Close window to return to IVIS in collaborazione con RICHIESTO ACCREDITAMENTO SOCIETÀ CULTURALE ITALIANA VETERINARI PER ANIMALI DA COMPAGNIA SOCIETÀ FEDERATA ANMVI organizzato da certificata ISO 9001:2000 INFORMATION SCIVAC Secretary Palazzo Trecchi, via Trecchi 20 Cremona Tel. (0039) 0372-403504 - Fax (0039) 0372-457091 [email protected] www.scivac.it Close window to return to IVIS 50° Congresso Nazionale Multisala SCIVAC Ipercalcemia: cause e trattamento Reto Neiger Prof Dr Med Vet, PhD, Dipl ACVIM, Dipl ECVIM-CA, Giessen, Germania Le reazioni enzimatiche, il trasporto e la stabilità di membrana, la coagulazione del sangue, la conduzione nervosa, la trasmissione neuromuscolare, la contrazione muscolare, il tono della muscolatura liscia vasale, la secrezione ormonale, la formazione ed il riassorbimento dell’osso, il controllo del metabolismo del glicogeno epatico e la crescita e la divisione cellulari sono tutti processi influenzati dal calcio (Ca2+). Il Ca2+ presente all’interno delle cellule è importante soprattutto come messaggero intracellulare. Quello dei fluidi extracellulari regola la funzione cellulare di molti organi (paratiroidi, reni, cellule C della tiroide). 1) Fisiologia I principali regolatori dell’omeostasi del Ca2+ sono l’ormone paratiroideo (PTH) [controllo minuto per minuto], il calcitriolo (1,25-diidrossivitamina D3) [controllo giorno per giorno], e, meno importante, la calcitonina. I principali organi bersaglio sono l’intestino, i reni e l’osso, con una captazione uguale all’escrezione (attraverso le urine e le feci). Negli animali sani, i reni riassorbono più del 98% del Ca2+ filtrato non legato alle proteine. Per la regolazione a livello osseo sono importanti gli osteoblasti (per la regolazione rapida) e gli osteoclasti (per il rilascio prolungato di Ca2+). Il 99% del Ca2+ dell’organismo si trova nello scheletro (idrossiapatite), mentre la maggior parte del calcio non scheletrico è presente nel fluido extracellulare (ECF). A questo livello si riscontrano tre forme: Ca2+ ionizzato (libero) [55%], Ghiandola paratiroide Ca2+ complessato o chelato (legato a fosfati, bicarbonati, solfati, ecc…) [10%] e Ca2+ legato alle proteine [35%]. Il Ca2+ intracellulare si trova a livelli eccezionalmente bassi (10.000 volte meno che nell’ECF) dove viene rapidamente tamponato dalle proteine del citosol (calbindina, calmodulina, troponina C) oppure successivamente sequestrato negli organuli cellulari (mitocondri e reticolo endoplasmatico ruvido). Le pompe del Ca2+ nella membrana cellulare (scambiatori Ca2+/2H+ATPasi, 3Na+/Ca2+) mantengono basso il Ca2+ intracellulare. PTH: sintetizzato e secreto dalle ghiandole principali delle paratiroidi, ha una breve emivita nel siero (3-5 minuti) ed è strettamente regolato dal calcitriolo (effetto negativo) e dal Ca2+ extracellulare. I livelli sierici di fosforo regolano indirettamente il PTH: una lieve iperfosfatemia dovuta ad un’uremia in fase iniziale esita in una riduzione della sintesi renale di calcitriolo con calo della concentrazione plasmatica di Ca2+ conseguente al ridotto effetto del calcitriolo su intestino, osso e rene; una marcata iperfosfatemia può abbassare le concentrazioni sieriche di Ca2+ (effetto della legge di massa) esitando in un aumento della secrezione di PTH. Il PTH è un polipeptide a catena singola (con sequenza aminoacidica quasi identica fra le differenti specie) secreto in parte nella circolazione (l’estremità attiva è quella N-terminale). Vengono secreti anche i frammenti COOH-terminali, biologicamente inattivi, del paratormone. La metabolizzazione del PTH attivo a frammenti COOH-terminali avviene principalmente nel fegato (macrofagi), ma anche nei reni e nell’osso. Sia il PTH integro che quello COOH-terminale LEGENDA: Effetti positivi Effetti negativi Regolazione