allegato i conclusioni scientifiche e motivi della modifica dei

ALLEGATO I
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA DEI RIASSUNTI DELLE
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRESENTATI DALL’EMEA
1
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE
RIASSUNTO GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI
Glucophage/Glucophage Forte/Risidon/Dianben (vedere allegato II)
-
Problemi di qualità
Le sezioni farmacologiche del riassunto delle caratteristiche del prodotto sono state armonizzate,
tranne quelle concernenti le autorizzazioni all’immissione in commercio nazionali (natura e contenuto
della confezione, titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, numero dell’autorizzazione
all’immissione in commercio, data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione, data di
revisione del testo). Il periodo di validità proposto di 5 anni è stato giudicato accettabile.
-
Problemi di efficacia
La metformina è un farmaco biguanidico ad effetto normoglicemizzante che riduce sia la glicemia
basale, sia quella postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non produce
ipoglicemia. La metformina può esplicare la propria azione attraverso tre meccanismi diversi: riduce la
produzione di glucosio epatico tramite aumento della sensibilità all’insulina dei tessuti muscolari,
ottimizza la captazione periferica e l’utilizzo del glucosio e ritarda l’assorbimento intestinale del
glucosio.
Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina esercita un effetto
favorevole sul metabolismo dei grassi.
Il fascicolo presentato conferma che la metformina è indicata nel diabete mellito di tipo 2 dell’adulto,
in particolare nei pazienti obesi, quando la dieta e l’esercizio fisico da soli non sono sufficienti a
ottenere un adeguato controllo glicemico. La metformina può essere utilizzata in monoterapia o in
associazione con altri ipoglicemizzanti orali o con l’insulina.
Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato che un controllo glicemico intensivo nel diabete di
tipo 2 presenta benefici a lungo termine.
Dall’analisi dei risultati nei pazienti obesi trattati con metformina dopo il fallimento della dieta quale
terapia unica sono emerse:
- una significativa riduzione del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete
nel gruppo della metformina (29,8 eventi/1000 anni paziente) rispetto a quello
della sola dieta (43,3 eventi/1000 anni paziente), p=0,0023, e rispetto ai gruppi in
monoterapia con sulfonilurea e insulina in associazione (40,1 eventi/1000 anni
paziente), p=0,0034;
- una significativa riduzione del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete:
metformina 7,5 eventi/1000 anni paziente, sola dieta 12,7 eventi/1000 anni
paziente, p=0,017;
- una significativa riduzione del rischio assoluto di mortalità complessiva:
metformina 13,5 eventi/1000 anni paziente, rispetto alla sola dieta, 20,6
eventi/1000 anni paziente (p=0,011), e rispetto ai gruppi in monoterapia con
sulfonilurea e insulina in associazione, 18,9 eventi/1000 anni paziente, (p=0,021);
- una significativa riduzione del rischio assoluto di infarto del miocardio:
metformina 11 eventi/1000 anni paziente, sola dieta 18 eventi/1000 anni paziente
(p=0,01).
Non è stato dimostrato alcun beneficio sui risultati clinici dall’impiego della metformina come terapia
di seconda linea in associazione con una sulfonilurea.
La documentazione a sostegno dell’impiego della metformina nel diabete di tipo 1 come adiuvante
dell’insulina non soddisfa i requisiti consueti per costituire un’indicazione terapeutica e non è stato
pienamente provato il beneficio sul controllo glicemico dell’aggiunta della metformina nel trattamento
del diabete di tipo 1. Considerando tuttavia determinate pratiche cliniche e alcuni dati sulla
diminuzione dell’insulina necessaria quando associata alla metformina, occorre menzionare nella
2
sezione 5.1 del riassunto delle caratteristiche del prodotto che questa associazione è stata utilizzata in
casi selezionati di pazienti.
In linea con la pratica clinica consolidata, un graduale incremento della dose può ridurre il problema di
intolleranza gastrointestinale. La dose massima è di 3 g/die se la metformina viene utilizzata in
monoterapia o in associazione con un altro farmaco orale (o con l’insulina).
Tutti i pazienti devono continuare la dieta con una regolare distribuzione dei carboidrati nell’arco della
giornata. I pazienti obesi devono continuare la dieta a basso contenuto calorico.
Dal momento che la metformina viene escreta dai reni, occorre determinare i livelli di creatinina
sierica prima dell’inizio del trattamento e, successivamente, a intervalli regolari. La metformina è
controindicata nei casi di insufficienza renale o di disfunzione renale, anche moderata, nonché in
condizioni acute in grado di alterare la funzione renale.
Le controindicazioni comprendono anche insufficienza epatica e malattia acuta o cronica che possa
causare ipossia dei tessuti.
-
Problemi di sicurezza
L’incidenza dell’acidosi lattica nei diabetici in terapia con metformina è molto bassa (0.03 casi/1000
anni paziente). I casi riferiti di acidosi lattica in pazienti in terapia con metformina si sono verificati
soprattutto in pazienti diabetici che presentavano una significativa insufficienza renale. L’incidenza
dell’acidosi lattica può e deve essere ridotta valutando i fattori di rischio associati.
