Eredità mitocondriale Penetranza incompleta
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Eredità mitocondriale Si tratta di una eredità non mendeliana con una trasmisione matrilineare I caratteri si trasmettono principalmente per via materna I mitocondri dello spermatozoo non entrano a far parte dello zigote Penetranza incompleta 6 Eredità mitocondriale Cellula omoplasmica Mitocondrio normale Mitocondrio mutante Cellula omoplasmica Cellule eteroplasmiche di grado diverso Segregazione citoplasmatica Ripartizione “casuale” dei mitocondri tra le cellule figlie Il numero dei mitocondri Varia da tessuto a tessuto • Diverse centinaia di mitocondri per cellula • Diverse copie di genoma mitocondriale mtDNA 2-10 per mitocondrio • Diverse migliaia di genomi per cellula Il mtDNA rappresenta una frazione dello 0,5-1% del DNA totale Il numero dei mitocondri In alcuni tipi cellulari possono essere centinaia o migliaia Effetto a “collo di bottiglia” Nell’oogonio sono circa 200 Nell’oocita maturo arrivano ad essere fino a centomila La funzione mitocondriale Tutte le cellule sono dipendenti dal funzionamento del mitocondrio Centrale energetica cellulare NADH-deidrogenasi Fosforilazione ossidativa Citocromo c ossidasi Citocromo b ATPasi La funzione mitocondriale I componenti dei sistemi mitocondriali sono codificati in parte nel genoma mitocondriale e in parte nel genoma nucleare Codificato nel genoma mitocondriale Sistema della fosforilazione ossidativa NADH deidrogenasi 7 Succinato CoQ reduttasi Complesso cit b-c1 1 Complesso cit b ossidasi 3 Complesso ATP sintasi 2 Totale 13 Sistema per la sintesi proteica rRNA 2 tRNA 22 Proteine ribosomali Altre proteine mitocondriali DNApol, RNApol, enzimi, proteine di trasporto e strutturali nucleare >41 4 10 10 14 >80 tutte tutte Il genoma mitocondriale Circa 17 kb DNA nudo circolare a doppia elica D-loop a tripla elica 7SDNA Un filamento H (heavy=pesante) OH origine di replicazione filamento H PH origine di trascrizione filamento H PL origine di trascrizione filamento L Un filamento L (light=leggero) OL origine di replicazione filamento L Il genoma mitocondriale 37 geni senza introni e senza spazi intergenici parzialmente sovrapposti Differenze nel codice genetico mitocondriale nucleare dalle origine di trascrizione PH e PL vengono prodotti dei trascriti policistronici che vengono poi tagliati e tradotti con un codice genetico diverso AGA STOP Arg AGG AUA UGA STOP Met Trp Arg Ile STOP Le mutazioni mitocondriali Tasso di mutazione particolarmente elevato Effetto del danno ossidativo per la presenza di radicali liberi in conseguenza del malfunzionamento della catena di trasporto degli elettroni Usura e deterioramento invecchiamento In risposta ad un deficit energetico si ha un aumento della replicazione del mtDNA e di divisione dei mitocondri • bassa fedeltà di replicazione • mancanza di sistema di riparazione dei danni al DNA • selezione a favore dei mtDNA deleti Le mutazioni mitocondriali Nello stesso individuo si osservano proporzioni diverse di mtDNA mutante nei diversi tipi cellulari Tessuto Muscolo liscio Fegato Cuore Rene Muscolo scheletrico Lobo frontale Cervelletto % di mtDNA anomalo 4 14 40 40 50 44 14 Le malattie mitocondriali Alterazioni della funzione dei mitocondri possono essere dovute a mutazioni del mtDNA che possono essere trasmesse solo dalla madre Eredità matrilineare ma anche da mutazioni dei geni nucleari che controllano funzioni mitocondriali che possono anche essere trasmesse dal padre Le malattie mitocondriali Sono colpiti principalmente i tessuti ad elevato consumo energetico • Muscolo cardiaco • Muscoli scheletrici • SNC gangli basali • Nervo ottico e retina • Nervo acustico • Sistema ematopoietico • Sistema endocrino rene e pancreas Le mutazioni mitocondriali Ripetizioni Sono frequenti delezioni e duplicazioni Il meccanismo di insorgenza è spesso legato a scambi favoriti dalla presenza di sequenze ripetute Scambio illegittimo Delezione Le malattie mitocondriali Alcune sono associate ad ampie delezioni del mtDNA CPEO Oftalmoplegia Esterna Cronica Progressiva Miopatia e paralisi dei muscoli dell’occhio Sindrome di Kearns-Sayre CPEO, atassia, deterioramento retinico, cardiopatia, sordità, diabete e insufficienza renale delezione Sindrome di Pearson Disfunzione del midollo osseo infantile, anomalie multiple del sangue, insufficienza pancreatica Le malattie mitocondriali Mappa clinica delle delezioni mitocondriali Gli archi indicano l’ampiezza delle delezioni trovate associate alle malattie KS Sindrome di Kearns-Sayre MM Miopatia mitocondriale LHON Atrofia ottica di Leber Le malattie mitocondriali Alcune sono associate ad mutazioni dei geni del mtDNA Mutazioni nelle subunità della NADH deidrogenasi LHON Neuropatia Ottica di Leber Cecità completa o parziale per degenerazione del nervo ottico Mutazioni delle ATP-sintetasi Sindrome di Leigh Degenerazione dei gangli basali con perdita di capacità motorie e verbali NARP Ipostenia muscolare neurogena, atassia e retinite pigmentosa (cecità) Mutazioni del tRNA_leu MELAS Encefalopatia con demenza ed accessi epilettici episodici, miopatia ed acidosi lattica Le malattie mitocondriali Grado variabile di eteroplasmia Effetto polare della segregazione casuale Espressività e penetranza variabile Nella stessa famiglia si può avere espressività variabile Dalla stessa madre eteroplasmica possono nascere figli con quadri patologici diversi e anche figli normali Le malattie mitocondriali Effetto soglia Ciascun figlio può ereditare frazioni differenti di mtDNA mutato In una cellula eteroplasmica il mtDNA mutato può prendere il sopravvento per • Selezione • Deriva • Aumentata replicazione per sopperire al deficit energetico
