Grimaldi

Corso di Formazione
STRESS : SE LO CONOSCI…
SABATO 4 FEBBRAIO 2017
STRESS
La componente ormonale ed effetti sulla salute
Dott. Franco Grimaldi
Direttore SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo - Nutrizione Clinica
Maria della Misericordia
Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Udine
Outline






Introduzione
Asse ipotalamo - ipofisi - surrene - catecolamine
Asse ipotalamo - ipofisi - gonadi
Leptina, Ghrelina, prolattina
Asse ipotalamo ipofisi tiroide
Asse ipotalamo - ipofisi - GH
Lo stress
 Il mantenimento del complesso, dinamico ed
essenziale equilibrio della omeostasi dell’organismo
è costantemente sottoposto all’effetto di numerosi
fattori intrinseci od estrinseci, reali o percepiti.
 Lo stress può essere definito come uno stato di
omeostasi a rischio contrastato da un insieme di
risposte fisiologiche e comportamentali atte a
ristabilire e a mantenere l’omeostasi (risposta
adattativa allo stress).
La componente ormonale ed effetti sulla salute
 La risposta allo stress si basa su un complesso
sistema neuroendocrino, cellulare e molecolare
(stress system) localizzato in corrispondenza del
sistema nervoso centrale e della periferia.
 Le nostre risposte adattative allo stress vengono
influenzate anche da una serie di fattori genetici ed
ambientali.
Ormoni dell’Ipofisi Anteriore
Ipofisi: “centralina” di
regolazione ormonale dell’organismo
Nella nostra casa...
Nella nostra testa...
La componente ormonale ed effetti sulla salute
La modulazione delle attività dello stress
system in corrispondenza dell’asse
ipotalamo-ipofisi-surrenalico (HPA) e delle
componenti centrali e periferiche del
sistema nervoso autonomo è cruciale per
ottenere risposte efficaci verso gli agenti
“stressanti”.
Le alterazioni endocrine correlate allo stress
Attivazione dell’asse HPA in particolare del CRH
per i suoi effetti diretti sul sistema autoimmune
con aumento del cortisolo ed alterato bioritmo
Incremento della prolattina che determina un
ipogonadismo ipogonadotropo
Coinvolgimento dell’asse GH - somatomedina C
Influenza sulla funzionalità tiroidea con
sviluppo di una sindrome da bassa T3.
Risposta ideale allo stress
 Deve essere d’intensità direttamente correlata
all’entità della minaccia per permettere un
controllo della stessa senza risposte eccessive
 La durata della risposta deve essere limitata
rendendo i suoi effetti catabolici, antiriproduttivi, anti-crescita ed immunosoppressivi
temporanei e benefici
 Successivo ripristino dello stato di iniziale.
La parola “stress” definisce una
risposta fisiologica a eventi
percepiti come potenzialmente o
attualmente minacciosi per
l’integrità dell’organismo.
M. Minetto 22.05.03
Outline






Introduzione
Asse ipotalamo - ipofisi - surrene - catecolamine
Asse ipotalamo - ipofisi - gonadi
Leptina, Ghrelina, prolattina
Asse ipotalamo ipofisi tiroide
Asse ipotalamo - ipofisi - GH
Lo stress psichico e fisico
Cortisolo
nmol/l
stress
Sistema
autonomico
Nucleo
paraventricolare
CRH
Modificata da Ferin M et
al. JCEM 84:1768 1999
ADVP
Sistema
simpatico
-Endorfine
GnRh
pulsar
Surrene
Midollare del
surrene
Gonadotropine
ovaio
cortisolo
epinefrina
Attivazione
Attivazione
HPA
comportamentale Attivazione metabolica
cardiovascolare
E2 e Prog
Attivazione
HPG
CNS
PVN
Behavioral
adaptation
CRH
AVP
LOCUS
COERULEUS
Neurotransmitters
Neuropeptides
NA
Pituitary
IL - 1
TNF - a
IL - 6
Lymphoid
tissue
ACTH
Cortisol
Adrenal cortex
Immune system
response
APC
BRAIN
STEM
Sympathetic ganglia
Adrenal medulla
NA
Adrenaline
Blood vessel
Effector
cells
Th1/Th2
EXERCISE
M. Minetto 22.05.03
Other peripheral
adaptive
responses
PERIPHERY
CNS
Behavioral
adaptation
Neurotransmitters
Neuropeptides
PVN
CRH
AVP
LOCUS
COERULEUS
NA
Sympathetic ganglia
Adrenal medulla
Pituitary
ACTH
NA
Adrenaline
Cortisol
ADRENAL CORTEX
BLOOD VESSEL
CENTRAL ACTIVATION
Anticipatory
M. Minetto 22.05.03
BRAIN
STEM
CRH
Amigdala
Stria terminalis
N. paraventricolare
STRESS
NORADRENALINA
Tono simpatico
Tronco encefalico
Locus coeruleus
ACTH >> Cortisolo
Koob GF, 1999, mod.
M. Minetto 22.05.03
Other brain areas
+
+
PVN
Immune activation
CRH / AVP
Cytokines
+
CRH
-
AVP
Cytokines
Anterior pituitary
POMC
+
-
Cytokines
Adrenal gland
Glucocorticoids
M. Minetto 22.05.03
Schematic representation of the
interactions
between
the
hypothalamicpituitary-adrenal axis
and the reproductive and growth
axes. Chronic hyperactivation of
the stress system may lead to
osteoporosis
and
metabolic
syndrome.
Schematic representation of
the interactions between
the hypothalamicpituitaryadrenal axis and the thyroid
and immune function.
• Richiami anatomo-fisiologici
IPOTALAMO
CRH
VIP
SRIF
GABA
DA
IPOFISI
ACTH
SURRENE
Anormalità endocrine in corso di stress
 >Cortisolo
 < LH, FSH, estradiolo, progesterone,
testosterone
 >GH < IGF1
 < T3, > T3 reverse
Outline






