Tumore del polmone
30.000 fumatori o ex-fumatori
Il più importante fattore di rischio nel tumore del polmone è rappresentato dal
fumo di sigaretta: esiste infatti un chiaro rapporto dose-effetto, e questo vale
anche per il fumo passivo, tra questa abitudine e la neoplasia. Ciò significa che
più si è fumato (o più fumo si è respirato nella vita), maggiore è la probabilità di
ammalarsi
Le cellule tumorali sono caratterizzate da
crescita incontrollata
Cellule che si moltiplicano
in assenza dei segnali
che normalmente
inducono divisione
cellulare
Cellule che si moltiplicano
in presenza di segnali
che inibiscono la
divisione cellulare
Cellule che nno rispondono
ai segnali di morte
Le cellule tumorali accumulano mutazioni
che conferiscono loro un vantaggio di
sopravvivenza e di proliferazione
Le cellule tumorali sono definite da due
caratteristiche ereditabili:
(1) si riproducono senza controllo (tumore)
(le cellule sono insensibili alla densità di popolazione)
(2) invadono e colonizzano tessuti diversi
(tumore maligno)
(le cellule proliferano indipendentemente
dall’ancoraggio)
Differenze fra un tumore benigno ed un tumore maligno
RUOLO DEI CANCER ASSOCIATED FIBROBLASTS NELLA INVASIONE TUMORALE
I CAF (CANCER ASSOCIATED FIBROBLASTS) sono in grado di produrre e
riorganizzare la matrice extracellulare (ECM) che permette ai tumori di invadere i
tessuti
Kalluri et al. Nature Reviews Cancer advance online publication;
published online 30 March 2006 | doi:10.1038/nrc1877
Nat Cell Biol. 2007 Dec;9(12):1392-400. Epub 2007 Nov 25.
Fibroblast-led collective invasion of carcinoma cells with differing roles for
RhoGTPases in leading and following cells.
Gaggioli C1, Hooper S, Hidalgo-Carcedo C, Grosse R, Marshall JF, Harrington K,
Sahai E.
Autocrine IL-1β-TRAF6 signalling promotes squamous cell carcinoma invasion
through paracrine TNFα signalling to carcinoma-associated fibroblasts.
Chaudhry SI, Hooper S, Nye E, Williamson P, Harrington K, Sahai E.
Oncogene. 2013 Feb 7;32(6):747-58. doi: 10.1038/onc.2012.91. Epub 2012 Mar 26.
TNFα acts in a paracrine manner to increase the invasion-promoting potential of
carcinoma-associated fibroblasts (CAFs).
Tumor associated macrophages (TAM)
Sono macrofagi che si trovano fisicamente associati al
tumore. Sono essenziali per lo sviluppo e la progressione di
diversi tumori. Possono sia favorire che inibire la crescita dei
tumori. La loro attività può essere modulata
tramite citochine e farmaci. I meccanismi alla base della
relazione tumori/TAM sono oggetto di uno studio intenso.
This image shows part of a glioblastoma tumor from a mouse treated with a CSF1R inhibitor. The drug was shown to induce tumor-associated macrophages
(green) to phagocytose or eat tumor cells (red) (December 2013).
1) La maggior parte dei tumori deriva da una unica
cellula mutata
2) La progressione tumorale dipende dall’accumularsi
di molte mutazioni
• Cancer incidence as a function of age.
The number of newly diagnosed cases of
colon cancer in women in England in one
year is plotted as a function of age at
diagnosis and expressed relative to the
total number of individuals in each age
group.
If only a single mutation were required
to trigger the cancer and this
mutation had an equal chance of
occurring at any time, the incidence
would be independent of age.
• for most types of cancer the incidence
rises steeply with age—as would be
expected if cancer is caused by a
slow accumulation of numerous
random mutations in a single line
of cells.