In caso di sospetta acidosi metabolica, occorre sospendere la somministrazione di metformina e il
paziente deve essere ricoverato immediatamente. Dal momento che la metformina è eliminabile con la
dialisi, si raccomanda di sottoporre tempestivamente a emodialisi i pazienti con acidosi lattica dovuta
alla metformina, al fine di correggere l’acidosi ed eliminare l’accumulo di metformina.
I principali effetti indesiderati comprendono sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea,
dolore addominale e anoressia (>10%). È stato riferito anche un gusto metallico. Nei pazienti in
terapia a lungo termine con metformina è stata osservata una diminuzione dei livelli sierici di vitamina
B12 che in genere sembra essere priva di significatività clinica (<0,01%).
I dati preclinici ricavati da studi convenzionali su farmacologia della sicurezza, tossicità per
somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva non rivelano
particolari rischi nell’uomo.
Considerazioni riguardanti il rapporto rischio/beneficio
In più di 40 anni è stata accumulata una vasta esperienza sull’impiego clinico e sulla sicurezza della metformina.
In base alla documentazione sottoposta dai titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio e a seguito
della discussione scientifica avvenuta in seno al comitato, il Comitato per le specialità medicinali (CPMP) ha
convenuto che il rapporto rischio/beneficio della metformina è favorevole per le indicazioni stabilite.
MOTIVI DELLA MODIFICA DEI RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEL
PRODOTTO
Considerando che,
-
lo scopo della proposta era l’armonizzazione dei riassunti delle caratteristiche del
prodotto,
il riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto dai titolari delle
autorizzazioni all’immissione in commercio è stato valutato in base alla
documentazione presentata e alla discussione scientifica avvenuta in seno al
Comitato,
3
il CPMP ha raccomandato la modifica delle autorizzazioni all’immissione in commercio per le quali è
stato presentato il riassunto delle caratteristiche del prodotto nell’allegato III per
Glucophage/Glucophage Forte/Risidon/Dianben (cfr. allegato II).
4
ALLEGATO II
ELENCO DEI NOMI, DELLA FORMA FARMACEUTICA, DEL DOSAGGIO DEL
MEDICINALE, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DELI TITOLARI
DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO E DEL CONTENITORE
E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE NEGLI STATI MEMBRI
5
ALLEGATO II
Stato membro
AUSTRIA
AUSTRIA
AUSTRIA
AUSTRIA
BELGIO
BELGIO
BELGIO
DANIMARCA
DANIMARCA
FINLANDIA
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in
commercio
Merck GmbH Austria
Zimbagasse 5 A
1147 WIEN
Merck GmbH Austria
Zimbagasse 5 A
1147 WIEN
Merck GmbH Austria
Zimbagasse 5 A
1147 WIEN
Merck GmbH Austria
Zimbagasse 5 A
1147 WIEN
Merck Belgolabo nv
Brusselsesteenweg, 288
3090 OVERIJSE
Merck Belgolabo nv
Brusselsesteenweg, 288
3090 OVERIJSE
Merck Belgolabo nv
Brusselsesteenweg, 288
3090 OVERIJSE
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
Denominazione
commerciale
Dosaggio
Forma farmaceutica Via di
somministrazione Contenitore
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
200
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
30
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
100
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
60
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
60
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
100
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
100
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
100
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
50
6
Contenuto
della
confezione
40
FINLANDIA
FRANCIA
FRANCIA
FRANCIA
FRANCIA
FRANCIA
FRANCIA
FRANCIA
FRANCIA
FRANCIA
FRANCIA
FRANCIA
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
100
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
30
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
50
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
100
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
500
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
1000
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
10
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
30
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
50
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
60
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
100
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
uso orale
Blister
300
7
GERMANIA
GERMANIA
GERMANIA
GERMANIA
GERMANIA
GERMANIA
GERMANIA
GERMANIA
GRECIA
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Merck KGaA
Frankfurter Str.250
67293 DARMSTADT
Merck KGaA
Frankfurter Str.250
67293 DARMSTADT
Merck KGaA
Frankfurter Str.250
67293 DARMSTADT
Merck KGaA
Frankfurter Str.250
67293 DARMSTADT
Merck KGaA
Frankfurter Str.250
67293 DARMSTADT
Merck KGaA
Frankfurter Str.250
67293 DARMSTADT
Merck KGaA
Frankfurter Str.250
67293 DARMSTADT
Merck KGaA
Frankfurter Str.250
67293 DARMSTADT
N. Petsiavas S.A.
11 Nicodimou St. & Voulis
ATHENS 105 58
con film
(PVC/alluminio)
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
30
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
120
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
600
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Flacone
(polipropilene)
600
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
30
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
120
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
600
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Flacone
(polipropilene)
600
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Flacone
(polipropilene)
30
8
IRLANDA
IRLANDA
IRLANDA
IRLANDA
IRLANDA
IRLANDA
IRLANDA
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
9
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
21
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
84
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Flacone
(polipropilene)
100
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Flacone
(polipropilene)
500
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
8
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
14
9
IRLANDA
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
IRLANDA
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
IRLANDA
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
ITALIA
Lipha SpA
Via Garibaldi 80/82
50041 CALENZANO
FIRENZE
ITALIA
Lipha SpA
Via Garibaldi 80/82
50041 CALENZANO
FIRENZE
LUSSEMBURGO Merck Belgolabo nv
Brusselsesteenweg, 288
3090 OVERIJSE
LUSSEMBURGO Merck Belgolabo nv
Brusselsesteenweg, 288
3090 OVERIJSE
PORTOGALLO Laquifa S.A.