Introduzione
Asse ipotalamo - ipofisi - surrene - catecolamine
Asse ipotalamo - ipofisi - gonadi
Leptina, Ghrelina, prolattina
Asse ipotalamo ipofisi tiroide
Asse ipotalamo - ipofisi - GH
Asse ipotalamo-ipofisi-surrene
HPA
PAF
CCK
TNF
VIP
NPY
F
IL-1
NA
ENK
+ + +
+
ACH
A II
SE
+
+
+
-
OT
GABA
-
SRIF
-
DA
-
CRH
-
AVP
+
ACTH/-EP
+
Cellula
ACTH secernente
PG
ACTH
 -lipotropina
N-terminale
g MSH
ACTH
g-LPH
-END
g MSH: ormone melanotropo
g -lipotropina: modesta azione lipolitica
-endorfina: modula analgesia
cambiamenti dell’umore
sistema immunitario
aumenta in corso di esercizio fisico
risponde a CRF
variazioni del centro termoregolatore
disidratazione
ACTH: ormone corticotropo, secreto con ritmo circadiano
risponde a stimoli stressogeni in pochi secondi
stimola la secrezione di cortisolo
inibisce l’attivazione dell’asse con feed-back negativo
25
Ipotalamo ipofisi surrene
Elevata increzione ipotalamica di CRH
Aumentata escrezione di cortisolo libero urinario
Abolizione del ritmo del cortisolo plasmatico
Mancata soppressione della cortisolemia dopo test
con desametazone (DXM)
 Ridotta clearance metabolica del cortisolo




Le donne con amenorrea persistente mostrano
anomalie dell’asse HPA e oppioidi endogeni
 livelli circolanti elevati di cortisolo
 Ipertono oppioidi endogeni
Amenorrea Cortico-Ipotalamica
(Psicogena)
Stress psicoemozionali e nutrizionali ripetuti
Interazione tra neuromodulatori e cellule
secernenti GnRH
GnRH e LH con alterazione della sua pulsatilità.
Riproduzione e risposta allo stress
 La risposta allo stress: esprime la capacità di
interazione col mondo esterno, finalizzata alla
sopravvivenza
 L’individuo risponde alle varie situazioni, con i
suoi meccanismi adattativi
 La funzione riproduttiva, soprattutto nella
donna, è estremamente sensibile allo stress.
Stress e amenorrea
31
GLUCOCORTICOIDI
Stress psichico e
fisico
Esercizio
Ipoglicemia
Chirurgia
Ipotensione
Ipovolemia
Cibo
ACTH
glucocorticoidi
32
Tipi di stress che inducono secrezione di cortisolo
Stress fisici
- Ipoglicemia
- Traumi (fratture, ustioni, operazioni chirurgiche)
- Esposizioni al freddo
- Infezioni
- Esercizio pesante
Stress psicologici
- Ansia acuta (anticipazioni di situazioni pesanti: operazioni
chirurgiche, esami universitari, voli aerei, situazioni nuove)
- Ansia cronica
33
CRH
IPOTALAMO
IPOFISI
GnRH -pulse generator
LH LH LH LH
Cortisolo
PULSATILITA’ LH
M. Minetto 22.05.03
Midollare del SURRENE
Produce le catecolamine circolanti
– adrenalina (epinefrina)
– piccole quantità di noradrenalina (norepinefrina)
n Cellule che originano dalla cresta neurale
n Ganglio simpatico modificato e specializzato
n Le cellule secretorie (cromaffini) corrispondono a fibre simpatiche post-gangliari
35
principali effetti sistemici mediati
da adrenalina e noradrenalina
 Aumenta frequenza e forza contrattile cardiaca
 la noradrenalina provoca vasocostrizione: > pressione sanguigna.
 Dilatazione dei bronchioli: favorisce la ventilazione polmonare
 Aumenta il metabolismo: il consumo di ossigeno e la produzione di calore
aumentano in risposta all’adrenalina.
 Midriasi: importante in situazioni in cui è necessario vedere
 Inibizione secrezione e dell’attività motoria gastrointestinale.
Stimoli per la secrezione di catecolamine:
 esercizio fisico
 Ipoglicemia
 Emorragia
 Stress emotivi
36
Secrezione delle
catecolammine
Secrezione secondaria
all’attivazione simpatica
n Parte della risposta di
“attacco e fuga” (“fight-orflight” response)
n La percezione del
pericolo è sufficiente per
provocare il rilascio
n Gli stimoli sono integrati
nell’ipotalamo
n Altri stimoli includono:
ipovolemia, ipossia,
ipotensione, ipoglicemia,
dolore, stress
n L’acetilcolina dei neuroni
simpatici pregangliari
provoca depolarizzazione
delle cellule cromaffini e
rilascio dei granuli
n
37
38
Outline






