Delib. 330-2016 all

Istituto Tumori
“Giovanni Paolo II”
IRCCS BARI
Percorso diagnostico, terapeutico
assistenziale (PDTA)
Carcinoma Polmonare
Codice
Rev.
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Indice
1. Premessa. Epidemiologia
2.Scopo
3.Campo di applicazione
4.Verifica dei risultati
5. Gruppo di lavoro Interdisciplinare (GLAM)
6. Definizione di PDTA
7 FASI del PDTA
Fase diagnostica
Fase Stadiativa
Anatomia Patologica
Fase terapeutica
Follow up
Early Simultaneous Care
Documenti allegati
Bibliografia
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1.PREMESSA
Epidemiologia
Incidenza
Il Carcinoma Polmonare (CP) rappresenta la neoplasia con l’incidenza più elevata a
livello mondiale con 1.800.000 nuovi casi nel 2012 (1,2), pari al 33% di tutte le
neoplasie in Nord America.Nel 2015 sono attese in Italia oltre 40.000 nuove diagnosi
di tumore del polmone, delle quali quasi il 30% incideranno nel sesso femminile (3).
Esse rappresenteranno circal’11% di tutte le nuove diagnosi di tumore nella
popolazione generale e, più in particolare, il 15% nei maschi ed il 6% nelle femmine.
Si calcola che, attualmente, 1 uomo su 10 ed una donna su 38 sviluppi un tumore del
polmone nel corso della vita.
Nel nostro Paese le neoplasie del polmone nei maschi, nel periodo 2007-2011, hanno
avuto un’incidenza simile nelle regioni settentrionali (68,1 casi/100.000 abitanti)
rispetto a quelle centrali (66,7 casi/100.000 abitanti) e a quelle meridionali
(68,4/100.000 abitanti). Nelle donne, invece, il divario di incidenza fra le regioni
settentrionali e quelle meridionali è molto più marcato, con un tasso di 21,1
casi/100.000 abitanti al Nord, di 19,1/100.000 abitanti al Centro e di 14,0/100.000
abitanti al Sud. I casi diagnosticati nel periodo 2007-2011 con conferma cito-istologica
costituiscono circa tre quarti della casistica: di questi il 38% è rappresentato da
adenocarcinomi (33% tra gli uomini e 48% tra le donne), il 22% da carcinomi
squamosi (26% tra gli uomini e 13% tra le donne), il 12% da tumori a piccole cellule,
il 2% da tumori a grandi cellule, la quota restante da altre o non specificate
morfologie. Dal luglio 2013 il nostro Istituto è sede del Coordinamento Regionale del
Registro Tumori Puglia. Il Registro tumori Puglia al momento produce dati di incidenza
generati da un pool di quattro province accreditate AIRTum: Taranto, Lecce, Brindisi e
Bat.
L’incidenza analizzata riguarda le quattro ASL nelle quali è presente un registro tumori
accreditato dall’AIRTum (Associazione Italiana Registri Tumori), in particolare, ciascun
registro contribuisce con anni diversi in relazione agli anni di casistica completati: BAT
2006-2010, Taranto 2006-2011, Brindisi 2006-2009, Lecce 2003-2008. Il Pool
comprendente i suddetti quattro registri, nel periodo condiviso 2006-2008, mostra
un’incidenza tumorale per polmone e bronchi, nel sesso maschile, pari a 75,4 per
100.000 ab., e, nel sesso femminile, pari a 12,4 per 100.000 ab. ; per il tumore del
colon-retto, si registra un’incidenza, nel sesso maschile, pari a 49,7 per 100.000 ab. ,
e, nel sesso femminile, pari a 35,4 per 100.000 ab. ; per il tumore della mammella, si
evidenzia, nel sesso maschile un’incidenza pari a 1,0 per 100.000 ab., e, nel sesso
femminile pari a 99,3 per 100.000 ab. La mortalità analizzata (fonte ISTAT) riguarda il
periodo 2006-2008 che risulta condiviso in termini di incidenza tra le quattro ASL.
Il previsto invecchiamento della popolazione italiana e il conseguente aumento della
prevalenza di soggetti in fasce di età più avanzata e più a rischio di sviluppare
neoplasie comporterà un aumento di nuove diagnosi di tumori del polmone.
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Le tendenze temporali di queste neoplasie illustrano chiaramente gli andamenti del
principale fattore di rischio (il fumo di sigaretta) in funzione di determinanti sociali e di
genere (4). Al netto degli effetti legati all’invecchiamento della popolazione, si registra
una modesta diminuzione di incidenza negli uomini, in relazione ad una altrettanto
modesta riduzione dell’abitudine al fumo (-1,4%/anno negli anni più recenti). A
questa tendenza fa purtroppo riscontro un aumento dei nuovi casi tra le donne
(+2,7%/anno nel periodo compreso tra il 1996 ed il 2014) (5).
MORTALITÀ
Nei paesi industrilizzati il carcinoma polmonare è diventato la 1° causa di morte
oncologica nelle donne, superando il carcinoma della mammella (2).Nel 2012, sono
state osservate in Italia 33.538 morti per tumore del polmone (ISTAT). Il tumore del
polmone rappresenta la prima causa di morte per tumore nei maschi (il 26% del
totale delle morti) e la terza causa nelle donne (11% del totale delle morti). Anche per
la mortalità, l’analisi degli andamenti temporali conferma un decremento nei maschi (1,5%/anno nel periodo più recente) e un costante incremento nelle femmine
(+1,6%/anno nel periodo 1996-2015). Così come per l’incidenza, anche questo dato è
da porre in relazione al diverso andamento dell’abitudine al fumo nei due sessi degli
ultimi due decenni.
SOPRAVVIVENZA
La percentuale di sopravviventi a 5 anni fra i malati di tumore del polmone è
moderatamente aumentata tra i primi anni ’90 e la fine del primo decennio del 2000,
passando dal 10% al 14% nei maschi e dal 12% al 18% nelle femmine (6).
FATTORI DI RISCHIO
Il fumo di tabacco costituisce il più importante fattore di rischio per
l’insorgenza di tumore del polmone, e si ritiene sia responsabile dell'85%
dei casi osservati (7,8).
Il rischio relativo è in stretta relazione con il numero di sigarette/die fumate, con la
durata (in anni) dell'abitudine e con il contenuto di catrame (9,10). Il rischio relativo
dei fumatori (considerati in toto) rispetto ai non fumatori è pari a 14, mentre quello
dei forti fumatori (oltre le 20 sigarette al giorno) è di 20 volte. Per quanti smettono di
fumare, il rischio si riduce progressivamente nel corso dei 10-15 anni successivi.
Molte sostanze di origine lavorativa e/o ambientale (asbesto, cromo, arsenico, berillio,
cloruro di vinile, idrocarburi aromatici policiclici, clorometiletere, radon e altri) sono
riconosciuti essere carcinogeni polmonari che spesso, come nel caso dell’amianto,
potenziano il loro effetto in presenza di fumo di tabacco.
Il ruolo dell'inquinamento atmosferico è oggi riconosciuto come un importante fattore
causale per il tumore del polmone, oltre che per numerose altre patologie respiratorie.
E’ molto probabile un effetto interattivo e di potenziamento dei cancerogeni presenti
nell’ambiente atmosferico e nel fumo di tabacco (11).
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PROGNOSI
E’ direttamente correlata all’estensione della malattia e solo gli stadi precoci sono
potenzialmente curabili. Poiché al momento della diagnosi più del 75% dei pazienti
presenta già interessamento linfonodale loco-regionale o metastasi a distanza èdi
cruciale importanza la diagnosi precoce.
2. SCOPO
Il Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale (PDTA) delle neoplasie
polmonari nasce dalla necessità di sistematizzare il percorso diagnostico, terapeutico e
assistenziale delle patologie neoplastiche del polmone all’ interno dell’IRCCS “G.Paolo
II” di Bari. Con la redazione del PDTA si intende fornire un riferimento operativo sia
per i medici, infermieri ed altro personale sanitario coinvolto nel percorso, che per il
paziente ed il suo Medico di Medicina Generale (MMG). In particolare si intende
organizzare la presa in caricodel paziente nella sua globalità ed accompagnarlo in
ogni fase del percorso diagnostico, stadiativo e terapeutico, garantendogli la
continuità assistenziale, necessaria per il raggiungimento della cura “migliore”
secondo i principi dell’ evidence based medicine, e più “giusta” dal punto di vista etico
e di attenzione alla qualità di vita del paziente stesso.
Inoltre la stesura e l’ottimale utilizzo di un PDTA per i pazienti con Carcinoma
Polmonare è fortemente incentivato dalle direttive nazionali e regionali (vedi Piano
Oncologico Nazionale –PON-2006-2008; Documento tecnico di indirizzo per
ridurre il carico di malattia del cancro, anni 2011-2013; Piano Regionale per
ilGoverno delleListe di Attesa-PRGLA 2011-2013, appresso riportato in stralcio):
Azioni ProgrammaticheTrienni2006-2008, 2011-2013:
• Definire i percorsi assistenziali programmati per le principali patologie e situazioni
cliniche.
• Assicurare la presa in carico dell’assistito nell’intero percorso assistenziale
• Assicurare la multidisciplinarietà dell’assistenza attraverso l’istituzione di gruppi
specifici per patologia
• Favorire l’inserimento dei pazienti in programmi di ricerca clinica
• Coordinare le professionalità e le istituzioni coinvolte nella prevenzione, diagnosi,
terapia.
• Garantire equità all’ accesso alle cure oncologiche a tutti i cittadini
• Definire percorsi di cura condivisi per specifiche patologie oncologiche (clinical
pathways o PDTA)
In particolare l’ Intesa del 30 ottobre 2014 “Documento tecnico di indirizzo per
ridurre il carico di malattia del cancro, anni 2011-2013” conferma il processo di
pianificazione nazionale per l’oncologia, rafforzando l’azione delle Regioni e del
Ministero. I principi chiave adottati sono:
Equità: ridurre il divario fra le varie Regioni;
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Qualità: migliorare i livelli organizzativi per la presa in carico, forte spinta alla
ricerca e all’innovazione tecnologica;
Genesi della conoscenza: promozione della ricerca, dell’informatizzazione, del
knowledge management
Informazione e comunicazione: favorire la partecipazione consapevole ai processi
di cura e prevenzione da parte di tutti gli attori coinvolti.