delle concentrazioni di Ca2+ nel fluido extracellulare (ECF) attraverso gli effetti del PTH e del calcitriolo (1,25(OH2)D3) su intestino, rene, osso e paratiroide. Close window to return to IVIS 50° Congresso Nazionale Multisala SCIVAC vengono eliminati attraverso la filtrazione glomerulare. Il PTH COOH-terminale ha un’emivita lunga nel siero, ma non esercita alcuna attività per l’omeostasi del Ca2+. I principali effetti del paratormone sono: aumentare la concentrazione ematica di Ca2+ attraverso a) l’incremento del riassorbimento tubulare del Ca2+, b) l’incremento del riassorbimento di Ca2+ dall’osso e l’aumento del numero degli osteoclasti e c) indirettamente, l’accelerazione della formazione di metaboliti attivi della vitamina D da parte del rene attraverso l’effetto trofico sulla 1α-idrossilasi dei mitocondri delle cellule epiteliali renali nei tubuli convoluti prossimali. Proteina PTH-correlata (PTHrP, PTH-related protein): svolge molte funzioni, come a) normale ormone regolatore del Ca2+ nel feto (prodotta nelle paratirodi fetali e nella placenta), b) normale fattore paracrino dei tessuti fetali ed adulti (cute, ghiandola mammaria, organi endocrini, muscoli, organi linfoidi, reni, osso, encefalo) e c) ormone anormale che interviene a livello endocrino nell’ipercalcemia da neoplasia maligna (HCM – hypercalcemia of malignancy). L’estremità N-terminale della PTHrP (AA 1-34) si lega ai recettori del PTH con un’affinità uguale a quella del paratormone e, quindi, esercita effetti PTH-simili. Vitamina D (sinonimo: calciferolo): esistono tre principali metaboliti: 25-idrossivitamina D3 (calcidiolo), 1-25-diidrossivitamina D3 (calcitriolo) e 24,25-diidrovitamina D3. Gli stessi metaboliti della vitamina D2 (ergocalciferolo di origine vegetale) sono equipotenti nei mammiferi domestici. La 25-idrossilazione (nel fegato) e l’1α-idrossilazione (nel rene) sono i due più importanti sistemi enzimatici di attivazione della vitamina D. Mentre l’uomo è in grado di sintetizzare la vitamina D (colecalciferolo) a livello della cute a partire dal 7-deidrocolesterolo, negli animali da compagnia questo tipo di fotosintesi (mediata dalla luce UV) è inefficiente ed è necessario un apporto di vitamina D attraverso la dieta. La regolazione della sintesi del calcitriolo renale avviene attraverso i livelli sierici di PTH (meccanismo di feed-back reciproco), il calcitriolo stesso, la calcitonina e le concentrazioni di fosforo e calcio. Il maggiore effetto del calcitriolo (principale metabolita biologicamente attivo della vitamina D) è quello di aumentare le concentrazioni sieriche di Ca+ e fosforo, soprattutto attraverso la regolazione intestinale dell’assorbimento del Ca2+, ma anche attraverso quella del riassorbimento del Ca+ dall’osso e dal rene. Per l’analisi dei livelli di Ca+ è necessario utilizzare soltanto siero eparinizzato (e non con EDTA, citrato o ossalato). In caso di lipemia o iperbilirubinemia sono possibili risultati falsamente elevati (il riscontro di alti livelli di Ca+ deve sempre essere riconfermato prima di iniziare a ricercare la causa sottostante). Gli animali in crescita spesso sono lievemente ipercalcemici. Dal momento che l’80-90% del Ca+ legato è unito all’albumina, potrebbe essere necessario effettuare una correzione del Ca+ totale sulla base dei livelli sierici di quest’ultima (importante soprattutto in caso di ipoalbuminemia) [la formula è valida soltanto nel cane, dal momento che nel gatto non esiste nessuna correlazione lineare fra i livelli sierici di Ca+ totale e quelli di albumina]. Ca+ corretto (mmol/l) = Ca (mmol/l) – [albumina (g/l) x 0,025] + 0,875 + L’ideale è misurare il Ca+ ionizzato, ma nei cani con linfoma ed HCM esiste una stretta correlazione fra i valori totali e quelli ionizzati di questo elemento (di meno negli altri