Introduzione
Asse ipotalamo - ipofisi - surrene - catecolamine
Asse ipotalamo - ipofisi - gonadi
Leptina, Ghrelina, prolattina
Asse ipotalamo ipofisi tiroide
Asse ipotalamo - ipofisi - GH
• Richiami anatomo-fisiologici
IPOTALAMO
DA
NA
+
Serotonina
Oppioidi
endogeni
GnRH
+
-
-
-
+/-
LH
FSH
+
+/Estrogeni
Progesterone
40
41
Ipotalamo ipofisi gonadi
 Ridotta secrezione gonadotropinica
 Risposta delle gonadotropine al GnRH di
tipo prepuberale
 Ridotti livelli circolanti di steroidi gonadici
 Elevati livelli sierici di SHBG
Ambiente esterno
SNC
Compartimento IV
Eminenza
mediana
GnRH
Compartimento III
FSH
Compartimento II
Ipofisi
anteriore
OVAIO
Progesterone
Compartimento I
Mestruazione
LH
Estrogeni
UTERO
NOR
EPINEFRINA
ENDORFINE
Nucleo
Arcuato
+
-
Pulses di
GnRH
ESTROGENI
PROGESTERONE
Ipofisi
anteriore
-
INIBINA
OVAIO
DOPAMINA
FSH
LH
PRL
Ovulazione
Mestruazione
Amenorrea primaria:
mancata comparsa del menarca a 16 anni in
presenza dei CSS o a 13 anni in assenza dei
CSS.
Amenorrea secondaria:
assenza di flusso per almeno 3-6 mesi.
Oligomenorrea:
ciclo mestruale ad
intervalli > 35 giorni o
< 10 episodi/annui
Polimenorrea:
flussi mestruali frequenti (<25 gg)
Menorragia:
prolungato (>7gg) o eccessivo
(>80 mL) sanguinamento uterino
ad intervalli regolari (flusso
mestruale abbondante).
IPERPROLATTINEMIE
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI:
MEDIATORI DELLO STRESS
STRESS
IPOTALAMO
FARMACI
ESTROGENI
TONICI
NEURONI
DOPAMINERGICI
NEURONI
SEROTONINERGICI
NEURONI
PEPTIDERGICI
DOPAMINA (-)
PRFs (TRH,VIP, PRF) (+)
CATECOLAMINE
ESTROGENI
PRL
EVENTI STRESSOGENI POSSONO ESSERE
ACUTI
CRONICI
POCO RILEVANTI
IN TERMINI ENDOCRINI
MOLTO RILEVANTI
IN TERMINI ENDOCRINI
EVENTI STRESSOGENI
METABOLICO
PSICOLOGICO
FISICO
NEUROTRASMETTITORI
NEUROPEPTIDI
NEURORMONI
GNRH
LH
FSH
RICHIESTE METABOLICHE
ESERCIZIO FISICO
IPONUTRIZIONE
RESTRIZIONE ALIMENTARE
STRESS PSICOLOGICO
ANSIETA’/DEPRESSIONE
PERCEZIONE DI DIFFICOLTA’
PENSIERI NEGATIVI/PAURA
LH
SURRENE
RISPOSTA NEUROENDOCRINA
DOPA
BETA ENDORFINA
GABA
SEROTONINA
RISPOSTA IPOTALAMICA
TRH
CRF
AVP
OT
NPY
GnRH
TIROIDE
GH/PRL
RIDUZIONE DEL SONNO
Amenorrea
Secondaria ad una disfunzione ipotalamica
con conseguente anovulazione, infertilità, amenorrea
 L’amenorrea delle atlete si verifica quando lo stress
determinato dalla partecipazione atletica, sia esso
psicologico o fisiologico, comporta la perdita del ciclo
mestruale (Wiggins LD, Wiggins ME The female athlete Clinics
in Sport Medicine, 16: 593-612, 1997).
• Si verifica in un numero di soggetti variabile dal 5 al 25% in
relazione al livello di competizione e al tipo di sport.
• Le attività prevalentemente chiamate in causa sono
quelle associate a notevole calo ponderale quali la danza
e la marcia (Warren MP Health issue for women athletes:
exercise-induced amenorrhea J Clin Endocrinol Metab 84:189296, 1999).
55
MECCANISMI DELL’ALTERATA SECREZIONE DI
GnRH NELL’AMENORREA DELL’ATLETA
 Iperattività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene
 Inadeguato introito calorico
depositi
adiposiper ridotta
Riduzione
Eccesso relativo
di androgeni
conversione in estrogeni
 Alterato metabolismo degli estrogeni (aumento
dei catecolestrogeni)
 Eccesso assoluto di androgeni
56
Alterazioni della secrezione di
gonadotropine nelle atlete (ballerine)
pasto pasto pasto
sonno
sonno
Sedentarie con
ciclo
Atlete
amenorroiche
sonno
sonno
Atlete con ciclo
Ore del giorno
Atlete
amenorroiche
Ore del giorno
Warren JCEM 1999
57
ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE MESTRUALE CON RIPERCUSSIONI SU MASSA OSSEA
 Amenorrea da stress secondaria ad eventi
stressanti:
 psico-relazionali
 fisici o metabolici
•
•
•
Amenorrea da eccessiva attività fisica
Amenorrea da perdita di peso
Anoressia nervosa (DSM-IV-TR criteria)
Distruzione
Formazione
Ovulazione e Riproduzione
 Nelle atlete amenorroiche si evidenzia una perdita
della normale secrezione pulsatile del GnRH che
si riflette nei bassi livelli di LH e raramente di FSH.
 I bassi livelli di LH possono essere dovuti ad una
ridotta frequenza e ampiezza dei picchi o alla
presenza di picchi sporadici con compromissione
dei picchi notturni (Loucks AB, Mortola JF, Girton L, Yen SSC
Alterations in the hypothalamic-pituitary-.adrenal axes in athletic
women J Clin Endocrinol Metab 68: 402-11, 1989).
60
 L’azione negativa dello stress sul sistema
riproduttivo femminile è nota da tempo con la
cosiddetta amenorrea ipotalamica funzionale o
stress-indotta.
 L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene attivato dallo
stress ha un effetto inibitorio sul sistema
riproduttivo.
 I glucocorticoidi secreti dalla corteccia surrenalica
agiscono a livello ipotalamico, ipofisario, gonadico
e degli organi bersaglio inibendo l’asse gonadico.
61
stress
ormoni
ambiente
ipotalamo
alimentazione
GnRH
ipofisi
LH FSH
ovaio
altri
tessuti
ormoni
sessuali
utero
62
• Richiami anatomo-fisiologici
IPOTALAMO
DA
NA
+
Serotonina
Oppioidi
endogeni
GnRH
+
-
-
-
-
Inibina
-
LH
FSH
+
Cellule di
Leydig
+
Estrogeni
Androgeni
63
Funzionamento dell’asse in
condizioni critiche
Condizioni patologiche critiche: condizioni che richiedono il sostegno
delle funzioni vitali con mezzi meccanici o farmaci, senza i quali
sopraggiungerebbe la morte ( = stress fisico acuto severo).
 ACTH
 CRF
 PRL
 oppioidi
endogeni
 funzione testicolare
digiuno, post-operatorio, IMA, ustioni,
stress psicologico e fisico, condizioni
critiche prolungate
La secrezione di testosterone viene interrotta per ridurre il consumo
energetico e l’apporto di substrati a funzioni non vitali nel momento particolare.
Prima viene inibita la secrezione di testosterone e poi quella delle gonadotropine
64
RIDUZIONE
DELL’APPORTO
ALIMENTARE
Outline