Cancers Develop in Slow Stages From
Aberrant Cells
The graph shows the length
of the delay before onset
of bladder cancer in a set
of 78 workers in the
chemical industry who had
been exposed to the
carcinogen 2naphthylamine, grouped
according to the duration
of their exposure.
•
the disease does not usually become apparent until long after exposure to the
causal agent. During this long incubation period, the prospective cancer cells
undergo a succession of changes. The same applies to cancers where the initial
genetic lesion has no such obvious external cause.
Proprietà che rendono una cellula cancerogenica
Perdita del controllo proliferativo
Perdita di inibizione da contatto (formazione di foci)
Secrezione di fattori angiogenetici
Perdita di adesività
Resistenza all’apoptosi
Secrezione di proteasi
Molti proto-oncogeni controllano le funzioni
cellulari che ci si aspetta siano alterate nelle
cellule tumorali
• Fattori della crescita
• Recettori di superficie
• Componenti dei sistemi di trasduzione
del segnale (Ras, Abl)
• Proteine che legano il DNA compresi
alcuni fattori di trascrizione (MYC,
JUN)
• Proteine che proteggono dall’apoptosi
Gli oncosoppressori sono geni che normalmente
inibiscono la progressione del ciclo cellulare
• Componenti del sistema che controlla la
progressione del ciclo cellulare dalla
fase G1 alla fase S (Rb, P53)
Il cancro può derivare da cellule che non muoiono
quando dovrebbero
Anomalie nell’apoptosi contribuiscono alla proliferazione
tumorale
P53 è il “guardiano del genoma” e funziona
come un gene soppressore di tumore
• L’invasività implica la capacità di
staccarsi dal tessuto originario,
entrare nel circolo sanguigno o in
quello linfatico, colonizzare un
nuovo tessuto e formare un
tumore secondario o metastasi
• Ogni tumore da metastasi
preferenzialmente in alcuni
distretti.
• Prostata:metastasi ossee
common sites (green) in the bone
marrow for metastases from
carcinoma of the prostate gland
Per crescere un tumore ha bisogno di assumere
nutrienti e ossigeno e di liberarsi delle sostanze
di rifiuto
Una cellula tumorale può acquisire la capacità di evadere il
controllo tissutale , attraversare la membrana dei vasi ed
approdare in altre sedi dell’organismo dove forma nuove
colonie (capacità metastatizzante)
Concetto di EMT
(transizione
epitelio/mesenchima)
Nella invasività
tumorale
Le diverse fasi della trasformazione
Proprietà che rendono una cellula cancerogenica
Perdita del controllo proliferativo
Perdita di inibizione da contatto (formazione di foci)
Secrezione di fattori angiogenetici
Perdita di adesività
Resistenza all’apoptosi
Secrezione di proteasi
Quali sono i geni mutati nei tumori?
Molti proto-oncogeni controllano le funzioni cellulari
che ci si aspetta siano alterate nelle cellule tumorali
• Fattori della crescita
• Recettori per i fattori della crescita
• Componenti delle vie di trasduzione del
segnale (Ras, Abl)
• Fattori di trascrizione (MYC, JUN)
• Proteine che proteggono dall’apoptosi
Gli oncosoppressori sono geni che normalmente
inibiscono la progressione del ciclo cellulare
• Componenti del sistema che controlla la
progressione del ciclo cellulare dalla
fase G1 alla fase S (Rb, P53)
Anomalie nelle vie di segnalazione e nei controlli
del ciclo cellulare contribuiscono alla
proliferazione tumorale
Cdk-ciclina G1
Perché è importante identificare I geni
associati allo sviluppo dei tumori e le
loro mutazioni?