L’Intesa suddetta proroga al 31 dicembre 2016 la validità del Documento tecnico di
indirizzo per ridurre il carico di malattia del cancro, anni 2011-2013,
soprattutto il recepimento di tre documenti (prodotti da Gruppi di Lavoro
ministeriali e rappresentanti del Coordinamento delle Regioni e Province Autonome):
Guida per la costituzione di Reti Oncologiche regionali:l’implementazione di reti
oncologiche con obiettivi specifici, adattati ai singoli modelli organizzativi
regionali, è da attuare entro la fine del 2016; l’attività delle reti sarà oggetto di
monitoraggio da parte del Ministero, con il supporto tecnico dell’ AGENAS.
Buon uso delle risorse in Oncologia: identificazione delle tecnologie a forte rischio
di inappropiatezza;
Health Tecnology Assessment (HTA) e oncologia: individuare i criteri di
prioritarizzazione per indirizzare l’uso delle risorse disponibili alla valutazione dell’
HTA in oncologia
Piano Regionale Governo Liste di Attesa 2011-2013
Costituzione di Team multidisciplinari e redazione di PDTA condivisi per alcune
patologie oncologiche a più alto impatto sociale ed economico (carcinoma mammella,
polmone, colon-retto)
Dal 2011 è attivo nell’Istituto un Ambulatorio di Oncologia Medicadedicato per i
pazienti affetti da neoplasia polmonare. A questa importante decisione organizzativa
ha fatto seguito la costituzione formale (vedi DDG n 487 del 2 ottobre 2014)del Team
Multidisciplinare di Patologia Polmonare.Con DDG n. 469 del 24 agosto 2015 è
stata attivata la convenzione con la ASL BA e, nella fattispecie, con la Struttura
Complessa di Chirurgia Toracica del presidio ospedaliero S. Paolo. Quest’ultimo atto
formale ha rimosso uno dei più rilevanti ostacoli di tipo strutturale, tecnico,
organizzativo e professionale all’implementazione di un PDTA per il paziente affetto da
carcinoma polmonare. Il Core Team di patologia polmonare è quindi composto da
Oncologo Medico, Chirurgo Toracico, Radiologo, Radiologo Interventista, Anatomo
Patologo, Biologo Molecolare, Radioterapista, Infermiere Case Manager. Collaborano
con il Team l’Anestesista per la terapia del dolore e per le cure palliative, il MMG, le
Associazioni di volontariato. E’ in programma l’inserimento nel Team del Medico
Nucleare.
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Elemento qualificante del PDTA è la figura dell’infermiere Case Manager che
gestirà tutti gli aspetti assistenziali organizzativi del percorso di ogni
paziente inserito nel PDTA.
Obiettivi
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·
·
·
·
Fornire un punto di riferimento unico aziendale per il paziente con
patologia neoplastica del polmone;
Ottimizzare i tempi di diagnosi e trattamento;
Semplificare le procedure e ridurre i disagi per il paziente;
Fornire un’assistenza di elevata qualità sia per la diagnosi che per la terapia,
con un giusto compromesso fra standardizzazione e personalizzazione delle
cure, basandosi sulle evidenze scientifiche più aggiornate e sui principi della
“precision medicine”;
Implementare sistemi informatici comuni di raccolta dei dati, fruibili da parte
di tutti i professionisti coinvolti nel percorso;
Assicurare la multidisciplinarietà e la multiprofessionalità nella gestione
del paziente e favorire il dialogo fra professionisti ospedalieri e MMG ed
operatori attivi nei Servizi Territoriali in generale;
Garantire la migliore e più giusta assistenza al paziente e alla sua famiglia in
tutte le fasi della malattia, coinvolgendolo nelle scelte diagnostiche e
terapeutiche, favorendo la comunicazione opportuna a tutti i livelli.
Il presente documento sarà oggetto di revisione ed aggiornamento alla luce di
eventuali variazioni normative, tecnologiche, scientifiche o di contesto.
3.CAMPO DI APPLICAZIONE
Il percorso si applica ai pazienti con patologia neoplastica sospetta o accertata del
polmone che si rivolgono alle strutture ambulatoriali ed ospedaliere dell’IRCCS
“G.Paolo II” di Bari ed in particolare ai:
Pazienti con sospetto clinico o radiologico di carcinoma polmonare(CP);
Pazienti a cui è già stato diagnosticato un carcinoma polmonare (sia Non Small
Cell Lung Carcinoma-NSCLC che Small Cell Lung Carcinoma-SCLC);
· Non sono oggetto del presente PDTA i pazienti affetti da altri tipi istologici di
neoplasia polmonare (mesotelioma, tumori neuroendocrini, timomi, metastasi
polmonari di neoplasie insorte primitivamente in altra sede).
Il PDTA è rivolto al personale sanitario che opera all’ interno dell’Istituto, ai MMG,
ai medici specialisti che lavorano sul territorio, alle associazioni di pazienti e di
volontariato, alle strutture territoriali che si occupano di assistenza domiciliare, ai
professionisti sanitari che operano presso gli Hospice.
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Il PDTA prevede ovviamente la presa in carico del paziente e la successiva
attivazione del necessario iter diagnostico-terapeutico. Il paziente avrà
quindi il PDTA come permanente riferimento nel prosieguo del suo
percorso terapeutico e riabilitativo.
4. VERIFICA DEI RISULTATI
L’attività di verifica dei risultati é sistematica e prevede momenti di confronto
all’interno dell’equipe e con i professionisti coinvolti.
In particolare almeno 2 volte l’anno (frequenza almeno semestrale) il Coordinatore
del TEAM ed il Responsabile generaledella stesura ed elaborazione del PDTA
organizzano incontri di Riesame la cui partecipazione é rivolta a tutti coloro che
ricoprono ruoli di responsabilità all’interno del PDTA. Il Responsabile generale del
PDTA potrà infine convocare incontri aggiuntivi in base alle necessità rilevate.
Durante l’incontro vengono presi in considerazione:
– L’andamento generale del PDTA sulla base degli indicatori stabiliti;
– La gestione degli eventi indesiderati clinici ed organizzativi;
– l’andamento su eventuali progetti di ricerca avviati in proposito;
– -Lo stato di avanzamento dell’attività di formazione ed addestramento degli
stakeholder coinvolti;
Una volta all’anno inoltre viene convocato un Audit Clinico (AC) a cui partecipano tutti
i componenti delle strutture che afferiscono al PDTA. Il gruppo di Audit valuta i
risultati degli indicatori relativi all’anno precedente e li confronta con gli standard di
riferimento, prende atto dei casi in cui il risultato si discosta in maniera significativa
dallo standard e mette in atto le azioni correttive e migliorative del caso.
5. Gruppo di Lavoro Aziendale Multidisciplinare (GLAM)
Coordinatore
dott. Domenico Galetta
Oncologia Medica
dott.ssa Annamaria Catino
Dott. Andrea Misino
Anatomia Patologica
-Patologia Molecolare
dott. Giovanni Simone
dott.ssa Anna Scattone
dott.ssa Stella Petroni
dott.ssa Lucia Caldarola
T.L. Medico Milena Zambetti
Patologia Clinica e Sperimentale
– Genetica Molecolare
dott.ssa Stefania Tommasi
dott.ssa Daniela Petriella
dott.ssa Rosanna Lacalamita
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– Biomorfologia Funzionale
Radiologia
Radiologia Interventistica
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dott.ssa Anita Mangia
dott.ssa Laura Schirosi
dott.ssa Pia Perrotti
dott.ssa Angela Calabrese
dott. Cosimo Damiano Gadaleta
dott. Dario de Ceglia
Radioterapia:
dott. Marco Lioce
Dott. Sabino Bonaduce
Chirurgia Toracica
dott. Paolo Sardelli
dott. Marco Luigi Cisternino
dott.ssa Barbara Barrettara
dott. Gaetano Napoli
dott.ssa Stefania Quitadamo
dott. Angelo Lacitignola
dott. Giuseppe Capotorto
Anestesista/Palliativista
Dott.ssa Giacoma Fanelli
Medicina Nucleare
Specialista Oncologo contrattista
Infermiere case-manager:
-------------------------dott.ssa Elisabetta Sara Montagna
dott.ssa Marisa Longo
inf. Donatella Ricci
dott. Giovanni Sportelli
Rappresentante MMG
Coordinamento, collaborazione e redazione
Direzione Sanitaria
dott.ssa Angela Lapietra
6. Definizione di PDTA
I PDTA rappresentano la contestualizzazione di Linee Guida, relative ad una
patologia o problematica clinica, nella specifica realtà organizzativa di un'azienda
sanitaria, tenute presenti le risorse ivi disponibili. (I PDTA sono quindi modelli locali
che, sulla base delle Linee Guida ed in relazione alle risorse disponibili, consentono
un'analisi degli scostamenti tra la situazione attesa e quella osservata in funzione del
miglioramento della qualità). I PDTA sono, in pratica, strumenti che permettono
all'azienda sanitaria di delineare, rispetto ad una patologia o un problema clinico, il
miglior percorso praticabile all'interno della propria organizzazione.
Definizione di Linee Guida
Le Clinical
"strumenti
descrizione
(compreso
rendendole
Practise Guidelines (CPG) sono state recentemente ridefinite come
per supportare la decisione del clinico e del paziente, attraverso la
chiara e la valutazione critica delle evidenze scientifiche disponibili
il rapporto rischi/benefici) che sottendono le raccomandazioni cliniche,
comprensibili e adattandole alle aspettative del singolo paziente”-Institute
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of Medicine.Washington DC:”Standards for developing trustworthy Clinical Practise
Guidelines,IOM,2011-SIGN Handbook for developers-50)
METODOLOGIA DI STESURA DEL PDTA
Il PDTA è stato redatto secondo la metodologia indicata dal Gruppo Italiano per la
Medicina Basata sulle Evidenze (GIMBE).