Introduzione
Asse ipotalamo - ipofisi- gonadi
Asse ipotalamo - ipofisi - surrene - catecolamine
Leptina, Ghrelina
Asse ipotalamo ipofisi tiroide
Asse ipotalamo - ipofisi - GH
La Leptina
 Peptide di 167 aminoacidi prodotto primariamente dal
tessuto adiposo, ma espresso anche da una grande
varietà di altri tessuti
 Secreto con ritmo circadiano
 In accordo con lo stato nutrizionale modula il consumo
energetico e il comportamento alimentare interagendo
con i neuroni del nucleo arcuato
N Engl J Med 1996;334 : 292-5. Nat Med 1997;3(5):575–9 J Clin Endocrinol Metab 1996;81(9):3419–23.
 Controlla la assunzione di cibo e la riproduzione
attraverso una azione sul rilascio di NPY
 La Leptina influenza la secrezione pulsatile di LH,
fino alla scomparsa di pulsatilità nel digiuno
 Recettori della Leptina presenti a livello
dell’Ipotalamo sono importanti nel release del
GnRH e nel comportamento sessuale.
 La regolazione della funzione riproduttiva è
influenzata da cambiamenti persistenti nella
Leptina circolante: fattore permissivo.
Ipogonadismo da stress:
ipotesi patogenetiche