Rua Alfredo Da Silva, 3 C
1300 LISBOA
PORTOGALLO Laquifa S.A.
Rua Alfredo Da Silva, 3 C
1300 LISBOA
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
56
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Flacone
(polipropilene)
60
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Flacone
(polipropilene)
300
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
30
Glucophage
Forte
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
40
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
60
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
100
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
20
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
50
10
PORTOGALLO
PORTOGALLO
SPAGNA
SVEZIA
SVEZIA
SVEZIA
SVEZIA
SVEZIA
SVEZIA
OLANDA
OLANDA
OLANDA
Laquifa S.A.
Rua Alfredo Da Silva, 3 C
1300 LISBOA
Laquifa S.A.
Rua Alfredo Da Silva, 3 C
1300 LISBOA
Roche S.A.
Josefa Valcárcel, 42
28027 MADRID
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Lipha Santé
37, rue Saint Romain
69008 LYON
Merck Nederland BV
Postbus 8198
1005 AD AMSTERDAM
Merck Nederland BV
Postbus 8198
1005 AD AMSTERDAM
Merck Nederland BV
Postbus 8198
Risidon
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
20
Risidon
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
60
Dianben
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
50
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
1(x100)
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
100
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Flacone
(polipropilene)
400
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
1(x100)
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
100
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Flacone
(polipropilene)
200
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
50
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
90
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
100
11
OLANDA
OLANDA
REGNO UNITO
REGNO UNITO
REGNO UNITO
REGNO UNITO
REGNO UNITO
REGNO UNITO
1005 AD AMSTERDAM
Merck Nederland BV
Postbus 8198
1005 AD AMSTERDAM
Merck Nederland BV
Postbus 8198
1005 AD AMSTERDAM
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
90
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
100
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
9
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
21
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
56
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
84
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Flacone
(polipropilene)
100
Glucophage
500 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Flacone
(polipropilene)
500
12
REGNO UNITO
REGNO UNITO
REGNO UNITO
REGNO UNITO
REGNO UNITO
REGNO UNITO
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Lipha Pharmaceuticals Ltd
Harrier House,
High Street Yiewsley
WEST DRAYTON,
Middlesex UB7 7QG
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
9
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
21
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
56
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Blister
(PVC/alluminio)
84
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Flacone
(polipropilene)
60
Glucophage
850 mg
Compressa rivestita
con film
uso orale
Flacone
(polipropilene)
300
13
ALLEGATO III
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
14
1.
NOME DEL FARMACO
GLUCOPHAGE 500 mg compresse rivestite.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa rivestita contiene metformina cloridrato 500 mg corrispondente a 390 mg di base di
metformina.
Per gli eccipienti vedi punto 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Compresse rivestite.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1.
Indicazioni terapeutiche
Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, in particolare nei pazienti in sovrappeso, quando
il regime alimentare e l’esercizio fisico da soli non bastano ad un controllo adeguato della glicemia.
GLUCOPHAGE può essere usato in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antidiabetici
orali o insieme all’insulina.
E’ stata dimostrata una riduzione delle complicanze del diabete nei pazienti in sovrappeso affetti da
diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea dopo il fallimento del regime
alimentare (vedi 5.1. Proprietà farmacodinamiche).
4.2.
Posologia e metodo di somministrazione
Monoterapia e combinazione con altri farmaci antidiabetici orali
Di norma la dose iniziale è di una compressa 2 o 3 volte al giorno assunta durante o dopo i
pasti.
Dopo 10-15 giorni la dose va adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio. Un aumento del
dosaggio graduale può migliorare la tollerabilità gastrointestinale.
La dose massima raccomandata di metformina è di 3 g al giorno.
In caso di passaggio da un altro farmaco antidiabetico orale alla metformina: interrompere il
farmaco precedente e iniziare con la metformina alla dose sopra indicata.
Combinazione con l’insulina
La metformina e l’insulina possono essere usate in associazione per migliorare il controllo del tasso
ematico di glucosio. La metformina viene somministrata alla dose iniziale normale di 2-3 volte al
giorno, mentre la dose di insulina viene adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio.
Anziani: poiché il prodotto può ridurre potenzialmente la funzione renale nei soggetti anziani, il
dosaggio di metformina deve essere adeguato sulla base della funzione renale. E’ pertanto necessaria
una valutazione regolare della funzione renale (vedi sezione 4.4).
Bambini: Non essendo a disposizione dati in merito, si sconsiglia di somministrare GLUCOPHAGE ai
bambini.
4.3.
Controindicazioni
15
-
Ipersensibilità a metformina cloridrato o a uno degli eccipienti.
-
Chetoacidosi diabetica, pre-coma diabetico.
-
-
Insufficienza renale o disfunzione renale (ad es., livelli di creatinina serica >135 µmol/L negli
uomini e >110 µmol/L nelle donne).