Quattro membri del Gruppo di Lavoro Aziendale Multidisciplinare (GLAM) hanno
effettuato l’appraisal delle Linee Guida (LG) secondo lo strumento AGREE II. Le LG
dello Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN), versione 137-Febbraio 2014,
hanno totalizzato lo score più alto (ALLEGATO 1).
7. FASI DEL PDTA
Accesso
Vi sono due tipologie di pazienti che possono accedere al PDTA per la prima volta.
A) Pazienti con diagnosi di neoplasia del polmone accertata istologicamente,
essendo questa già stata eseguita in altra sede. Presi in carico dal PDTA, essi devono
eventualmente completare la stadiazione e poi sottoporsi alla terapia. La diagnosi
viene generalmente effettuata presso il Servizio di Anatomia Patologica dell’Ospedale
S.Paolo (circa 50% dei casi);presso il Servizio di Anatomia Patologica dell’Azienda
Ospedaliera Policlinico di Bari (circa il 20% dei casi); presso la Anatomia Patologica del
nostro Istituto Oncologico(circa 20% dei casi), presso Anatomie Patologiche extraprovincia e presso servizi di Anatomia Patologica che afferiscono a studi privati
(rappresentando una esigua minoranza dei casi, ~ 5%).
B) Pazienti con diagnosi sospetta di neoplasia maligna del polmone. Si tratta
di tutti quei pazienti che abbiano eseguito almeno una TC del torace che mostri uno
o più noduli o masse le cui caratteristiche siano suggestive per neoplasia del
polmone. Presi in carico dal PDTA, essi completano il percorso diagnostico nell’ambito
dello stesso. Qualora sia confermato il sospetto di neoplasia del polmone, il gruppo di
professionisti coinvolti nel PDTA provvederà al completamento della stadiazione e il
paziente sarà avviato al percorso terapeutico, sempre nell’ambito del PDTA. Nella
pratica quotidiana in realtà la fase stadiativa procede spesso o avviene spesso
contemporaneamente a quella diagnostica, al fine di ottimizzare i tempi. Qualora
invece non sia confermato trattarsi di neoplasia del polmone, il paziente uscirà dal
PDTA.
A.
DIAGNOSI DEL CARCINOMA POLMONARE
B.
STADIAZIONE DEL CARCINOMA POLMONARE
C.
TERAPIA (CHIRURGICA/MEDICA/RADIANTE)
D. FOLLOW-UP DEI PAZIENTI CON CARCINOMA POLMONARE
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FASE DIAGNOSTICA
A. PERCORSO PER LA DIAGNOSI
Professionalità coinvolte:
·
Oncologo Medico
·
Endoscopista Toracico (Chirurgia Toracica)
·
Radiologo
·
Radiologo Interventista
·
Anatomo Patologo
·
Biologo Molecolare
Sospetto diagnostico
Fase Radiologica
Il primo sospetto diagnostico di un carcinoma polmonare viene formulato solitamente
sulla base di un radiogramma toracico: un nodulo polmonare isolato o una massa
ilare, un processo broncopneumonico persistente dopo antibioticoterapia, un
versamento pleurico. Tuttavia una buona parte di pazienti giunge all’osservazione del
medico accusando già sintomi sistemici.
Le più comuni modalità di presentazione clinico/strumentale in pazienti affetti da
neoplasia polmonare sono:
· lesione periferica solitaria
· atelettasia polmonare (con/senza versamento pleurico)
· lesione addensante ilare con/senza infiltrazione del mediastino, senza segni di
metastasi a distanza o di versamento pleurico
· nodulo non solido o parzialmente solido (“a vetro smerigliato”, Ground Glass
Opacity, GGO)
· lesione metastatica singola o lesioni multiple a distanza
· versamento pleurico.
· Tosse persistente
· Emoftoe
· Processi broncopneumonici recidivanti
· Dolori alle spalle o al torace
· Calo ponderale
· Segni clinici di metastasi (cerebrali, scheletriche, epatiche)
· Linfonodi palapabili in sede laterocervicale o sovraclaveare
Gli esami radiologici che vengono comunemente utilizzati per la diagnosi e stadiazione
del tumore del polmone sono:
- RX del torace
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-
TC del torace
TC dell’addome superiore
TC dell’encefalo
Ecografia addome superiore e sovraclaveare
Endoscopia bronchiale
Metodiche di radiologica interventistica: agoaspirato/agobiopsia
(TBNA/TBNB) e agoaspirato/agobiopsia sotto guida ecografica
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TC-guidata
Raccomandazione: La Rx standard del torace deve essere effettuata in tutti i
pazienti per i quali si ipotizza una diagnosi di neoplasia polmonare.SIGN-137.
Livello 3; Grado: debole.
L’RX del torace è spesso il primo esame che il MMG o altro specialista fa eseguire al
paziente, che quindi giunge ala prima visita all’Ambulatorio di Patologia Polmonare con
Rx standard torace in 2 proiezioni già eseguita.In una parte dei casi di CP, la
sintomatologia d'esordio e la radiografia del torace spesso permettono di ipotizzare la
diagnosi. La negatività del radiogramma standard non esclude la diagnosi di CP,
soprattutto in presenza di un quadro clinico suggestivo. Infatti circa il 20% delle
radiografie non evidenziano lesioni neoplastiche, sia a presentazione nodulare che
sotto forma di addensamenti paracentrali, per cui a fronte di un dubbio diagnostico di
imaging o clinico è indicata l’esecuzione di una TC.La TC è l’esame di scelta e più
utilizzato nella fase diagnostico-stadiativa , poiché permette la valutazione dei fattori
stadiativi T,N ed M. E’ sempre più frequente che il paziente arrivi alla prima
valutazione con TC torace già effettuata (su prescrizione del MMG o di altro
specialista).
La TC deve essere eseguita con il mezzo di contrasto (in assenza di controindicazioni
specifiche paziente-dipendenti). Una spaziatura ravvicinata delle sezioni (almeno
2.5mm) e le ricostruzioni sagittali e coronali aiutano il chirurgo a decidere sulla
resecabilità del tumore. I parametri da valutare nel sospetto di neoplasia sono:
dimensioni della lesione, forma, margini, densità, presa di contrasto, accrescimento
(se disponibili precedenti per confronto), rapporti con le strutture circostanti,
l’eventuale atelettasia a valle).
La TC addome viene eseguita a scopo stadiativo e consente di identificare metastasi al
fegato e surreni, pur con una certa percentuale di falsi positivi e deve essere eseguita
sempre.
Più discussa è l’opportunità di estendere fin dall’inizio dell’iter diagnostico l’esame TC
all’encefalo nei pazienti clinicamente asintomatici (l’esame è comunque consigliato,
secondo la pratica corrente nel nostro paese, nelle istologie non squamose, nei casi in
cui lo staging non evidenzi malattia al primo stadio). Laddove possibile si effettuerà
anche la TAC dell’encefalo contestualmente al Torace-addome superiore, dopo
consulto al Team.
Nella valutazione delle metastasi ai linfonodi ilari e mediastinici la TC ha una
specificità limitata, con una certa percentuale di falsi positivi.
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Raccomandazione: la TAC torace/addome con m.d.c è raccomandata, di
fronte ad un sospetto fondato di neoplasia polmonare, anche se l’Rx standard
è negativa -SIGN 137- Livello 1+; Grado-forte.
La valutazione dei fattori T, N e, per alcune sedi, M (con eventuali
esamicomplementari) è possibile con l’impiego della TC.In casi selezionati può evitare
al paziente alcune procedure diagnostiche invasive (es. broncoscopia).
E’ dunque un esame altamente sensibile (89-100%), ma relativamente poco specifico
(56-63%), anche in rapporto alla tipologia della metodica radiologica.
In ogni caso la conferma diagnostica è cito/istologica.
Il paziente con sospetto tumore polmonare afferisce generalmente per una prima
valutazione all’Ambulatorio Dedicato di Oncologia Polmonare (piano terra,
Ambulatorio KdiOncologia Medica). Se si tratta di una prima visita va prenotata
tramite CUP (piano terra, immediatamente all’ingresso dell’Istituto- aperto dal lunedì
al venerdì, ore 7.30-13.30; 14.45- 18.30). Gli sportelli del CUP sono sportelli
multifunzione in quanto gli operatori sono abilitati anche alla riscossione del ticket. Ciò
consente al paziente, al primo accesso quindi senza diagnosi definitiva, di effettuare
due operazioni presso lo stesso sportello, evitando code aggiuntive. Il paziente accede
con impegnativa su ricettario regionale (anche dematerializzata), emessa da uno
specialista interno all’Istituto, dal MMG o da uno specialista esterno all’Istituto
(Chirurgo Toracico/Pneumologo). In questi casi, in attesa che venga attivata per i
medici specialisti la possibilità di prenotazione on line, la ricetta potrà essere faxata,
insieme ai recapiti telefonici dell’utente, al n. 0805555348, e un operatore del CUP
provvederà alla prenotazione sui posti riservati in agenda elettronica alle prime visite
per Neoplasia Polmonare, dando poi repentina comunicazione al paziente.
Diversamente il paziente può essere stato valutato per la prima volta in Radiologia
Interventistica, in Radiologia Diagnostica o presso gli altri Ambulatori dell’Istituto, e
quindi viene inviato all’Ambulatorio di Oncologia Polmonare per un quadro fortemente
sospetto di neoplasia polmonare. In questo caso la richiesta viene formulata su
impegnativa dematerializzata dallo specialista interno che provvede anche a far
prenotare la visita presso l’Ambulatorio dedicato di Oncologia Polmonare dalle
postazioni decentrate del CUP-Net operative presso le sedi delle varie Strutture
Semplici e Complesse dell’Istituto. In ogni caso la prima visita, richiesta sempre con
codice di priorità B (DGR 479 marzo 2014), viene garantita di solito entro tre giorni
lavorativi e comunque massimo entro 10 come da normativa vigente.