Soppressione dell’attività pulsatile dei neuroni ipotalamici
secernenti GnRH

Ipoleptinemia (infatti la leptina stimola la liberazione
ipotalamica di GnRH e ipofisaria di LH con meccanismo
mediato da NO ed inibisce la liberazione di NPY, a sua volta
inibitore del GnRH)

Iperincrezione di CRH (infatti tale neuroormone inibisce la
liberazione ipotalamica di GnRH con meccanismo mediato
dagli oppiacei endogeni)

Iperghrelinemia (infatti la ghrelina riduce la frequenza
degli episodi secretori di LH in scimmie ovariectomizzate)

L’attività ipotalamica indotta dallo stress, è causa sia di
aumentata liposintesi, attraverso la stimolazione dell’asse
CRF-ACTH-Cortisolo, sia dell’inibizione dell’asse GRHGonadotropine-Testosterone, con ridotta lipolisi ed
incremento del grasso intra-addominale.
La Ghrelina
Peptide di 28 aminoacidi prodotto
prevalentemente da
cellule endocrine della mucosa gastrica
Molecular and Cellular Endocrinology 2011;340 :111– 117 International Journal of Peptides 2010; 1-8
Outline






Introduzione
Asse ipotalamo - ipofisi- gonadi
Asse ipotalamo - ipofisi – surrene
Leptina, Ghrelina, prolattina
Asse ipotalamo ipofisi tiroide
Asse ipotalamo - ipofisi - GH
• Richiami anatomo-fisiologici
IPOTALAMO
DA
somatostatina
NPY
TRH
NA
+
-
-
-
TSH
+
Ormoni tiroidei
74
 T4 o TIROXINA: 90% degli ormoni totali rilasciati
 T3 o TRIIODOTIRONINA: 10% (l’ormone tiroideo attivo)
 rT3 o t3 reverse: <1%, inattivo
Funzione tiroidea
 Ridotti livelli di T3 e talvolta di T4
 Elevati livelli di rT3
 Ritardata risposta del TSH a TRH
Outline






Introduzione
Asse ipotalamo - ipofisi- gonadi
Asse ipotalamo - ipofisi – surrene
Leptina, Ghrelina
Asse ipotalamo ipofisi tiroide
Asse ipotalamo - ipofisi - GH
• Richiami anatomo-fisiologici
IPOTALAMO
DA
GHRH
NA
somatostatina
+
-
-
GH
-
+
-
IGF-1
Tessuti periferici
REGOLAZIONE DELLA
SECREZIONE DI GH
Esercizio fisico,
stress, traumi,
shock, sepsi
Alcuni meccanismi neurali, substrati metabolici
ormoni, neurotrasmettitori, neuropeptidi
Impulsi neurali primari
Stimoli metabolici
Rimo circadiano
Sonno
Glucosio
Aminoacidi
Lipidi
acidosi
Stress
Ormoni
GH, IGF-I
Estrogeni,Androgeni
Progesterone
Steroidi
prostaglandine
NEUTRASMETTITORI E NEUROPEPTIDI
Catecolamine, acetilcolina, serotonina, istamina, GABA, enefaline,
endorfine, neurotensina, VIP, colecistochinina, sostanza P, motilina,
NPY, bombesina, aminoacidi
GHRH E SRIF
SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo
Nutrizione Clinica
SOS di SOC Diabetologia
Endocrinologia
Nutrizione Clinica