Le reazioni di transaminazione sono reversibili e possono quindi
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26/12/2009 Le reazioni di transaminazione sono reversibili e possono quindi servire per sintetizzare gli aa non essenziali a partire dai corrispondenti chetoacidi Scaricato da www.sunhope.it 1 26/12/2009 La finalità delle reazioni di transaminazione è di raccogliere i gruppi aminici dei diversi aa su un unico composto, il Glu. Scaricato da www.sunhope.it 2 26/12/2009 Negli epatociti il Glu viene trasportato dal citosol nei mitocondri, dove va incontro ad una d deaminazione ossidativa d catalizzata l dalla d ll glutamato deidrogenasi (Glu DH) Deaminazione ossidativa La Glu DH - catalizza una reazione reversibile - può utilizzare sia NAD+ che NADP+ Scaricato da www.sunhope.it 3 26/12/2009 La Glu DH è una proteina formata da 6 subunità ed è regolata allostericamente da: - GTP modulatore negativo - ADP modulatore positivo Una bassa carica energetica promuove la degradazione degli aa e la produzione di energia dai loro scheletri carboniosi L’azione combinata delle transaminasi e della Glu DH viene detta transdeaminazione Scaricato da www.sunhope.it 4 26/12/2009 L’NH3 è prodotta da tutti i tessuti durante il metabolismo di diversi composti, ma solo il fegato è in grado di eliminarla sotto forma di urea L’NH3 è estremamente tossica, in particolare per il cervello: un incremento dei livelli ematici (5 (5-50 50 μm) può indurre uno stato comatoso, edema cerebrale e aumento della pressione cranica Scaricato da www.sunhope.it 5 26/12/2009 Due meccanismi consentono il trasporto dell’NH3 dai vari tessuti al fegato: • sintesi di d Gln Gl (nella maggior parte dei tessuti) • transaminazione Pir->Ala (ciclo Glc-Ala) (nei muscoli) Scaricato da www.sunhope.it 6 26/12/2009 Gln e Ala rappresentano dunque le forme di trasporto dell’NH3 dai tessuti extra-epatici e dai muscoli al fegato Cause della tossicità dell’NH3 • alcalinizzazione • aminazione riduttiva dell’α-KG a Glu • eccessiva aminazione di Glu a Gln Scaricato da www.sunhope.it 7 26/12/2009 Alcalinizzazione Aminazione riduttiva dell’ α-KG a Glu Un eccesso di NH3 determina la sottrazione dell’α-KG dal ciclo citrico particolarmente sentita dal cervello Scaricato da www.sunhope.it 8 26/12/2009 Sintesi di Gln La reazione avviene in due tappe con il γ-glutamil-P legato all’enzima come intermedio GLUTAMINA SINTETASI è una proteina oligomerica che presenta una regolazione molto complessa r. allosterica i prodotti finali del metabolismo della Gln inibiscono in maniera cumulativa l’enzima r. covalente l’adenililazione, cioè il legame con l’AMP, inibisce l’enzima Scaricato da www.sunhope.it 9 26/12/2009 La Gln è neutra e non tossica: la sua concentrazione ematica m è più alta di quella di qualunque altro aa Oltre che come principale forma di trasporto dell’NH3 dai tessuti extraepatici al fegato, la Gln serve - nella sintesi proteica - quale fonte di –NH2 in numerose vie biosintetiche Scaricato da www.sunhope.it 10 26/12/2009 CERVELLO • ha bisogno di elevati livelli di ATP (γ-aminobutirrato) suo • Glu e GABA (γ-aminobutirrato), derivato decarbossilato, funzionano da neurotrasmettitori Quindi l’eccessiva aminazione di Glu a Gln può provocare deplezione di ATP, ATP Glu e GABA Inoltre, l’eccessiva aminazione del Glu porta ad una eccessiva produzione di Gln che, essendo osmoticamente attiva, attiva determina l’ingresso di acqua negli astrociti cerebrali, inducendo uno stato comatoso, edema cerebrale e aumento della pressione cranica Scaricato da www.sunhope.it 11 26/12/2009 Attraverso il sangue la Gln arriva all‘intestino, al fegato e ai reni dove la glutaminasi converte la Gln in Glu e NH3 Quest’ultima, trasportata al fegato, sarà poi organicata ed eliminata come urea Scaricato da www.sunhope.it 12 26/12/2009 Nei reni la glutaminasi consente l’eliminazione dell’eccesso di H+ ed d il mantenimento t i t d dell’ ll’ equilibrio acido-base in condizioni di acidosi metabolica Scaricato da www.sunhope.it 13
