Eredità mitocondriale
Si tratta di una eredità non mendeliana con una trasmisione matrilineare
I caratteri si trasmettono principalmente per via materna
I mitocondri dello spermatozoo non entrano a far parte dello zigote
Penetranza incompleta
6
Eredità mitocondriale
Cellula omoplasmica
Mitocondrio normale
Mitocondrio mutante
Cellula omoplasmica
Cellule eteroplasmiche di grado diverso
Segregazione citoplasmatica
Ripartizione “casuale” dei mitocondri tra le cellule figlie
Il numero dei mitocondri
Varia da tessuto a tessuto
• Diverse centinaia di mitocondri per cellula
• Diverse copie di genoma mitocondriale
mtDNA 2-10 per mitocondrio
• Diverse migliaia di genomi per cellula
Il mtDNA rappresenta una frazione dello 0,5-1% del DNA totale
Il numero dei mitocondri
In alcuni tipi cellulari possono essere centinaia o migliaia
Effetto a “collo di bottiglia”
Nell’oogonio sono circa 200
Nell’oocita maturo arrivano ad essere fino a centomila
La funzione mitocondriale
Tutte le cellule sono dipendenti dal funzionamento del mitocondrio
Centrale energetica cellulare
NADH-deidrogenasi
Fosforilazione ossidativa
Citocromo c ossidasi
Citocromo b
ATPasi
La funzione mitocondriale
I componenti dei sistemi mitocondriali sono codificati
in parte nel genoma mitocondriale e in parte nel genoma nucleare
Codificato nel genoma
mitocondriale
Sistema della fosforilazione ossidativa
NADH deidrogenasi
7
Succinato CoQ reduttasi
Complesso cit b-c1
1
Complesso cit b ossidasi
3
Complesso ATP sintasi
2
Totale
13
Sistema per la sintesi proteica
rRNA
2
tRNA
22
Proteine ribosomali
Altre proteine mitocondriali
DNApol, RNApol, enzimi,
proteine di trasporto e strutturali
nucleare
>41
4
10
10
14
>80
tutte
tutte
Il genoma mitocondriale
Circa 17 kb
DNA nudo circolare a doppia elica
D-loop
a tripla elica 7SDNA
Un filamento H
(heavy=pesante)
OH origine di replicazione filamento
H
PH origine di trascrizione filamento H
PL origine di trascrizione filamento L
Un filamento L
(light=leggero)
OL
origine di replicazione filamento L
Il genoma mitocondriale
37 geni
senza introni e senza spazi intergenici
parzialmente sovrapposti
Differenze nel codice genetico
mitocondriale
nucleare
dalle origine di trascrizione PH e PL
vengono prodotti dei trascriti policistronici
che vengono poi tagliati e
tradotti con un codice genetico diverso
AGA
STOP
Arg
AGG
AUA
UGA
STOP
Met
Trp
Arg
Ile
STOP
Le mutazioni mitocondriali
Tasso di mutazione particolarmente elevato
Effetto del danno ossidativo per la presenza di radicali liberi
in conseguenza del malfunzionamento della catena di trasporto degli elettroni
Usura e deterioramento
invecchiamento
In risposta ad un deficit energetico si ha un aumento
della replicazione del mtDNA e di divisione dei mitocondri
• bassa fedeltà di replicazione
• mancanza di sistema di riparazione dei danni al DNA
• selezione a favore dei mtDNA deleti
Le mutazioni mitocondriali
Nello stesso individuo si osservano proporzioni diverse
di mtDNA mutante nei diversi tipi cellulari
Tessuto
Muscolo liscio
Fegato
Cuore
Rene
Muscolo scheletrico
Lobo frontale
Cervelletto
% di mtDNA anomalo
4
14
40
40
50
44
14
Le malattie mitocondriali
Alterazioni della funzione dei mitocondri
possono essere dovute a mutazioni del mtDNA
che possono essere trasmesse solo dalla madre
Eredità matrilineare
ma anche da mutazioni dei geni nucleari che controllano funzioni mitocondriali
che possono anche essere trasmesse dal padre
Le malattie mitocondriali
Sono colpiti principalmente i tessuti
ad elevato consumo energetico
• Muscolo cardiaco
• Muscoli scheletrici
• SNC
gangli basali
• Nervo ottico e retina
• Nervo acustico
• Sistema ematopoietico
• Sistema endocrino
rene e pancreas
Le mutazioni mitocondriali
Ripetizioni
Sono frequenti delezioni e duplicazioni
Il meccanismo di insorgenza è spesso legato
a scambi favoriti dalla presenza di sequenze ripetute
Scambio
illegittimo
Delezione
Le malattie mitocondriali
Alcune sono associate ad ampie delezioni del mtDNA
CPEO Oftalmoplegia Esterna Cronica Progressiva
Miopatia e paralisi dei muscoli dell’occhio
Sindrome di Kearns-Sayre
CPEO, atassia, deterioramento retinico,
cardiopatia, sordità, diabete e insufficienza renale delezione
Sindrome di Pearson
Disfunzione del midollo osseo infantile,
anomalie multiple del sangue, insufficienza pancreatica
Le malattie mitocondriali
Mappa clinica delle
delezioni mitocondriali
Gli archi indicano l’ampiezza delle delezioni
trovate associate alle malattie
KS Sindrome di Kearns-Sayre
MM Miopatia mitocondriale
LHON Atrofia ottica di Leber
Le malattie mitocondriali
Alcune sono associate ad mutazioni dei geni del mtDNA
Mutazioni nelle subunità della NADH deidrogenasi
LHON Neuropatia Ottica di Leber
Cecità completa o parziale per degenerazione del nervo ottico
Mutazioni delle ATP-sintetasi
Sindrome di Leigh
Degenerazione dei gangli basali con perdita di capacità motorie e verbali
NARP
Ipostenia muscolare neurogena, atassia e retinite pigmentosa (cecità)
Mutazioni del tRNA_leu
MELAS
Encefalopatia con demenza ed accessi epilettici episodici, miopatia ed
acidosi lattica
Le malattie mitocondriali
Grado variabile di eteroplasmia
Effetto polare della segregazione casuale
Espressività e penetranza variabile
Nella stessa famiglia si può avere espressività variabile
Dalla stessa madre eteroplasmica possono nascere
figli con quadri patologici diversi e anche figli normali
Le malattie mitocondriali
Effetto soglia
Ciascun figlio può ereditare frazioni differenti di mtDNA mutato
In una cellula eteroplasmica il mtDNA mutato
può prendere il sopravvento per
• Selezione
• Deriva
• Aumentata replicazione per sopperire al deficit energetico