Condizioni acute con possibilità di alterazione della funzione renale come:
disidratazione,
infezione grave,
shock,
somministrazione endovenosa o intraarteriosa di agenti di contrasto iodati (vedi 4.4 Avvertenze
e precauzioni speciali per l’uso).
Malattie acute o croniche che possano provocare ipossia tissutale come:
insufficienza cardiaca o respiratoria,
recente infarto miocardico,
shock
Insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo
Allattamento.
4.4.
Avvertenze e precauzioni speciali per l’uso
-
Acidosi lattica
L’acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di
rapido trattamento), che può insorgere in seguito ad un accumulo di metformina. I casi riportati di
acidosi lattica in pazienti trattati con metformina si sono verificati in particolare in pazienti diabetici
affetti da insufficienza renale grave. L’incidenza dell’acidosi lattica può e deve essere ridotta
valutando anche altri fattori di rischio associati, come diabete non controllato, chetosi, digiuno
prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica ed eventuali altre condizioni associate
all’ipossia.
Diagnosi:
L’acidosi lattica è caratterizzata da una dispnea con acidosi, dolori addominali e ipotermia seguiti da
coma. Gli esami diagnostici di laboratorio mostrano una diminuzione del pH nel sangue, livelli di
lattato plasmatico superiori a 5 mmol/L, e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato.
In caso di sospetta acidosi metabolica, sospendere la metformina e ricoverare il paziente
immediatamente (vedi sezione 4.9).
Funzione renale:
La metformina viene escreta dai reni, quindi è opportuno determinare i livelli di creatinina serica
prima di iniziare il trattamento e in seguito, con frequenza regolare:
*
almeno una volta all’anno nei pazienti con funzione renale normale,
* almeno due-quattro volte l’anno nei pazienti con livelli di creatinina serica al limite superiore
del normale e nel soggetti anziani
La diminuzione della funzione renale nei soggetti anziani è frequente e asintomatica. Un’attenzione
speciale va riservata alle situazioni in cui può venire compromessa la funzione renale, ad esempio
quando si inizia una terapia antipertensiva o una terapia con diuretici e quando si inizia una terapia con
FANS.
Somministrazione di agenti di contrasto iodati
La somministrazione endovenosa o intraarteriosa di mezzi di contrasto iodati negli studi radiologici può portare
ad un’insufficienza renale: è quindi opportuno interrompere la metformina prima o al momento dell’esame,
riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l’esame e solo dopo aver controllato se la funzione
renale è tornata normale.
Chirurgia
La somministrazione di metformina cloridrato deve essere interrotta 48 ore prima di un intervento
chirurgico programmato in anestesia generale e di norma deve essere ripresa non prima di 48 ore
dall’intervento.
16
Altre precauzioni:
I pazienti dovranno continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente i carboidrati
durante il giorno. I pazienti in sovrappeso dovranno continuare il regime alimentare ipocalorico.
I test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete dovranno essere eseguiti
regolarmente.
La metformina da sola non provoca mai ipoglicemia, anche se si consiglia una certa cautela
quando viene usata in combinazione con l’insulina o le sulfoniluree.
4.5.
Interazione con altri farmaci e altre forme di interazione
Combinazioni sconsigliate
Alcol
Aumento del rischio di acidosi lattica nelle intossicazioni acute da alcol, soprattutto nei casi di:
digiuno o malnutrizione,
insufficienza epatica.
Evitare il consumo di alcol e di farmaci contenenti alcol.
Agenti di contrasto iodati
La somministrazione endovenosa o intraarteriosa di agenti di contrasto iodati può provocare
un’insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica.
La metformina deve quindi essere interrotta prima o al momento dell’analisi, riprendendo la somministrazione
non prima di 48 ore dopo l’esame e solo dopo aver controllato se la funzione renale è tornata normale.
Associazioni che richiedono precauzione
Glucocorticoidi (per via sistemica e locale), beta-2-agonisti, e diuretici hanno attività
iperglicemizzante intrinseca. Informare il paziente ed eseguire controlli più frequenti della glicemia,
soprattutto all’inizio del trattamento. Se necessario adeguare il dosaggio del farmaco antidiabetico
durante la terapia con l’altro farmaco e all’interruzione di quest’ultimo.
Gli ACE-inibitori possono ridurre la glicemia. Se necessario, adeguare il dosaggio del farmaco
antidiabetico durante la terapia con l’altro farmaco e all’interruzione di quest’ultimo.
4.6.
Gravidanza e allattamento
Attualmente non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti. Studi sugli animali non indicano effetti
dannosi per quanto riguarda la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo
postnatale (vedi anche sezione 5.3)
Quando la paziente ha in programma una gravidanza e durante la gravidanza stessa, il diabete non va
trattato con metformina ma è opportuno usare l’insulina per mantenere i la glicemia più vicina
possibile al normale, in modo da ridurre i rischi di malformazione fetale associati a livelli di glicemia
anormali.
Nel topo in fase di allattamento, la metformina viene escreta nel latte. Per l’uomo non sono disponibili
dati analoghi e bisogna quindi decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la metformina,
considerando l’importanza che il composto ha per la madre.
4.7.
Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari
GLUCOPHAGE in monoterapia non provoca ipoglicemia, quindi non ha effetti sulla capacità di
guidare o di usare macchinari.
