 30% dei
cani e dei gatti con iperparatiroidismo si osservano dei calcoli contenenti calcio (urolitiasi). La diagnosi viene formulata in base al riscontro di: ↑ di Ca+, ↑ di Ca+ ionizzato, ↑ di
PTH, ↓ o normalità del fosforo, ecografia del collo per trovare una o più masse (90% di sensibilità), scintigrafia
(99mTc-sestamibi), esplorazione chirurgica del collo.
Tossicità da vitamina D da colecalciferolo (D3), ergocalciferolo (D2), diidrotachisterolo o calcitriolo. Le cause
sono: eccessiva integrazione con la dieta, interventi iatrogeni (trattamento dell’ipocalcemia), piante tossiche (Cestrum
diurnum, Solanum malacoxylon, Trisetum flavescens),
rodenticidi contenenti colecalciferolo. La diagnosi viene formulata in base al riscontro di ↑↑ di Ca+, ↑ di fosforo, lieve
iperazotemia, ↑ livelli sierici di 25-diidrossivitamina D.
Molteplici malattie granulomatose possono causare
ipercalcemia, come le micosi sistemiche, la tubercolosi, la
blastomicosi, la schistosomiasi, la coccidiomicosi, l’istoplasmosi, la dermatite granulomatosa, ecc… I macrofagi attivati sintetizzano calcitriolo (attività 1α-idrossilasica). La diagnosi è istologica.
Recentemente, è stata segnalata nel gatto l’ipercalcemia
idiopatica. Indagini intensive non sono riuscite a trovare una
causa ed il trattamento con steroidi ha determinato una diminuzione a lungo termine del Ca+ ionizzato e di quello totale.
Segni clinici: i comuni segni clinici dell’ipercalcemia
sono rappresentati da poliuria/polidipsia, anoressia, letargia,
debolezza e vomito; manifestazioni poco comuni sono la
costipazione, l’aritmia cardiaca, le crisi convulsive, gli uroliti calcici, l’insufficienza renale o la morte. È particolarmente importante la rapidità di insorgenza dell’ipercalcemia
(le forme più lente sono meno problematiche). Le complicazioni a lungo termine, rappresentate dalla mineralizzazione
dei tessuti molli (rene e cuore), sono gravi soprattutto se il
prodotto del Ca+ per il fosforo è superiore a 4,85.
Trattamento: La terapia deve essere tanto più aggressiva quanto più elevati sono i livelli sierici di Ca+. Bisogna
valutare anche le concentrazioni sieriche del fosforo per
poter guidare un trattamento immediato. Lo scopo deve
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Terapia
Dosaggio
Indicazione
Note
Soluzione fisiologica (0,9%) IV
[può essere necessario K+]
4-6 ml/kg/ora
Ipercalcemia moderata-grave
Attenzione: insufficienza cardiaca,
ipertensione
Furosemide
2-4 mg/kg IV ogni 6-12 ore
Moderata-grave
Reidratare prima
L-asparaginasi
400 U/kg SC o
20.000 U/m2 SC, IM
(sospetto) Linfoma
Spesso, normocalcemia in 24-36 ore
Prednisolone
1-2 mg/kgPO ogni 12 ore
Desametazone
0,1-0,2 mg/kg IV ogni 12 ore
Linfoma, ipoadrenocorticismo,
timoma, malattie idiopatiche
del gatto, malattie granulomatose
Evitare l’uso prima di aver stabilito
l’eziologia definitiva, perché la diagnosi
potrebbe risultare difficile!
Na-Etidronato (Bifosfonato)
10-40 mg/kg/die PO
suddivisi ogni 6-8 ore
Ipercalcemia moderata-grave
Clodronato
(Bifosfonato)
20-25 mg/kg in 4 ore
per infusione IV
30-30 mg/kg PO ogni 12 ore
Ipercalcemia moderata-grave
Altro dosaggio: 5-14 mg/kg IV
ogni 24 ore
Bicarbonato di sodio
1 mEq/kg in bolo IV lento
Ipercalcemia grave
Monitoraggio (acido-basico) molto stretto
Calcitonina
4 U/kg IV seguite da 4-8 U/kg
SC, IM ogni 8-12 ore
Grave ipercalcemia
Può essere di breve durata, vomito
Mitramicina
25 mcg/kg IV in destrosio al 5%
nell’arco di 2-4 ore
(ogni 2-4 settimane)
Grave ipercalcemia refrattaria
da neoplasia maligna
Nefrotossico, epatotossico,
trombocitopenia
EDTA sodico
25-75 mg/kg/ora
Grave ipercalcemia
Nefrotossico
essere l’eliminazione del problema sottostante, ma l’impossibilità di farlo (diagnosi non ancora formulata, interventi
chirurgici impossibili o da posporre, intossicazioni da vitamina D long-acting) potrebbe richiedere un immediato intervento di supporto. L’aumento dell’escrezione renale di Ca+,
l’inibizione del riassorbimento osseo, la promozione della
deposizione dei tessuti molli, lo spostamento all’interno dei
comparti dell’organismo, la riduzione della captazione del
Ca+ attraverso l’intestino o una combinazione di questi interventi dovrebbero normalizzare i livelli sierici di Ca+. Il trattamento deve essere effettuato in modo progressivo, secondo le modalità delineate nella tabella che segue:
Inizialmente, utilizzare l’infusione di soluzione fisiologica normale (per la correzione dell’ipovolemia) e, se non si
ha successo, aggiungere furosemide (per aumentare la calciuresi).
Gli steroidi esercitano un significativo effetto di abbassamento dei livelli del calcio negli animali con linfoma, mieloma multiplo, timoma, ipoadrenocorticismo, ipervitamino-
si D e malattie granulomatose. Alcuni gatti con ipercalcemia
idiopatica rispondono anche all’impiego di steroidi. Devono
essere utilizzati preferenzialmente dopo aver raggiunto una
diagnosi.
I difosfonati, una classe di farmaci più recenti, agiscono
inibendo il riassorbimento osseo. Non esiste alcun effetto
sulla massa tumorale, ma sono utili nell’ipercalcemia da
neoplasia maligna. L’effetto si osserva normalmente entro
1-2 giorni. Sono disponibili parecchi difosfonati, caratterizzati da potenze differenti: etidronato (potenza 1), clodronato (potenza pari a 10 volte quella dell’etidronato), pamidronato (100 volte), alendronato (1000 volte) e residronato
(5000 volte).
Indirizzo per la corrispondenza:
Reto Neiger
Klinik für Kleintiere - Giessen, Germany
E-mail [email protected]
This manuscript is reproduced in the IVIS website with the permission of the Congress Organizing Committee