problemi ipercalcemici). I campioni devono essere esaminati in condizioni di anaerobiosi per non determinare modificazioni di pH. L’acidità favorisce la dissociazione del Ca+ dalle proteine ed un aumento del Ca+ ionizzato nel campione, e viceversa in caso di pH alcalino. La presenza di aria nel campione esita in una perdita della CO2, un aumento del pH ed una diminuzione del Ca+ ionizzato. Il PTH è molto labile e deve essere trasportato e conservato in condizioni di congelamento. La stabilità risulta migliore nel plasma con EDTA. Per la determinazione del PTH totale esiste un test immunometrico a due siti – che ricerca le estremità Nterminali e COOH-terminali – che è stato studiato per l’uomo, ma va bene anche nel cane e nel gatto. I test ad un sito (a meno che non siano a sito N-terminale) non sono utili, perché quando il PTH viene metabolizzato, il sito COOH-terminale rimane in circolo a lungo nel sangue. Il PTH deve essere interpretato in relazione ai livelli sierici di Ca+. I test a due siti o a sito N-terminale studiati per la ricerca della PTHrP nell’uomo sono utili anche nel cane e nel gatto. La PTHrP nel siero è ugualmente molto labile (come il PTH). I metaboliti della vitamina D sono chimicamente identici nell’uomo e negli animali da compagnia, per cui risultano utili i test per la determinazione del calcidiolo o del calcitriolo nell’uomo. I campioni sono stabili durante la refrigerazione, ma bisogna evitare la luce. 3) Ipercalcemia Calcitonina: è sintetizzata dalle cellule C della ghiandola tiroide ed il suo effetto principale è quello di limitare l’ipercalcemia postprandiale. Il principale bersaglio è l’osso (inibizione del riassorbimento osteoclastico). 2) Normocalcemia I valori sierici normali (negli adulti) sono: L’ipercalcemia può essere il marcatore di un’altra malattia o determinare di per sé uno stato patologico. È marcatamente più comune nel cane che nel gatto. In primo luogo è necessario escludere le cause non patologiche (giovani animali in crescita, errori di laboratorio, mancato rispetto del digiuno). Bisogna differenziare l’ipercalcemia transitoria (emoconcentrazione, iperproteinemia, ipoadrenocorticismo, ipotermia ambientale) da quella persistente e patologica (Tabella pag. seguente). Ca+ totale (mmol/l) Ca+ ionizzato (mmol/l) PTH integro (pmol/l) PTHrP (pmol/l) 25-OH-Vit D (nmol/l) 1,25-DiOH (pg/ml) Cane 2,2-2,8 1,2-2,5 2-13 <2 82-285 20-50 Gatto 2,2-2,6 1,1-1,4 0-4 20-40 Close window to return to IVIS 50° Congresso Nazionale Multisala SCIVAC Associata a neoplasia maligna Ipercalcemia da neoplasia maligna Linfoma Adenocarcinoma dei sacchi anali Carcinoma (polmone, pancreas, tiroide) Timoma Osteolisi midollare Mieloma multiplo Malattia mieloproliferativa Leucemia Tumore midollare metastatico o primitivo Fino al 45% dei cani con ipercalcemia è affetto da ipoadrenocorticismo, mentre fino al 30% dei cani con ipoadrenocorticismo è ipercalcemico. Esiste una correlazione fra la presenza di elevati livelli di potassio ed alti valori di Ca+. Quest’ultimo si normalizza rapidamente in seguito alla terapia con steroidi. Nell’insufficienza renale cronica (CRF), l’ipercalcemia può essere la causa o l’effetto. Nell’insufficienza renale cronica si ha spesso un aumento del paratormone con livelli normali di Ca+ ionizzato, mentre nell’iperparatiroidismo si riscontrano aumenti sia del PTH che del Ca+ ionizzato. Le cause dell’ipercalcemia nell’insufficienza renale cronica sono molteplici: la diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare porta ad un calo del carico di Ca+ filtrato; gli incrementi del PTH correlati all’insufficienza renale cronica portano ad un innalzamento del riassorbimento del Ca+ dall’osso; gli aumenti delle concentrazioni di anioni organici in grado di formare complessi con Ca+ possono condurre