I pazienti dovranno tuttavia essere informati del rischio di ipoglicemia quando la metformina viene
usata in combinazione con altri farmaci antidiabetici (sulfoniluree, insulina, repaglinide).
17
4.8.
Effetti indesiderati
-
I sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e perdita
dell’appetito (>10 %) sono molto comuni: si verificano generalmente all’inizio della terapia e
nella maggior parte dei casi scompaiono spontaneamente. Per impedire l’insorgere di questi
sintomi gastrointestinali si raccomanda di assumere la metformina in 2 o 3 dosi giornaliere
durante o dopo i pasti. Un leggero aumento della dose può migliorare la tollerabilità a livello
gastrointestinale.
Il sapore metallico in bocca (3 %) è comune
Un leggero eritema è stato riscontrato in alcuni soggetti ipersensibili. L’incidenza di questo
effetto è tuttavia rarissima (<0.01 %)
Una diminuzione dell’assorbimento della vitamina B12 con riduzione dei livelli serici è stata
osservata nei pazienti sottoposti a trattamento con metformina a lungo termine e generalmente
sembra non avere significato clinico (<0.01 %).
L’acidosi lattica (0.03 casi/1000 anni paziente) è rarissima (vedi 4.4. Avvertenze e precauzioni
speciali per l’uso).
-
-
4.9.
Sovradosaggio
Non sono state osservate forme di ipoglicemia con dosaggi di metformina fino a 85 g, benché in tali
circostanze sia insorta un’acidosi lattica. Forti sovradosaggi o rischi concomitanti della metformina
possono portare all’acidosi lattica. L’acidosi lattica rappresenta un caso medico di emergenza e va
trattata in ospedale. Il metodo più efficace per eliminare lattato e metformina è l’emodialisi.
5.
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
5.1.
Proprietà farmacologiche
ANTIDIABETICI ORALI
(A10BA02: Tratto gastrointestinale e metabolismo)
La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, che riduce la glicemia basale e
postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia.
La metformina può agire attraverso 3 meccanismi:
(1) riduzione della produzione del glucosio epatico attraverso l’inibizione della gluconeogenesi e della
glicogenolisi (2) nei muscoli, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e
l’uso del glucosio periferico (3) e ritardando l’assorbimento intestinale del glucosio.
La metformina stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi.
La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio
(GLUT).
Nell’uomo, indipendentemente dall’azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul
metabolismo dei lipidi. Questo fenomeno è stato dimostrato da studi clinici controllati a medio e lungo
termine a dosi terapeutiche: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei
trigliceridi.
Efficacia clinica:
Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo
intensivo della glicemia nei casi di diabete di tipo 2.
Le analisi dei risultati sui pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento del solo
regime alimentare hanno dimostrato quanto segue:
Una riduzione significativa del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo
trattato con metformina (29.8 eventi/ 1000 anni paziente) rispetto al solo regime alimentare
(43.3 eventi/ 1000 anni paziente), p=0.0023, e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con
insulina e sulfoniluree (40.1 eventi/ 1000 anni paziente), p=0.0034.
18
-
Una riduzione significativa della mortalità correlata al diabete: metformina 7.5 eventi/ 1000 anni
paziente, solo regime alimentare 12.7 eventi/ 1000 anni paziente, p=0.017;
Una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13.5 eventi/
1000 anni paziente rispetto al solo regime alimentare 20.6 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.011), e
rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con insulina e sulfoniluree 18.9 eventi/ 1000 anni
paziente (p=0.021);
Una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/
1000 anni paziente, solo regime alimentare 18 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.01)
Per la metformina usata come terapia di seconda istanza in associazione con una sulfonilurea non sono
stati riscontrati benefici nel risultato clinico.
Nei casi di diabete di tipo 1 è stata usata su alcuni pazienti selezionati l’associazione di metformina e
insulina ma il vantaggio clinico di questa associazione non è stato formalmente determinato.
5.2.
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento:
Dopo una dose orale di metformina, la Tmax viene raggiunta in 2.5 ore. La biodisponibilità assoluta di
una compressa di metformina da 500 mg o 850 mg è circa del 50-60 % nei soggetti sani. Dopo una
dose orale la frazione non assorbita riscontrata nelle feci era del 20-30 %.
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si suppone che
la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina non sia lineare.
Ai dosaggi di metformina e con gli schemi di dosaggio normalmente applicati, le concentrazioni nel
plasma in stato di equilibrio vengono raggiunte entro 24-48 ore e generalmente sono inferiori a
1 µg/mL. In studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax) non
superavano 4 µg/mL, nemmeno ai dosaggi massimi.
L’alimentazione riduce e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina. In seguito alla
somministrazione di una dose di 850 mg, sono stati osservati una concentrazione di picco nel plasma
inferiore del 40 %, una diminuzione del 25 % dell’AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di
35 minuti del tempo necessario per arrivare alla concentrazione di picco nel plasma. La rilevanza
clinica di queste diminuzioni è sconosciuta.
Distribuzione:
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco nel
sangue è inferiore al picco nel plasma e compare più o meno nello stesso tempo. Gli eritrociti rappresentano
molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il valore medio di Vd è tra 63 e 276 L.