L’Oncologo Medico (OM) valuta il paziente, se non ha già eseguito Rx torace compila
richiesta urgente su impegnativa dematerializzata e, avvalendosi dell’ausilio del case
manager, prende accordi con la Radiologia per farlo eseguire in giornata o massimo il
giorno dopo. Inoltre decide, in base al Performance Status (PS) del paziente, se l’iter
diagnostico va proseguito in regime ambulatoriale o di Ricovero Ordinario (RO). Nel
caso sia necessario il RO inserisce personalmente il paziente in Lista di Attesa con
classe di priorità A. Qualora il prosieguo delle indagini sia effettuabile
ambulatorialmente, l’OM effettua richiesta di TAC Torace-Addome superiore ed
inferiore + Encefalo (qualora indicato), con mdc su impegnativa dematerializzata (cod.
B di priorità) e fa effettuare la prenotazione dal personale addetto alla postazione
periferica o dall’infermiere case manager. La TAC di stadiazione deve essere
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garantita entro 10 giorni come da normativa nazionale e regionale.
Attualmente per motivi organizzativi (carenza di personale medico) la nostra Struttura
Semplice (SS) di Radiologia non garantisce la TAC di stadiazione nei tempi stabiliti
dalla normativa nazionale e regionale. (PNGLA 2010-2012; PRGLA 2011-2013; DGR n.
479 23 marzo 2014).
La suddetta struttura riserverà 4 posti settimanali, nell’ambito dei 43 accessi esterni
previsti, su agenda dedicata, accessibile al case manager da CUP-Net, a partire dal 1
gennaio 2017, quando il personale medico, tecnico ed infermieristico sarà adeguato a
garantire i volumi di prestazioni richieste.
Indicazioni alla PET nella fase diagnostica
Nel corso degli ultimi anni, si è progressivamente affermato un ruolo significativo per
la tomografia ademissione di positroni con 18-fluoro-desossiglucosio (PET con
18FDG), meglio se associata alla TC (PET/TC),sia nell’iter diagnostico del nodulo
polmonare solitario che nella stadiazione e ristadiazione delcarcinoma polmonare.
I risultati di una metanalisi e 12 studi randomizzati hanno concluso che la PET-TAC
può avere un ruolo come strumento nella Diagnosi Differenziale (DD), in caso di
nodulo unico,non < ad 1cm, fra lesione benigna e neoplastica, con una sensibilità del
96% e specificità del 78% (12).Essa può dunque consentire di limitare il ricorso a
metodiche invasive nei casi dubbi alla TC.
Falsi negativi possono presentarsi in caso di elevati valori di glicemia, con riduzione
della captazione del 18-FDG; lesioni di piccole dimensioni possono non essere rilevate
per i limiti di risoluzione dell’apparecchiatura (attualmente intorno ai 5-7mm); alcuni
istotipi ad elevata differenziazione (carcinoidi tipici e certe forme di adenocarcinoma)
possono presentare un metabolismo glucidico non significativamente aumentato, con
conseguente riduzione della captazione di FDG. Falsi positivi sono possibili perché il
FDG può essere captato da numerosi processi infiammatori, pertanto i noduli positivi
alla PET dovrebbero essere costantemente verificati.
Raccomandazione: la PET-TC può essere usata per i pazienti con lesione
unica, ma è sempre richiesta conferma cito-istologica-SIGN 137. Livello
2+;Grado:debole.
Il Servizio di Medicina Nucleare contribuisce alla fase diagnostico-stadiativa mediante
si seguenti esami:
- PET-TC con 18-fluorodeossiglucosio
- Scintigrafia ossea
Per quanto riguarda la fase stadiativa, la PET riveste poi un ruolo centrale nella
ricerca delle metastasi linfonodali mediastiniche, con una sensibilità che varia tra
l'82% e il 100% e la specificità tra il 73% e il 100%. Data l'elevata sensibilità della
PET nella stadiazionemediastinica, un risultato negativo autorizza l'intervento
chirurgico, evitando l'esecuzione della mediastinoscopia o di altra indagine
mini-invasiva, almeno nei casi di chiara concordanza con il dato TC. In caso invece
di positività PET dei linfonodi mediastinici può rimanere l’indicazione alla verifica
istologica con metodiche invasive,da valutare caso per caso, per il rischio dei falsi
positivi.La PET è inoltre consigliata per la stadiazione delle metastasi a distanza,
eccetto quelle cerebrali e renali, poiché per le sedi addominali (fegato e surreni) e
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ossee è più accurata della TC e della scintigrafia ossea rispettivamente. Inoltre con un
solo esame possono essere valutate più sedi.
Gli studi hanno dimostrato come la PET utilizzata a scopo stadiativo abbia consentito
di evidenziare metastasi extratoraciche nel 12% dei pazienti, di cambiare il piano
terapeutico nel 18% e di evitare toracotomie esplorative nel 20% (13).
Il ruolo della PET nella valutazione della risposta alla chemioterapia neoadiuvante o
nel restaging dopo il trattamento chirurgico o radioterapico è controverso, poichè i
processi infiammatori sovrapposti e/o di guarigione dopo terapia chirurgica, o la
polmonite post-attinica, comportano spesso dei risultati falsamente positivi.
La PET non è indicata nel follow-up.
La scintigrafia osseaha rappresentato un’alternativa alla PET per l’esclusivo studio
delle metastasi ossee. E’ dotata di buona sensibilità ma comunque inferiore alla PET.
Ha il problema della scarsa specificità, poiché risulta positiva in tutti i casi di
rimaneggiamento osseo, di qualunque natura.Pertanto, al momento, trova
indicazioni in un numero assai limitato di pazienti.
Tutti gli esami di Medicina Nucleare vengono eseguito presso il Servizio di Medicina
Nucleare dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Bari, presso il quale è
attivata una convenzione per i pazienti ricoverati sia in regime Ordinario che di Day
Hospital.
La PET/TC per la caratterizzazione del nodulo polmonare solitario è di solito
programmata nell’arco di 30 giorni dalla richiesta, mentre la PET per stadiazione nel
caso di neoplasia già accertata andrebbe eseguita di solito nell’arco di una settimana
dalla richiesta.Attualmente il Servizio di Medicina Nucleare dell’Azienda OspedalieroUniversitaria Policlinico di Bari non garantisce tale tempistica per i pazienti
ambulatoriali.
Per quanto riguarda la scintigrafia ossea non sono previsti percorsi preferenziali per il
PDTA, data la limitatezza delle indicazioni.
Il GLAM ha in programma di includere il Medico Nucleare tra i suoi componenti, in
maniera che venga garantita l’esecuzione della prestazione entro e non oltre i 30
giorni dal primo accesso in Istituto perché il paziente possa completare l’iter
diagnostico-stadiativo ed essere avviato alle terapie del caso nella tempistica
opportuna, secondo quanto stabilito da normativa nazionale e regionale.
Se il referto strumentale è sospetto per neoplasia polmonare il paziente deve
proseguire l’iter sequenziale delle indagini diagnostiche, anche in rapporto alla
localizzazione delle lesioni ed eventualmente dopo consulto multidisciplinare.
Stadiazione Clinica per il Microcitoma (Carcinoma a piccole cellule)
Per quanto riguarda il Carcinoma Polmonare a Piccole Cellule una stadiazione clinica di
base deve richiedere l'effettuazione di TC del torace e TC dell'addome superiore,
TC cranio e di una PET total body solo in casi selezionati.
FASE DIAGNOSTICO STADIATIVA
CHIRURGIA TORACICA
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Le lesioni sulle quali è possibile eseguire la diagnosi si distinguono in :
· Lesioni centrali (nel range della visibilità broncoscopia)
· Lesioni ilo-mediastiniche (esterne all’albero tracheo-bronchiale)
· Lesioni periferiche (fuori dal range di visibilità broncoscopica)
La fibrobroncoscopia è una metodica che consente l’esplorazione
campionamento dell’albero tracheobronchiale (e strutture adiacenti).
ed
il
La Videobroncofibroscopia rappresenta un esame da eseguire sempre nel
percorso diagnostico-stadiativo del cancro del polmone.
La broncoscopia deve essere richiesta in tutti i casi in cui vi siano sintomi o immagini
radiologiche sospette per neoplasia e trova indicazione non solo nella diagnosi, ma
anche trattamento e nella terapia palliativa della neoplasia polmonare.
Mortalita’ e Complicanze: i dati sono variabili a secondo degli studi, vengono
indicate mortalita’ di 0.01% e complicanze maggiori di 0.04% in uno studio di Creddle
del 1974 e mortalita’ di 0.02 con complicanze maggiori pari a 0.3 in un altro studio di
Suratt del 1976.
Le complicanze sono per la maggior parte dei casi cardiache( aritmie, ischemia),
edema
polmonare,
crisi
ipertensive,
respiratorie,
ipossiemia,
ipercapnia,
pneumotorace, broncospasmo, laringospasmo, emottisi
.
Dal punto di vista diagnostico la broncoscopia offre un duplice vantaggio, poiché
consente di:
a) visualizzare la lesione all’interno dell’albero bronchiale e dunque definirne
l’estensione, dato importante per l’indicazione chirurgica e la pianificazione del tipo
di intervento
b) eseguire dei prelievi cito-istologici per ottenere una diagnosi definitiva.
Si avvale di strumenti flessibili (fibrobroncoscopi) attraverso i quali è possibile
eseguire diversi tipi di prelievo: broncolavaggio (washing), brushing “spazzolamento”
della mucosa, agoaspirazioni ad uso citologico e biopsie ad uso cito-istologico.
Nelle lesioni centrali broncoscopicamente visibili, la sensibilità varia, combinando le
diverse tecniche di prelievo, dal 70% al 97%. Le pinze bioptiche rappresentano la
metodica più adeguata ed offrono una resa diagnostica superiore all’80% (14,15)
Raccomandazione: I pazienti che si presentano con una lesione centrale, e
che hanno un buon Performance Status (PS) devono effettuare la
broncoscopia con endoscopio flessibile a scopo di diagnosi cito-istologica.