ad un incremento del Ca+ totale (ma non di quello ionizzato); la diminuzione del calcitriolo (dovuta all’insufficienza renale cronica) e l’interazione fra i suoi recettori e quelli anormali dovuta alle tossine uremiche portano ad un aumento del punto di taratura del PTH, con conseguente aumento della sua secrezione ed ipercalcemia. Il calcitriolo a basse dosi contrasta gli incrementi (potenzialmente tossici) della secrezione del PTH, ma non ha alcun effetto sull’assorbimento del Ca+ nell’intestino. L’ipercalcemia dovuta a neoplasia può essere dovuta a a) tumori maligni (linfoma delle cellule T, adenocarcinoma delle ghiandole apocrine dei sacchi anali e, più raramente, timoma, carcinoma del polmone, del pancreas, della tiroide, della cute, della ghiandola mammaria, della cavità nasale e delle surreni); l’aspetto più importante è l’aumento della PTHrP, ma anche le citochine (IL-1, TNFα, TGF-α) ed il calcitriolo hanno un effetto sinergico, b) neoplasie maligne ematologiche (riassorbimento osseo locale [linfoma, mieloma multiplo]) c) tumori metastatici nell’osso (riassorbimento osseo locale) (rara nel cane, descritta a livello di ghiandola mammaria, prostata, fegato e carcinoma polmonare). Se la diagnosi non è possibile, ma si sospetta un linfoma, può essere indicato un tentativo terapeutico con L-asparaginasi (400 U/kg, per via sottocutanea) (meglio delle prove con prednisolone, dal momento che il linfoma potrebbe diventare più refrattario ad un’ulteriore chemioterapia). Insufficienza renale cronica Iperparatiroidismo Ipervitaminosi D (vegetali, rodenticidi, da cause iatrogene) Lesioni scheletriche (non maligne) Osteomielite Osteodistrofia ipertrofica Osteoporosi da non uso Leganti dei fosfati contenenti Ca+ Ipervitaminosi A Idiopatica (nel gatto, raramente nel cane) Iperparatiroidismo primario: poco comune nel cane, raro nel gatto. Principalmente dovuto ad adenoma (90%), raramente a carcinoma (5%) o iperplasia (5%). I Keeshonds (come i gatti siamesi) sono sovrarappresentati. Nel 30% dei cani e dei gatti con iperparatiroidismo si osservano dei calcoli contenenti calcio (urolitiasi). La diagnosi viene formulata in base al riscontro di: ↑ di Ca+, ↑ di Ca+ ionizzato, ↑ di PTH, ↓ o normalità del fosforo, ecografia del collo per trovare una o più masse (90% di sensibilità), scintigrafia (99mTc-sestamibi), esplorazione chirurgica del collo. Tossicità da vitamina D da colecalciferolo (D3), ergocalciferolo (D2), diidrotachisterolo o calcitriolo. Le cause sono: eccessiva integrazione con la dieta, interventi iatrogeni (trattamento dell’ipocalcemia), piante tossiche (Cestrum diurnum, Solanum malacoxylon, Trisetum flavescens), rodenticidi contenenti colecalciferolo. La diagnosi viene formulata in base al riscontro di ↑↑ di Ca+, ↑ di fosforo, lieve iperazotemia, ↑ livelli sierici di 25-diidrossivitamina D. Molteplici malattie granulomatose possono causare ipercalcemia, come le micosi sistemiche, la tubercolosi, la blastomicosi, la schistosomiasi, la coccidiomicosi, l’istoplasmosi, la dermatite granulomatosa, ecc… I macrofagi attivati sintetizzano calcitriolo (attività 1α-idrossilasica). La diagnosi è istologica. Recentemente, è stata segnalata nel gatto l’ipercalcemia idiopatica. Indagini intensive non sono riuscite a trovare una causa ed il trattamento con steroidi ha determinato una diminuzione a lungo termine del Ca+ ionizzato e di quello totale. Segni clinici: i comuni segni clinici dell’ipercalcemia sono rappresentati da poliuria/polidipsia, anoressia, letargia, debolezza e vomito; manifestazioni poco comuni sono la costipazione, l’aritmia cardiaca, le crisi convulsive, gli uroliti calcici, l’insufficienza renale o la morte. È particolarmente importante la rapidità di insorgenza dell’ipercalcemia (le forme più lente sono meno problematiche). Le