Metabolismo:
La metformina viene secreta inalterata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.
Eliminazione:
L’indice di clearance renale della metformina è di >400 mL/min: questo indica che la metformina
viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale,
l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6.5 ore.
Quando la funzione renale sono compromesse, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a
quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei
livelli di metformina nel plasma.
5.3.
Dati di sicurezza preclinica
Sulla base di studi convenzionali riguardanti la farmacologia di sicurezza, tossicità di dosaggi ripetuti,
genotossicità, potenziale cancerogeno, riproduzione della tossicità, i dati preclinici non mostrano
pericoli particolari per l’uomo.
6.
PARTICOLARI FARMACEUTICI
19
6.1.
Lista degli eccipienti
Compressa:
Polivinilpirrolidone
Magnesio stearato
Rivestimento:
Metilidrossipropilcellulosa
6.2.
Incompatibilità
Non applicabile
6.3.
Durata
5 anni
6.4.
Precauzioni speciali per la conservazione
Nessuna precauzione speciale per la conservazione.
6.5.
Natura e contenuto della confezione
{Vedi allegato II}
6.6.
Istruzioni per l’uso, la manipolazione e lo smaltimento
Nessuna istruzione in particolare
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
{Nome e indirizzo di MAH; vedi allegato II}
8.
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DELL’AGGIORNAMENTO DEL TESTO
20
1.
NOME DEL FARMACO
GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON 850 mg compresse rivestite.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa rivestita contiene metformina cloridrato 850 mg corrispondente a 662,9 mg di base di
metformina.
Per gli eccipienti vedi punto 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Compresse rivestite.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1.
Indicazioni terapeutiche
Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, in particolare nei pazienti in sovrappeso, quando
il regime alimentare e l’esercizio fisico da soli non bastano ad un controllo adeguato della glicemia.
GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON può essere usato in monoterapia o in
combinazione con altri farmaci antidiabetici orali o insieme all’insulina.
E’ stata dimostrata una riduzione delle complicanze del diabete nei pazienti in sovrappeso affetti da
diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea dopo il fallimento del regime
alimentare (vedi 5.1. Proprietà farmacodinamiche).
4.2.
Posologia e metodo di somministrazione
Monoterapia e combinazione con altri farmaci antidiabetici orali
- Di norma la dose iniziale è di una compressa 2 o 3 volte al giorno assunta durante o dopo i
pasti.
Dopo 10-15 giorni la dose va adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio. Un aumento del
dosaggio graduale può migliorare la tollerabilità gastrointestinale.
La dose massima raccomandata di metformina è di 3 g al giorno.
In caso di passaggio da un altro farmaco antidiabetico orale alla metformina: interrompere il
farmaco precedente e iniziare con la metformina alla dose sopra indicata.
Combinazione con l’insulina
La metformina e l’insulina possono essere usate in associazione per migliorare il controllo del tasso
ematico di glucosio. La metformina viene somministrata alla dose iniziale normale di 2-3 volte al
giorno, mentre la dose di insulina viene adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio.
Anziani: poiché il prodotto può ridurre potenzialmente la funzionerenale nei soggetti anziani, il
dosaggio di metformina deve essere adeguato sulla base della funzione renale. E’ pertanto necessaria
una valutazione regolare della funzione renale (vedi sezione 4.4).
Bambini: Non essendo a disposizione dati in merito, si sconsiglia di somministrare
GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON ai bambini.
4.3.
-
Controindicazioni
Ipersensibilità a metformina cloridrato o a uno degli eccipienti.
21
-
Chetoacidosi diabetica, pre-coma diabetico.
-
-
Insufficienza renale o disfunzione renale (ad es., livelli di creatinina serica >135 µmol/L negli
uomini e >110 µmol/L nelle donne).
Condizioni acute con possibilità di alterazione della funzione renale come:
disidratazione,
infezione grave,
shock,
somministrazione endovenosa o intraarteriosa di agenti di contrasto iodati (vedi 4.4 Avvertenze
e precauzioni speciali per l’uso).
Malattie acute o croniche che possano provocare ipossia tissutale come:
insufficienza cardiaca o respiratoria,
recente infarto miocardico,
shock
Insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo
Allattamento.
4.4.
Avvertenze e precauzioni speciali per l’uso
-
Acidosi lattica
L’acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di
rapido trattamento), che può insorgere in seguito ad un accumulo di metformina. I casi riportati di
acidosi lattica in pazienti trattati con metformina si sono verificati in particolare in pazienti diabetici
affetti da insufficienza renale grave. L’incidenza dell’acidosi lattica può e deve essere ridotta
valutando anche altri fattori di rischio associati, come diabete non controllato, chetosi, digiuno
prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica ed eventuali altre condizioni associate
all’ipossia.
Diagnosi:
L’acidosi lattica è caratterizzata da una dispnea con acidosi, dolori addominali e ipotermia seguiti da
coma. Gli esami diagnostici di laboratorio mostrano una diminuzione del pH nel sangue, livelli di
lattato plasmatico superiori a 5 mmol/L, e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato.
In caso di sospetta acidosi metabolica, sospendere la metformina e ricoverare il paziente
immediatamente (vedi sezione 4.9).