SIGN 137 -Livello 2++. Grado: Forte.
Raccomandazione: i tumori visibili vanno indagati con più di una tecnica
(washing, brushing, small biopsy). SIGN 137-Livello 2++. Grado: Forte
Le lesioni periferiche possono essere:
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addensamenti polmonari perifericidefiniti come lesioni che si presume originino
dai bronchi non esplorabili con il broncoscopio e si collochino alla periferia del
parenchima polmonare.
noduli solitari polmonaridefiniti come lesioni isolate con diametro massimo di 3 cm
non associati ad atelettasia o linfoadenopatie mediastiniche, nei quali fino a poco
tempo fa non vi era accordo nella esecuzione della broncoscopia.
Nella III Consensus Conference 2006 la broncoscopia, in presenza di nodulo solitario
polmonare, può essere indicata per l’acquisizione della diagnosi cito-istologica, per
escludere carcinomi sincroni delle vie aeree , presenti secondo alcuni studi nel 12%
dei casi (Chest 1995), per individuare eventuali varianti anatomiche bronchiali e per
localizzare il bronco segmentario tributario della lesione non direttamente visibile.
La Videofibrobroncoscopia consente di eseguire anche in questo tipo di lesioni
polmonari un prelievo biologico per uno studio citologico e/o istologico
(agoaspirati/agobiopsie transbronchiali (TBNA/TBNB), brush.
La Broncofibroscopia, per centrare una lesione non visibile endoscopicamente, si
avvale di sistemi di guida. Tradizionalmente il sistema più usato è rappresentato dalla
fluoroscopia, ma ormai da circa un ventennio,il sistema di guida più frequentemente
utilizzato, è l’EBUS (Endobronchial Ultra Sound).
L’EBUS è costituito da una sonda ecografica che introdotta attraverso il canale
operatore del fibrobroncoscopio, consente di esplorare, ultrasonograficamente, i
tessuti peribronchiali periferici al fine di individuare tessuti alterati dove poter eseguire
prelievi cito-istologici mirati.
La sensibilità varia notevolmente nelle varie casistiche con oscillazioni che vanno dal
24 al 75%. I risultati dipendono dalle: a) dimensioni della lesione, b) dai rapporti della
stessa con l’albero bronchiale, c) dal numero e dal tipo di campionamenti eseguiti, d)
dall’esperienza dell’operatore, e) dalla presenza di un servizio di citoassistenza
estemporanea.
Nella fase stadiativa la broncoscopia è utilizzata anche per la definizione del
parametro N.
La metodica tradizionale è la TBNA con ago di Wang, eseguita “alla cieca” basandosi
sui reperti TC, essa impiega aghi flessibili introdotti attraverso il canale operatore di
un fibrobroncoscopio, che attraversano la parete tracheobonchiale penetrando nei
linfonodi adiacenti. La stazione più facilmente raggiungibile è la sottocarenale,
possibile ma più difficile raggiungere i linfonodi paratracheali, quelli dell’angolo
tracheobronchiale e gli ilari. La sensibilità media è 78% ma varia molto in rapporto
alle dimensioni del linfonodo (più elevata per dimensioni >2 cm, molto bassa per
linfonodi <1cm), alla stazione linfonodale da biopsiare, e all’esperienza dell’operatore.
I vantaggi di questa metodica sono che può essere eseguita già nel corso della prima
broncoscopia diagnostica e che consente di campionare più stazioni linfonodali, anche
bilateralmente, alcune poi di difficile approccio chirurgico, come le ilari e le
sottocarenali posteriori. Il principale limite è la bassa sensibilità (12% nei linfonodi tra
5 e 10 mm). E’ invece un test molto specifico. Per evitare i falsi positivi, dal punto di
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vista operativo è importante effettuare la TBNA prima del campionamento della
(eventuale) lesione bronchiale.
TBNA-Complicanze
1) Mortalità 0%
2) Morbilità 0,1% (pneumotorace, batteriemia, sanguinamento, nel mediastino e nelle
vie aeree, pneumomediastino).
3) L’EBUS-TBNA (Endobronchial Ultra Sound TBNA) rappresenta un progresso
rispetto alla tradizionale TBNA “alla cieca”: si tratta di una sonda ecografica che
introdotta attraverso il canale operatore del fibrobroncoscopio, consente la
visualizzazione ultrasonografica dei linfonodi e l’osservazione in tempo reale
dell’introduzione dell’ago. La sensibilità media è del 91% e non diminuisce per
linfonodi di piccole dimensioni (14). Raramente può essere necessario effettuarla in
narcosi, in Sala Operatoria (SO). In tal caso aumentano sia i costi che i tempi della
procedura (30-60 minuti). Può essere utilizzata anche per la ristadiazione. Quando
indicata, la stadiazione dei linfonodi mediastinici dovrebbe essere eseguita in
prima battuta con queste metodiche mini-invasive non chirurgiche, ovviamente in
funzione della disponibilità delle apparecchiature e dell’esperienza degli operatori.
E’ noto che le tecniche endoscopiche sono efficaci per fornire una diagnosi, ma non
possono essere usate per escludere la malattia linfonodale a causa del basso valore
predittivo negativo (Negative Predictive Value-NPV) (15).
RADIOLOGIA INTERVENTISTICA
Raccomandazione: La biopsia percutanea transtoracica è da considerare
l’indagine diagnostica di prima scelta per le lesioni periferiche. SIGN 137Livello 2++. Grado: Forte.
Tale procedura viene eseguita presso la SC di Radiologia Interventistica (RA.I)
dell’Istituto. Il paziente, nell’ambito del PDTA, viene inviato alla RA.I
-
dall’Ambulatorio Dedicato di Oncologia Polmonare
-
dal reparto di OM con procedura di trasferimento del paziente (a seconda
delle condizioni cliniche dello stesso si deciderà per la dimissione o per il rientro in
Oncologia)
-
dal TEAM Multidisciplinare di Oncologia Pleuropolmonare
La RA.I garantirà l’esecuzione di tale procedura entro massimo 10 giorni
lavorativi dalla richiesta che verrà formulata tramite la procedura ritenuta più
aderente alle normative. Tali tempistiche saranno garantite mediante l’adeguamento
del personale santitario necessario per consentire il funzionamento della SO della RAI
su due turni (8-14; 14-20). Le procedure diagnostiche da effettuare in RAI richiedono
per la loro peculiarità, il ricovero in regime ordinario RAI. Attualmente si stima in
circa 5-7 accessi mensili il volume di prestazioni richieste. Inoltre, per la
diagnostica ECO-TC guidata delle lesioni polmonari primitive la Anatomia Patologica
dell’Istituto è disponibile a garantire un giorno la settimana per la cito-assistenza, coiè
la valutazione estemporanea dei prelievi diagnostici (ROSE, Rapid-On-Site
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Evaluation). Si ritiene che tale diagnostica integrata che consente una
diagnostica patologica e biomolecolare in almeno 70 pazienti anno, vista la
ricaduta terapeutica, assistenziale e scientifica possa essere operativa da
ottobre 2016.
Presso la Struttura Complessa di Chirurgia Toracica dell’ospedale S. Paolo di Bari è
possibile eseguire la biopsia transtoracica Eco o TAC guidata con Sistema di
Navigazione SIRIO dopo valutazione congiunta con il radiologo di tale Presidio. Tale
indagine si esegue, in regime di ricovero ordinario nel reparto di Chirurgia Toracica,
presso il Servizio di Radiologia dell’ospedale, che dedica un giorno alla settimana,
generalmente il giovedi, a questa procedura. Il tempo di attesa medio è di 10 giorni
lavorativi dalla prima valutazione del Chirurgo Toracico.
RIEPILOGO DELLE PRINCIPALI INDAGINI STADIATIVE
In attesa che sia validata la 8thedizione del TNM (18) la corrente stadiazione del CP
viene effettuata secondo il sistema esplicitato nella 7th edizione del TNM(19).
T Stage NSCLC
Raccomandazione: ai pazienti con un sospetto clinico di stadio T3 o T4, se
idonei ad essere trattati con chirurgia radicale, non deve essere negata una
manovra chirurgica a scopo stadiativo, solo sulla base del referto TAC. SIGN
137-Livello 2++. Grado: Forte
Raccomandazione: la RMN non è un’indagine di routine nella stadiazione,
tranne nei tumori del solco superiore. Può essere utile nei pazienti in cui si
sospetta invasione delle strutture vascolari ed adipose del mediastino. SIGN
137-Livello 2++. Grado: Forte
N Stage NSCLC
Raccomandazione: Tutti i pazienti con NSCLC candidati ad un trattamento
radicale devono essere stadiati con la FDG-PET/TC prima dell’intervento.
SIGN 137. Livello 2+. Grado: Forte.
Raccomandazione: I pazienti con PET negativa e linfonodi < 1 cm possono
ricevere trattamento chirurgico radicale. SIGN 137. Livello 2+. Grado: Forte
Raccomandazione: I linfonodi captanti alla PET con diametro corto > 1 cm
vanno sottoposti ad esame istologico. SIGN 137. Livello 2+. Grado: Forte
Raccomandazione: La stadiazione dei linfonodi mediastinici mediante EBUSFNA dovrebbe essere effettuata in tutti i pazienti con sospetto CP, prima di
procedere alla mediastinoscopia. SIGN 137. Livello 1++. Grado: Forte
M Stage NSCLC
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Metastasi alle ghiandole surrenali
Raccomandazione: La PET non captante su noduli surrenalici esclude
metastasi in questa sede. SIGN 137 - Livello 2++. Grado: Forte
Raccomandazione: Nei pazienti con lesioni surrenaliche captanti alla PET è
richiesta conferma cito/istologica. SIGN 137. Livello 2++. Grado: Forte.
SCLC
Il sistema TNM è usato anche per stadiare lo SCLC.
Raccomandazione: Nello SCLC vanno sempre cercate le metastasi a distanza.
SIGN 137- Livello 2++. Grado: Forte.