complicazioni a lungo termine, rappresentate dalla mineralizzazione dei tessuti molli (rene e cuore), sono gravi soprattutto se il prodotto del Ca+ per il fosforo è superiore a 4,85. Trattamento: La terapia deve essere tanto più aggressiva quanto più elevati sono i livelli sierici di Ca+. Bisogna valutare anche le concentrazioni sieriche del fosforo per poter guidare un trattamento immediato. Lo scopo deve Close window to return to IVIS 50° Congresso Nazionale Multisala SCIVAC Terapia Dosaggio Indicazione Note Soluzione fisiologica (0,9%) IV [può essere necessario K+] 4-6 ml/kg/ora Ipercalcemia moderata-grave Attenzione: insufficienza cardiaca, ipertensione Furosemide 2-4 mg/kg IV ogni 6-12 ore Moderata-grave Reidratare prima L-asparaginasi 400 U/kg SC o 20.000 U/m2 SC, IM (sospetto) Linfoma Spesso, normocalcemia in 24-36 ore Prednisolone 1-2 mg/kgPO ogni 12 ore Desametazone 0,1-0,2 mg/kg IV ogni 12 ore Linfoma, ipoadrenocorticismo, timoma, malattie idiopatiche del gatto, malattie granulomatose Evitare l’uso prima di aver stabilito l’eziologia definitiva, perché la diagnosi potrebbe risultare difficile! Na-Etidronato (Bifosfonato) 10-40 mg/kg/die PO suddivisi ogni 6-8 ore Ipercalcemia moderata-grave Clodronato (Bifosfonato) 20-25 mg/kg in 4 ore per infusione IV 30-30 mg/kg PO ogni 12 ore Ipercalcemia moderata-grave Altro dosaggio: 5-14 mg/kg IV ogni 24 ore Bicarbonato di sodio 1 mEq/kg in bolo IV lento Ipercalcemia grave Monitoraggio (acido-basico) molto stretto Calcitonina 4 U/kg IV seguite da 4-8 U/kg SC, IM ogni 8-12 ore Grave ipercalcemia Può essere di breve durata, vomito Mitramicina 25 mcg/kg IV in destrosio al 5% nell’arco di 2-4 ore (ogni 2-4 settimane) Grave ipercalcemia refrattaria da neoplasia maligna Nefrotossico, epatotossico, trombocitopenia EDTA sodico 25-75 mg/kg/ora Grave ipercalcemia Nefrotossico essere l’eliminazione del problema sottostante, ma l’impossibilità di farlo (diagnosi non ancora formulata, interventi chirurgici impossibili o da posporre, intossicazioni da vitamina D long-acting) potrebbe richiedere un immediato intervento di supporto. L’aumento dell’escrezione renale di Ca+, l’inibizione del riassorbimento osseo, la promozione della deposizione dei tessuti molli, lo spostamento all’interno dei comparti dell’organismo, la riduzione della captazione del Ca+ attraverso l’intestino o una combinazione di questi interventi dovrebbero normalizzare i livelli sierici di Ca+. Il trattamento deve essere effettuato in modo progressivo, secondo le modalità delineate nella tabella che segue: Inizialmente, utilizzare l’infusione di soluzione fisiologica normale (per la correzione dell’ipovolemia) e, se non si ha successo, aggiungere furosemide (per aumentare la calciuresi). Gli steroidi esercitano un significativo effetto di abbassamento dei livelli del calcio negli animali con linfoma, mieloma multiplo, timoma, ipoadrenocorticismo, ipervitamino- si D e malattie granulomatose. Alcuni gatti con ipercalcemia idiopatica rispondono anche all’impiego di steroidi. Devono essere utilizzati preferenzialmente dopo aver raggiunto una diagnosi. I difosfonati, una classe di farmaci più recenti, agiscono inibendo il riassorbimento osseo. Non esiste alcun effetto sulla massa tumorale, ma sono utili nell’ipercalcemia da neoplasia maligna. L’effetto si osserva normalmente entro 1-2 giorni. Sono disponibili parecchi difosfonati, caratterizzati da potenze differenti: etidronato (potenza 1), clodronato (potenza pari a 10 volte quella dell’etidronato), pamidronato (100 volte), alendronato (1000 volte) e residronato (5000 volte). Indirizzo per la corrispondenza: Reto Neiger Klinik für Kleintiere - Giessen, Germany E-mail [email protected] This manuscript is reproduced in the IVIS website with the permission of the Congress Organizing Committee