Funzione renale:
La metformina viene escreta dai reni, quindi è opportuno determinare i livelli di creatinina serica
prima di iniziare il trattamento e in seguito, con frequenza regolare:
*
almeno una volta all’anno nei pazienti con funzionerenale normale,
* almeno due-quattro volte l’anno nei pazienti con livelli di creatinina serica al limite superiore
del normale e nel soggetti anziani
La diminuszione della funzione renale nei soggetti anziani è frequente e asintomatica. Un’attenzione
speciale va riservata alle situazioni in cui può venire compromessa la funzione renale, ad esempio
quando si inizia una terapia antipertensiva o una terapia con diuretici e quando si inizia una terapia con
FANS.
Somministrazione di agenti di contrasto iodati
La somministrazione endovenosa o intraarteriosa di mezzi di contrasto iodati negli studi radiologici
può portare ad un’insufficienza renale: è quindi opportuno interrompere la metformina prima o al
momento dell’esame, riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l’esame e solo dopo
aver controllato se la funzione renale sono tornate normali.
Chirurgia
La somministrazione di metformina idrocloridrato deve essere interrotta 48 ore prima di un intervento
chirurgico programmato in anestesia generale e di norma deve essere ripresa non prima di 48 ore
dall’intervento.
22
Altre precauzioni:
I pazienti dovranno continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente i carboidrati
durante il giorno. I pazienti in sovrappeso dovranno continuare il regime alimentare ipocalorico.
I test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete dovranno essere eseguiti
regolarmente.
La metformina da sola non provoca mai ipoglicemia, anche se si consiglia una certa cautela
quando viene usata in combinazione con l’insulina o le sulfoniluree.
4.5.
Interazione con altri farmaci e altre forme di interazione
Combinazioni sconsigliate
Alcol
Aumento del rischio di acidosi lattica nelle intossicazioni acute da alcol, soprattutto nei casi di:
digiuno o malnutrizione,
insufficienza epatica.
Evitare il consumo di alcol e di farmaci contenenti alcol.
Agenti di contrasto iodati
La somministrazione endovenosa o intraarteriosa di agenti di contrasto iodati può provocare un’insufficienza
renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica.
La metformina deve quindi essere interrotta prima o al momento dell’analisi, riprendendo la somministrazione
non prima di 48 ore dopo l’esame e solo dopo aver controllato se la funzione renale sono tornate normali.
Associazioni che richiedono precauzione
Glucocorticoidi (per via sistemica e locale), beta-2-agonisti, e diuretici hanno attività
iperglicemzzante intrinseca. Informare il paziente ed eseguire controlli più frequenti della glicemia,
soprattutto all’inizio del trattamento. Se necessario adeguare il dosaggio del farmaco antidiabetico
durante la terapia con l’altro farmaco e all’interruzione di quest’ultimo.
Gli ACE-inibitori possono ridurre la glicemia. Se necessario, adeguare il dosaggio del farmaco
antidiabetico durante la terapia con l’altro farmaco e all’interruzione di quest’ultimo.
4.6.
Gravidanza e allattamento
Attualmente non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti. Studi sugli animali non indicano effetti
dannosi per quanto riguarda la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo
postnatale (vedi anche sezione 5.3)
Quando la paziente ha in programma una gravidanza e durante la gravidanza stessa, il diabete non va
trattato con metformina ma è opportuno usare l’insulina per mantenere la glicemia più vicina possibile
al normale, in modo da ridurre i rischi di malformazione fetale associati a livelli abnormi di glicemia.
Nel topo in fase di allattamento, la metformina viene escreta nel latte. Per l’uomo non sono disponibili
dati analoghi e bisogna quindi decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la metformina,
considerando l’importanza che il composto ha per la madre.
4.7.
Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari
GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON in monoterapia non provoca
ipoglicemia, quindi non ha effetti sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
I pazienti dovranno tuttavia essere informati del rischio di ipoglicemia quando la metformina viene
usata in combinazione con altri farmaci antidiabetici (sulfoniluree, insulina, repaglinide).
23
4.8.
Effetti indesiderati
-
I sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e perdita
dell’appetito (>10 %) sono molto comuni: si verificano generalmente all’inizio della terapia e
nella maggior parte dei casi scompaiono spontaneamente. Per impedire l’insorgere di questi
sintomi gastrointestinali si raccomanda di assumere la metformina in 2 o 3 dosi giornaliere
durante o dopo i pasti. Un leggero aumento della dose può migliorare la tollerabilità a livello
gastrointestinale.
Il sapore metallico in bocca (3 %) è comune
Un leggero eritema è stato riscontrato in alcuni soggetti ipersensibili. L’incidenza di questo
effetto è tuttavia rarissima (<0.01 %)
Una diminuzione dell’assorbimento della vitamina B12 con riduzione dei livelli serici è stata
osservata nei pazienti sottoposti a trattamento con metformina a lungo termine e generalmente
sembra non avere significato clinico (<0.01 %).
L’acidosi lattica (0.03 casi/ 1000 anni paziente) è rarissima (vedi 4.4. Avvertenze e precauzioni
speciali per l’uso).
-
-
4.9.