CHIRURGIA TORACICA
La Chirurgia Toracica ha un suo ruolo nella fase diagnostico-stadiativa per
l’esecuzione delle seguenti procedure chirurgiche invasive:
-
Videotoracoscopia
Mediastinoscopia
Toracotomia
E’ ovvio che il ricorso a queste tecniche ad esclusivo scopo diagnostico va riservato
ad un numero di casi che deve essere il più possibile limitato.
La Videotoracoscopia ha un ruolo stadiativo, poiché permette di biopsiare stazioni
linfonodali non raggiungibili in mediastinoscopia (finestra aorto-polmonare, paraaortici, paraesofagei, del ligamento triangolare). Consente anche di eseguire biopsie
pleuriche nei pazienti con versamento pleurico sospetto metastatico, con sensibilità
molto superiore alla toracentesi. Viene eseguita in anestesia generale e necessita una
breve ospedalizzazione.
La Mediastinoscopia, con prelievo istologico dei linfonodi, consente di accertare la
presenza di invasione metastatica degli stessi. Ha dunque un ruolo prettamente
stadiativo. Si tratta di una procedura chirurgica eseguita in anestesia generale che
comporta un breve periodo di ospedalizzazione, comunque di competenza
estremamente specialistica. Il linfonodi raggiungibili sono i paratracheali bilaterali, i
pretracheali e i sottocarenali anteriori. Trattandosi di metodica invasiva, deve sempre
essere prima presa in considerazione la biopsia dei linfonodi in endoscopia bronchiale
(TBNA).
La Toracotomia rappresenta di solito l’ultima fase del processo diagnostico: pazienti
con neoformazione polmonare suggestiva per neoplasia maligna che non necessitano
di accertamenti bioptici perché il sospetto è molto forte o che li hanno eseguiti ma
sono risultati negativi, vengono avviati direttamente all’intervento. La biopsia
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diagnostica verrà eseguita all’inizio dell’intervento e l’esame istologico intraoperatorio
al congelatore, eseguito durante l’intervento in Anatomia Patologica, permetterà di
porre diagnosi di neoplasia (o di escluderla).
Tutte queste procedure chirurgiche vengono eseguite presso la Struttura Complessa di
Chirurgia Toracica dell’Ospedale S. Paolo. Il paziente che è entrato nel PDTA viene in
questo caso “preso in carico” dal Chirurgo Toracico, dopo discussione al Team, e viene
inserito in Lista d’attesa per ricovero ordinario con classe di priorità A. Il pezzo
operatorio viene in questo caso esaminato dal Servizio di Anatomia Patologica del PO
S.Paolo.
Alle dimissioni il paziente viene reinserito nel PDTA e sarà convocato per una 2°
valutazione dell’OM in una data in cui tutti i referti degli accertamenti diagnostici
saranno pronti. Il case manager ha il compito di seguire l’andamento degli
accertamenti suddetti e di convocare telefonicamente il paziente.
ANATOMIA PATOLOGICA
La maggior parte (>80%) delle neoplasie polmonari sono inizialmente diagnosticate
su piccole biopsie o preparati citologici con differente resa diagnostica in base alla
tecnica che si utilizza per ottenere il materiale tumorale.La refertazione anatomopatologica avviene secondo la WHO classification, edizione 2015 (20).Oltre alla
classica distinzione tra SCLC e NSCLC, il patologo deve attualmente cercare di
sottotipizzare il NSCLC almeno in carcinoma squamocellulare e carcinoma nonsquamocellulare o adenocarcinoma. L’adenocarcinoma è poi significativamente
correlato ad alterazioni molecolari (mutazioni di EGFR, BRAF, HER2/neu, KRAS,
riarrangiamento di ALK e ROS1) che già oggi possono rappresentare bersagli
molecolari per selettivi inibitori (21-24). La necessità di caratterizzare anche dal punto
di vista molecolare i carcinomi non-squamosi ha reso necessario l’ottimizzazione della
gestione del materiale tumorale (spesso molto limitato su citologia o piccole biopsie)
per garantire tutte le informazioni attualmente critiche per il clinico nell’ottimizzazione
della terapia.
Tutto questo può essere efficacemente garantito sia su materiale citologico che
istologico, purché il materiale inviato al Laboratorio sia quantitativamente e
qualitativamente adeguato.
Per i pazienti assistiti in regime di convenzione , secondo il presente PDTA, l’Anatomia
Patologica dell’ Ospedale S.Paolo garantisce la possibilità di assistere in estemporanea
l’esecuzione di agoaspirati transbronchiali su pazienti selezionati (cosiddetta ROSE,
Rapid-On-Site Evaluation) sia in guida broncoscopica convenzionale che mediante
EBUS per ottenere informazioni sull’adeguatezzadel campione ai fini della diagnosi
integrata morfologica, immunofenotipica e molecolare.
Il Servizio di Anatomia Patologica dell’ospedale S. Paolo, provvede anche
all’esecuzione degli esami istologici intraoperatori, utili al chirurgo per definire il tipo di
exeresi da eseguire o per valutare se l’exeresi è completa e all’esecuzione dell’esame
istologico definitivo sul pezzo operatorio e linfonodi asportati.
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Quando si dispone del pezzo operatorio sarebbe auspicabile conservare materiale
fresco da congelare (“tissue bank”) per analisi di Acidi Nucleici e/o future
determinazioni molecolari di ricerca.
Parte del materiale ottenuto da agoaspirazione e versamenti è raccomandabile che
venga posto in formalina per cercare di ottenere cito-inclusioni in paraffina (cell block
ovverosia la possibilità di ricavare un blocchetto in paraffina per esame istologico a
partire da frustoli di tessuto quasi sempre presenti nel materiale citologico da non
strisciare ma mettere in fissativo). Le richieste che accompagnano i campioni in
Anatomia Patologica dovrebbero essere corredati di dati essenziali che comprendono
lo stato di fumatore (fumatore attivo, ex-fumatore, non-fumatore), lo stadio clinico
della neoplasia, precedenti esami istocitopatologici e/o molecolari, i dati anamnestici
significativi (pregresse neoplasie in altra sede o polmonari; anamnesi lavorativa), dati
epidemiologici (razza caucasica, asiatica) ed i risultati di significative indagini di
laboratorio (marcatori tumorali sierici) e radiologiche (aspetto della neoplasia ed
eventuale valore di captazione PET). Per quanto concerne la preparazione dei
campioni citologici, il liquido pleurico ed il BAL in provetta devono essere trasportati
entro 1 ora al Laboratorio per essere allestiti immediatamente (oppure in caso di
impossibilità vanno conservati momentaneamente in frigorifero a 4-5°C per un tempo
non superiore alle 24 h), mentre gli aspirati vanno strisciati su vetrini e fissati (con
alcool o cytofix) immediatamente quando si utilizzino colorazioni quali ematossilinaeosina o Papanicolaou. Una fissazione in aria è invece del tutto idonea per colorazioni
vitali quali May-Grunwald-Giemsa e Diff-Quick. Le biopsie vanno poste in contenitori
puliti e sterili contenenti fissativo a base di formaldeide tamponata al 5-10% per non
meno di 12 ore e non più di 24 ore. Le biopsie saranno incluse poi in blocchetti di
paraffina che consentiranno il taglio di sezioni sottili (tra 2 e 4 micron di spessore) per
poter poi essere poste su vetrini e colorate in ematossilina-eosina per l’esame al
microscopio ottico. Per indagini di sequenziamento sono necessarie sezioni più spesse
(6-10 micron). Ai fini dell’ottimizzazione del campione, su campioni molto esigui, è
utile un’indicazione clinica su eventuali priorità da osservare) necessarie per
l’impostazione delle strategia terapeutiche già in I linea
Nel laboratorio di Anatomia Patologica dell’Istituto Oncologicosono disponibili diverse
metodiche diagnostiche e predittive.
- Immunoistochimica diagnostica: analisi di marcatori diagnostici (es., TTF-1, p40,
p63, citocheratine, marcatori neuroendocrini) e predittivi attraverso il legame tra
selettivi anticorpi primari.
Attualmente gli esami citoistologici sui campioni di parenchima polmonare, eseguiti all’
interno dell’Istituto richiedono un tempo medio di refertazione secondo quanto
riportato nell’allegato 8.
La determinazione dei biomarcatori con valenza predittiva di risposta al trattamento
(EGFR, ALK) viene richiesta in prima istanza dall’Oncologo Medico ma può essere
indicata dal Team di Oncologia Polmonare o dal Patologo, in casi particolari,
modulistica predisposta e condivisa dal Team.
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IRCCS BARI
Percorso diagnostico, terapeutico
assistenziale (PDTA)
Carcinoma Polmonare
Codice
Rev.
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La richiesta viene valutata dai referenti di istopatologia polmonare in accordo con le
diverse linee guida riportate nella letteratura scientifica e le raccomandazioni dalle
Società Nazionali di Oncologia (AIOM) ed Anatomia Patologica (SIAPEC).
E’ previsto che gli inclusi da esaminare provenienti dal P.O. San Paolo dell’ASL Bari,
pervengano in Istituto tramite il Servizio autisti che già effettua il trasporto degli
emocomponenti, per i quali esiste la convenzione tra IRCCS “G.Paolo II” e Servizio di
Immunoematologia e Medicina Trasfusionale dell’ ospedale S. Paolo.
I campioni provenienti dall’esterno, con la richiesta dell’Oncologo, la documentazione
e le autorizzazioni relative, vengono accettati presso la SS di Anatomia Patologica che
provvede all’allestimento delle sezioni nei diversi Laboratori interessati, ovvero:
·
Laboratorio di Genetica Molecolare
·
Settore di Patologia Molecolare della SS di Anatomia Patologica
·
Laboratorio di Biomorfologia Funzionale
Si prevede la determinazione contemporanea delle mutazioni di EGFR (esoni 18-21) e
lo screening immunoistochimico di ALK ( Anticorpo D5F3-Roche/Ventana, CE-IVD e
ROS 1 con anticorpo D4D6 Cell Signalling ) e l’analisi FISH di ALK e ROS1 in casi di
risultato dubbio con tecnica immunoistochimica o, comunque, su richiesta
dell’Oncologo o del Patologo.