Gefitinib (ZD1839, Iressa®), a selective drug inhibitor
of the epidermal growth factor receptor (EGFR)
tyrosine kinase (TK), responsible for 10% of lung tumors
La scoperta dei meccanismi molecolari che sono alla
base della trasformazione tumorale consente la
messa a punto di strumenti diagnostici e terapeutici
più specifici
Pazienti con patologie simili sono molto diversi quando
si analizza il loro tumore a livello molecolare
• Terapie convenzionali:
radioterapia
chemioterapia con antimitotici
Effetti delle radiazioni ionizzanti sulle
cellule normali e sulle cellule tumorali
Finestra terapeutica
Diagnosi molecolare:
-individuazione di oncogeni o geni soppressori
tumorali mutati
-scelta del trattamento
-monitoraggio degli effetti del trattamento
• Terapie convenzionali:
radioterapia
chemioterapia con antimitotici
• Nuovi agenti terapeutici “disegnati” per colpire
uno specifico difetto molecolare:
antagonisti per recettori di fattori della
crescita
Inibizione di specifici recettori: tamoxifen
Herceptin
HER2= human epidermal growth factor receptor
• Terapie convenzionali:
radioterapia
chemioterapia con antimitotici
• Nuovi agenti terapeutici “disegnati” per colpire
uno specifico difetto molecolare:
antagonisti per recettori di fattori
della crescita
inibitori delle chinasi
La traslocazione reciproca dei cromosomi 9 e
22 porta alla formazione di un gene chimerico
che codifica per una chinasi che è
responasabile della leucemia mieloide cronica
Inibizione di attivatori della proliferazione
specifici della cellula tumorale
• Terapie convenzionali:
radioterapia
chemioterapia con antimitotici
• Nuovi agenti terapeutici “disegnati” per colpire
uno specifico difetto molecolare:
antagonisti per recettori di fattori
della crescita
inibitori delle chinasi
inibitori dell’angiogenesi
inibitori di proteine anti-apoptotiche
Alcuni tumori sono trattati con inibitori
dell’angiogenesi
Talidomide: un vecchio farmaco con nuove
possibilità di utilizzo
• Terapie convenzionali:
radioterapia
chemioterapia con antimitotici
• Nuovi agenti terapeutici “disegnati” per colpire
uno specifico difetto molecolare:
antagonisti per recettori di fattori
della crescita
inibitori delle chinasi
inibitori dell’angiogenesi
inibitori di proteine anti-apoptotiche
BCL2 ha funzione antiapoptotica ed i suoi
livelli sono elevati in molte forme di leucemia
L’analisi dell’espressione genica mediante microarray
consente di classificare i pazienti in base alla
probabilità che il tumore sia benigno o maligno e
consente quindi di adottare la terapia più idonea
Buona
prognosi
Cattiva
prognosi
Modeling cancer in mouse models allows investigators to generate accurate models of
human malignancies through the expression of oncogenes, knock-in of genetic point
mutations, and knock-out of tumor suppressors central to the human malignancy being
studied.
Carver B S , Pandolfi P P Clin Cancer Res 2006;12:53055311
©2006 by American Association for Cancer Research
MEFs represent an excellent tool for the evaluation of therapies in various genetic
backgrounds, as well as the screening of novel therapies through the use of RNA interference
or small-molecule inhibitors.
Carver B S , Pandolfi P P Clin Cancer Res 2006;12:53055311
©2006 by American Association for Cancer Research
From mouse modeling of PTEN loss, we have shown that haploinsufficency is an early event
in prostate tumorigenesis, resulting in the development of high-grade prostatic intraepithelial
neoplasia. (coesistenza di un prto.oncogene e di un oncosoppressore mutati)
Carver B S , Pandolfi P P Clin Cancer Res 2006;12:53055311
©2006 by American Association for Cancer Research
Targeting a malignancy, such as prostate cancer, which shows the loss of PTEN can be
accomplished with combination targeted therapy.
Carver B S , Pandolfi P P Clin Cancer Res 2006;12:53055311
©2006 by American Association for Cancer Research
Inibizione di specifici recettori: tamoxifen
Herceptin
HER2= human epidermal growth factor receptor