Sovradosaggio
Non sono state osservate forme di ipoglicemia con dosaggi di metformina fino a 85 g, benché in tali
circostanze sia insorta un’acidosi lattica. Forti sovradosaggi o rischi concomitanti della metformina
possono portare all’acidosi lattica. L’acidosi lattica rappresenta un caso medico di emergenza e va
trattata in ospedale. Il metodo più efficace per eliminare lattato e metformina è l’emodialisi.
5.
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
5.1.
Proprietà farmacologiche
ANTIDIABETICI ORALI
(A10BA02: Tratto gastrointestinale e metabolismo)
La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, che riduce la glicemia basale e
postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia.
La metformina può agire attraverso 3 meccanismi:
(1) riduzione della produzione del glucosio epatico attraverso l’inibizione della gluconeogenesi e della
glicogenolisi (2) nei muscoli, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e
l’uso del glucosio periferico (3) e ritardando l’assorbimento intestinale del glucosio.
La metformina stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi.
La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio
(GLUT).
Nell’uomo, indipendentemente dall’azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul
metabolismo dei lipidi. Questo fenomeno è stato dimostrato da studi clinici controllati a medio e lungo
termine a dosi terapeutiche: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei
trigliceridi.
Efficacia clinica:
Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo
intensivo della glicemia nei casi di diabete di tipo 2.
Le analisi dei risultati sui pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento del solo
regime alimentare hanno dimostrato quanto segue:
Una significativa riduzione del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo
trattato con metformina (29.8 eventi/ 1000 anni paziente) rispetto al solo regime alimentare
(43.3 eventi/ 1000 anni paziente), p=0.0023, e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con
insulina e sulfoniluree (40.1 eventi/ 1000 anni paziente), p=0.0034.
24
-
Una riduzione significativa della mortalità correlata al diabete: metformina 7.5 eventi/1000 anni
paziente, solo regime alimentare 12.7 eventi/ 1000 anni paziente, p=0.017;
Una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13.5 eventi/
1000 anni paziente rispetto al solo regime alimentare 20.6 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.011), e
rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con insulina e sulfoniluree 18.9 eventi/ 1000 anni
paziente (p=0.021);
Una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/
1000 anni paziente, solo regime alimentare 18 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.01)
Per la metformina usata come terapia di seconda istanza in associazione con una sulfonilurea non sono
stati riscontrati benefici nel risultato clinico.
Nei casi di diabete di tipo 1 è stata usata su alcuni pazienti selezionati l’asssociazione di metformina e
insulina ma il vantaggio clinico di questa associazione non è stato formalmente determinato.
5.2.
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento:
Dopo una dose orale di metformina, la Tmax viene raggiunta in 2.5 ore. La biodisponibilità assoluta di
una compressa di metformina da 500 mg o 850 mg è circa del 50-60 % nei soggetti sani. Dopo una
dose orale la frazione non assorbita riscontrata nelle feci era del 20-30 %.
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si suppone che la
farmacocinetica dell’assorbimento di metformina non sia lineare.
Ai dosaggi di metformina e con programmagli schemi di dosaggio normalmente applicati, le
concentrazioni nel plasma in stato di equilibrio vengono raggiunte entro 24-48 ore e generalmente
sono inferiori a 1 µg/mL. In studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax)
non superavano 4 µg/mL, nemmeno ai dosaggi massimi.
L’alimentazione riduce e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina. In seguito alla
somministrazione di una dose di 850 mg, sono stati osservati una concentrazione di picco nel plasma
inferiore del 40 %, una diminuzione del 25 % dell’AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di
35 minuti del tempo necessario per arrivare alla concentrazione di picco nel plasma. la rilevanza
clinica di queste diminuzioni è sconosciuta.
Distribuzione:
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il
picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare più o meno nello stesso tempo. Gli eritrociti
rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il valore medio di
Vd è tra 63 e 276 L.
Metabolismo:
La metformina viene secreta inalterata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.
Eliminazione:
L’indice di clearance renale della metformina è di >400 mL/min: questo indica che la metformina
viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale,
l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6.5 ore.
Quando la funzione renale sono compromesse, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a
quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei
livelli di metformina nel plasma.
5.3.
Dati di sicurezza preclinica
Sulla base di studi convenzionali riguardanti la farmacologia di sicurezza, tossicità di dosaggi ripetuti,
genotossicità, potenziale cancerogeno, riproduzione della tossicità, i dati preclinici non mostrano
pericoli particolari per l’uomo.
25
6.
PARTICOLARI FARMACEUTICI
6.1.
Lista degli eccipienti
Compressa:
Polivinilpirrolidone
Magnesio stearato
Rivestimento:
Metilidrossipropilcellulosa
6.2.
Incompatibilità
Non applicabile
6.3.
Durata
5 anni
6.4.
Precauzioni speciali per la conservazione
Nessuna precauzione speciale per la conservazione.
6.5.
Natura e contenuto della confezione
{Vedi allegato II}
6.6.
Istruzioni per l’uso, la manipolazione e lo smaltimento
Nessuna istruzione in particolare
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
{Nome e indirizzo di MAH; vedi allegato II}
8.
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DELL’AGGIORNAMENTO DEL TESTO
26