In base alle indicazioni ed alla disponibilità di materiale, vengono eseguite le seguenti
determinazioni:
-Immunoistochimica per fattori predittivi (ALK e ROS 1)
- FISH (Fluorescence In Situ Hybridization): determinazione delle alterazioni del gene
ALK, in particolare della traslocazione ALK/EML4 e di ROS 1.
Il Laboratorio di Genetica Molecolare provvede all’analisi delle mutazioni di EGFR di
resistenza e sensibilità tramite Real Time-PCR e next generation sequencing dove
necessario (cioè scarso materiale e/o necessità di conoscere alterazioni di potenziale
resistenza su altri geni). Lì dove non ci sia disponibilità di materiale patologico solido,
l'esame delle mutazioni di EGFR viene eseguito su biopsia liquida con le metodiche
suggerite dalle linee guida AIOM-SIAPEC (Real Time PCR).
Le indagini genetico-molecolari, a partire dal giorno di consegna del materiale
biologico e dei documenti necessari all’accettazione del Laboratorio di Genetica
Molecolare, hanno un tempo massimo di 10 giorni. Il referto è quindi inviato in
Anatomia Patologica.
Al termine dell’esame, i Laboratori interessati alle determinazioni, faranno pervenire
alla SS di Anatomia Patologica l’esito firmato delle rispettive indagini. A cura del
Patologo, viene redatto un documento di sintesi di diagnostica integrata, firmato dal
Patologo, al quale vengono allegati i referti, in originale dei laboratori coinvolti.
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Il referto integrato verrà ritirato da Personale dell’ U.O. di Oncologia Polmonare. Per
gli esami eseguiti all’interno dell’Istituto, il referto verrà consegnato anche all’U.O.
richiedente l’esame, fermo restando le procedure approvate dal Team
Multidisciplinare.
Il ritiro del referto avverrà attraverso apposita modulistica, esclusivamente presso l’
U.O. di Anatomia Patologica.
Ulteriori
approfondimenti sulle problematiche istocitopatologiche sono riportate
nell’allegato 9
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Percorso diagnostico, terapeutico
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Carcinoma Polmonare
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FASE TERAPEUTICA
PERCORSI DI TRATTAMENTO
Il programma terapeutico viene formulato tenendo conto non solo delle
caratteristiche istologiche e della estensione del tumore, ma considerando anche le
caratteristiche del paziente (età, condizioni generali, presenza di comorbidità).
Se le indagini di diagnostica e stadiazione consentono di definire per il paziente uno
stadio di malattia chiaro e per il quale vi è già una precisa indicazione terapeutica il
medico dell’ambulatorio ed il case manager si interfacciano con i referenti di patologia
coinvolti affinchè siano ottimizzati i tempi terapeutici.
La scelta della migliore terapia (chirurgica, radioterapica, chemioterapica,
chemio-radioterapica, bio-immunoterapica o radiologco interventistica) è
comunque frutto di una discussione collegiale che coinvolge i singoli
specialisti, che si svolge durante il meeting che si svolgerà con cadenza
settimanale a partire dal settembre 2016, soprattutto in quei casi in cui il
quadro clinico stadiativo e la decisione terapeutica necessitano di assoluta
condivisione a tutela del paziente.
Ogni decisione terapeutica viene infine discussa e comunicata al paziente ed attuata
soltanto dopo aver ottenuto il consenso informato dello stesso. Poiché il paziente non
è presente al meeting, la proposta viene con esso discussa durante una visita
successiva con lo specialista che si occuperà del trattamento deciso.
La terapia per le neoplasie polmonari può essere:
- Chirurgia
- Chemioterapia
- terapie biologiche a bersaglio molecolare (target therapy)
- Immunoterapia
- Radioterapia
- Rad. Interventistica
Tali terapie possono essere eseguite in modo esclusivo o variamente combinate tra
loro, a seconda dello stadio della malattia e delle caratteristiche del paziente.
CHIRURGIA
CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE
Il trattamento chirurgico delle neoplasie NSCLC rimane ancora oggi la migliore opzione
terapeutica fra tutte quelle disponibili e l’unica in grado di guarire il paziente.
STADIO I-II
La resezione chirurgica è la terapia di prima scelta nel trattamento di una neoplasia
NSCLC
stadio I e II,
nei pazienti in cui l’intervento non sia funzionalmente
controindicato. La lobectomia o una resezione maggiore sono opzioni migliori rispetto
alle resezioni sublobari. La linfoadenectomia ilo-mediastinica deve sempre essere
eseguita (linfoadenectomia radicale o samplingseguendo le raccomandazioni UICC le
quali prevedono che almeno 6 linfonodi/stazioni vengano rimossi o campionati con
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conferma istologica di negatività, per decretare lo stato di N0. Tre di questi linfonodi
/stazioni dovrebbero essere mediastinici, includendo i linfonodi sottocarenali #7, e tre
dovrebbero essere linfonodi/stazioni N1).
In centri di provata esperienza, l’approccio consigliato è quello mininvasivo (VATS
lobectomy). In caso di intolleranza funzionale ad una resezione lobare, una resezione
sublobare garantisce risultati migliori di un trattamento non chirurgico. In caso di
resezione sublobare è preferibile eseguire una segmentectomia tipica.
In pazienti che non tollerano funzionalmente una resezione lobare o una
segmentectomia tipica, è indicata una resezione a cuneo (wedge resection). In caso di
resezione a cuneo è necessario mantenere adeguati margini di resezione rispetto alla
neoplasia (non meno di 1 cm) per assicurare una corretta radicalità. Ad una resezione
a cuneo dovrebbe seguire la radioterapia stereotassica (SBRT) in caso di dubbia
radicalità.
In caso di neoplasia <2cm che si manifesti come un’opacità radiologica Ground Glass
(GGO) come da adenocarcinoma in situ, è indicata una resezione sublobare piuttosto
della lobectomia.
In caso di tumore infiltrante la parete toracica l’intervento di asportazione rappresenta
la prima scelta, a patto che si riesca ad eseguire una resezione radicale;
l’interessamento linfonodale mediastinico rappresenta una controindicazione.La
sopravvivenza a 5 anni dei pazienti trattati con chirurgia radicale è compresa tra il 54
e l’ 80% per lo stadio Ia e tra il 38 e il 65% per il Ib.
Raccomandazione: I pazienti con stadio I e II dovrebbero essere sempre
considerati per la chirurgia radicale, ogniqualvolta sia possibile. SIGN 137.
Livello 3-Grado: Debole.
Raccomandazione: La dissezione linfonodale deve essere sempre eseguita al
momento della resezione. SIGN 137. Livello 2+-Grado: Forte
Nei pazienti non operabili per motivi internistici e/o di funzionalità respiratoria, si
ricorre, quando possibile,alla radioterapia(25). Risultati migliori rispetto alla
radioterapia convenzionale in termini di controllo locale esopravvivenza sono oggi
ottenibili con la radioterapia stereotassica (SBRT: Stereotactic Body RadiationTherapy,
o SABR: Stereotactic Ablative Radiotherapy) (Allegato 4).
La SBRT rappresenta il trattamento di scelta per pazienti non operabili affetti
da tumori polmonari in stadio iniziale (26-27).Poiché lo “standard of care” per gli
stadi precoci (I e II) è stata sempre la resezione chirurgica, la SBRT è stata
inizialmente studiata su popolazioni non candidate alla chirurgia e ciò ha
rappresentato un bias sostanziale quando è stata analizzata la overall survival poiché i
pazienti non candidati alla chirurgia sono generalmente più compromessi dal punto di
vista clinico e con un maggior numero di comorbidità. Sebbene recenti review
“evidence based” abbiano indicato che, per i pazienti NSCLC con malattia operabile, in
stadio precoce la chirurgia rimane il trattamento di scelta in quanto non vi sono prove
sufficienti per stabilire che SABR è equivalente a chirurgia (28,29) il suo impiego quale
trattamento alternativo alla chirurgia è in crescita rilevante (30,31).
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Ulteriori possibilità terapeutica, nei pazienti inoperabili, che rifiutano l’intervento o non
hanno modo di eseguire SBRT, è data dalla termoablazione percutanea. Tale metodica
di pertinenza radiologica interventistica provoca mediante calore necrosi coagulativa
del tessuto trattato. La termoablazione percutanea si è dimostrata sicura ed efficace
nella gestione delle neoplasie polmonari primitive allo stadio IA con diametro inferiore
ai 3 cm (32-35).
Non vi sono comunque al momento trials randomizzati di fase III che confrontino
l’ablazione percutanea alla resezione sublobare nei pazienti ad alto rischio né trial che
confrontino l’ablazione percutanea alla SBRT sebbene il controllo locale di malattia
sembra essere meglio garantito dalla SBRT (36) pur con una sopravvivenza globale
apparentemente simile. In attesa di studi comparativi prospettici e con adeguato
follow up, alcuni vantaggi (la ripetibilità, i costi minori) ed alcuni limiti della
radioterapia, rendono proponibile oggi tale opzione di trattamento in casi
attentamente selezionati.
Presso il nostro Istituto è possibile eseguire l’ablazione percutanea presso il reparto di
Radiologia Interventistica. Pertanto, nei pazienti in stadio precoce e non suscettibili di
Chirurgia radicale tale opzione sarà offerta ai pazienti dopo discussione nel Team
Multidisciplinare.
STADIO IIIA
La terapia multimodale è preferibile nella maggior parte dei pazienti affetti da
neoplasie NSCLC allo stadio III.
In caso di unica sede PET+ di interessamento linfonodale mediastinico non infiltrante,
l’intervento chirurgico può essere proposto in prima istanza. In caso di N2 non
infiltrante (discrete N2 involvement), l’intervento chirurgico può essere indicato dopo
chemio/radioterapia neoadiuvante. In questi casi è sempre raccomandata la resezione
lobare con linfoadenectomia ilo-mediastinica (radicale o sampling).
In caso di incidental N2 se la resezione è tecnicamente possibile l’intervento deve
sempre essere eseguito, seguito da linfoadenectomia ilo mediastinica.
In presenza di evidente conivolgimento/infiltrazione dei linfonodi mediastinici
(infiltrative mediastinal involvement), il trattamento standard è la sola chemioradioterapia.
L’intervento chirurgico può anche essere preso in considerazione in prima istanza o
dopo chemio-radioterapia neoadiuvante in casi selezionati di neoplasie localmente
avanzate T4 N0 e T4 N1 con interessamento dell’atrio sinistro, della vena cava
superiore o della carena tracheale ma soltanto in centri selezionate ad elevata
esperienza.
STADIO IIIB
Lo stadio IIIB è sempre di pertinenza multidiscliplinare oncologica-radioterapica
(37-39).
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STADIO IV
In alcuni casi particolari ha valore l’opzione chirurgica, da proporsi anche in prima
istanza, vale a dire quando la localizzazione metastatica risulti unica e resecabile, ed
interessi i seguenti organi: cervello e surrene. Non deve essere presente
interessamento linfonodale mediastinico
Principi Generali di Chemioterapia
La chemioterapia del NSCLC riveste oggi un ruolo piuttosto importante e alquanto
diverso rispetto ai decenni precedenti. Una metanalisi degli studi di chemioterapia nel
NSCLC ha dimostrato che pazienti sottoposti a chemioterapia contenente cisplatino
mostrano nel primo anno dalla diagnosi una riduzione, statisticamente significativa,
del tasso di mortalità pari al 27% rispetto ai pazienti trattati con la sola terapia di
supporto (40).
Nel caso di pazienti con caratteristiche prognostiche meno favorevoli (anziani, basso
performance status, calo ponderale) può essere considerata una monochemioterapia
oppure una combinazione a basso profilo di tossicità, o ancora l'opzione del solo
trattamento sintomatico.
Allo stato attuale la scelta del trattamento medico da proporre al paziente con
malattia metastatica si basa sulle caratteristiche del paziente e sulle caratteristiche
biologiche della malattia, e si rende necessaria una stratificazione in rapporto allo
stato di EGFR e all’istologia. L’informazione relativa allo stato di ALK per pochi mesi
ancora è utile per la decisione relativa al trattamento di pazienti in progressione dopo
chemioterapia di prima linea, in quanto crizotinib è approvato per l’impiego in seconda
linea nei casi con traslocazione di ALK.
Negli ultimi anni, numerosi studi randomizzati hanno fornito dati di confronto tra gli
inibitori della tirosino-chinasi (TKI) di EGFR disponibili nella pratica clinica (gefitinib o
erlotinib) e chemioterapia contenente platino, come trattamento di prima linea di
pazienti con tumore con mutazione attivante di EGFR.
Il primo di tali studi, svolto in Asia in pazienti non fumatori ed in minima parte ex
fumatori con adenocarcinoma, ha documentato una equivalente efficacia tra gefitinib e
chemioterapia nella popolazione complessiva, con un netto vantaggio in risposta
terapeutica, sopravvivenza libera da progressione e qualità di vita nei casi che
presentavano la mutazione di EGFR (21).
Simili risultati sono stati ottenuti sia con gefitinib che con erlotinib (22) e più
recentemente con afatinib (41-43) in studi dedicati ai casi con mutazione.
Negli ultimi anni, alcuni studi prospettici hanno chiaramente evidenziato l’istologia
quale fattore discriminante per la scelta terapeutica. Il pemetrexed si è rilevato
superiore nei tumori ad istologia non-squamosa, in analisi retrospettive di studi
randomizzati in seconda linea, in terapia di mantenimento e anche in un’analisi di
sottogruppo di uno studio randomizzato prospettico di fase III dedicato al trattamento
di prima linea (44). Sulla base di questi dati pemetrexed è stato registrato in tutto il
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mondo in associazione al cisplatino per la prima linea di terapia negli adenocarcinomi
e negli anaplastici a grandi cellule.
Nel NSLC ad istologia non squamosa, l’aggiunta del bevacizumab a
carboplatino- paclitaxel ha determinato un miglioramento della sopravvivenza libera
da progressione statisticamente significativo e della sopravvivenza globale (45). Il
bevacizumab è stato quindi registrato in tutto il mondo ed è disponibile in
associazione alla chemioterapia in prima linea nel NSCLC non squamoso.
Non esistono evidenze a favore di un protrarsi della chemioterapia oltre il limite dei
quattro-sei cicli (46). Nella maggior parte dei casi il medico effettua un controllo TC
dopo 2-4 cicli di chemioterapia per identificare quei casi che sono stabili o in
progressione, e per i quali il trattamento andrebbe interrotto, da quelli che hanno
risposto al trattamento, per i quali può ritenersi valido continuarlo.
Recentemente, diversi studi randomizzati hanno sperimentato la strategia di
mantenimento, ovvero la prosecuzione del trattamento in pazienti senza progressione
dopo il completamento di 4 cicli di chemioterapia di prima linea.
Nalla strategia di continuation maintenance, i risultati più rilevanti sono stati ottenuti
con il pemetrexed. Tale farmaco, quando impiegato come continuation maintenance in
pazienti con NSCLC avanzato ad istotipo non squamoso, che avevano completato 4
cicli di chemioterapia con una doppietta contenente cisplatino e pemetrexed, ha
prodotto un significativo prolungamento della sopravvivenza libera da progressione
(mediana 4.1 vs 2.8 mesi) e della sopravvivenza globale (mediana 13.9 vs 11 mesi,
Hazard Ratio 0.78, 95%CI 0.64 – 0.96) (47).
CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
La chirurgia è indicata soltanto negli stadi molto precoci di malattia, in
particolare nello stadio I. A questo stadio il trattamento chirurgico è preferibile
rispetto al trattamento non chirurgico, ma soltanto dopo una stadiazione completa
radiologica ed invasiva, che escluda accuratamente la presenza di metastasi regionali
e a distanza.
Nel 75% dei casi sin dal momento della prima diagnosi il microcitoma é da ritenersi
malattia disseminata e, di conseguenza, il ruolo svolto dalla chemioterapia, anche in
considerazione dell'elevata chemiosensibilità della neoplasia, è di fondamentale
importanza. In analogia con altre neoplasie altamente chemiosensibili, anche nel
microcitoma le risposte al trattamento si osservano precocemente e i maggiori
benefici in termini di sopravvivenza si riscontrano prevalentemente nei pazienti che
abbiano ottenuto una remissione completa precoce. E' estremamente raro osservare
ulteriori miglioramenti dopo 12 settimane di terapia. Lo schema di combinazione
Cisplatino ed Etoposide è da considerarsi trattamento standard sia nella malattia
limitata che nella malattia estesa. Non é stata dimostrata l'utilitá di una terapia di
mantenimento da effettuare al termine della terapia di induzione. Il sistema stadiativo
(TNM VII edizione) disegnato per il Non Small Cell Lung Cancer va applicato anche
al microcitoma.
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Raccomandazione: La chirurgia non è indicata di routine per la malattia non
estesa. SIGN 137. Livello 1++- Grado: Forte.
CHEMIOTERAPIA
CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE
La chemioterapia rappresenta il trattamento esclusivo nelle forme con metastasi a
distanza o nelle forme localmente avanzate non operabili, eventualmente associata
alla radioterapia laddove non esistano drivers biomolecolari per terapie target.
La chemioterapia può essere eseguita prima della chirurgia (chemioterapia
neoadiuvante) in casi comunque resecabili per migliorare la sopravvivenza o in casi
al limite della resecabilità per aumentare la possibilità di resezione radicale e
migliorare al sopravvivenza. Tale approccio offre vantaggi (precoce trattamento della
malattia micrometastatica potenzialmente presente, riduzione del volume tumorale,
migliore compliance del paziente al trattamento) e svantaggi (comparsa di potenziale
tossicità con conseguente ritardo della chirurgia, progressione di malattia con
successiva impossibilità al trattamento chirurgico, aumento, seppur modesto, della
morbilità intra-operatoria).
La chemioterapia può essere eseguita dopo la chirurgia (chemioterapia adiuvante)
in pazienti in stadio II e IIIA resecati radicalmente, per migliorare la sopravvivenza.
L’indicazione alla chemioterapia vara a seconda dello stadio.
Raccomandazione: I pazienti con PS 0-1, in stadio II o IIIa, sottoposti a
chirurgia radicale, dovrebbero ricevere un trattamento sistemico contenente
composti del platino. SIGN 137. Livello 1+.Grado: Forte
STADIO I, II, IIIAN0-1. La chemioterapia neoadiuvante non è supportata da dati
evidence based, per cui la terapia di prima istanza è quella chirurgica.
STADIO IIIAN2. L’approccio terapeutico varia significativamente a seconda
dell’entità dell’interessamento linfonodale mediastinico, poiché questo influenza
notevolmente la prognosi. La terapia deve dunque essere decisa e condivisa nel Team
fra chirurgo, oncologo, radioterapista e definita caso per caso.
Nel caso di linfonodo metastatico singolo in sede favorevole e tecnicamente
resecabile, l’intervento chirurgico può essere condotto in prima istanza. Nei casi con
interessamento linfonodale multiplo ma comunque tecnicamente resecabile un
trattamento di induzione con chemioterapia o chemioradioterapia appare indicato. Per
quanto riguarda la definizione su quale sia il miglior trattamento neoadiuvante, se la
chemioterapia o la chemio-radioterapia, non vi sono al momento dati definitivi
Le principali linee guida internazionali convergono nel suggerire che una
chemioterapia postoperatoria (adiuvante) contenente cisplatino, per 4 cicli di
trattamento, debba essere proposta a pazienti con NSCLC radicalmente operato allo
stadio II e III, in buone condizioni generali, con PS di 0-1, senza significative
comorbidità, che abbiano avuto una buona ripresa fisica dopo l’intervento chirurgico.
Il ruolo della chemioterapia adiuvante nei pazienti anziani è ancora da definire, anche
se in casi ben selezionati tale approccio non dovrebbe essere precluso
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In presenza di N2 avanzato, con coinvolgimento di più stazioni linfonodali, bulky e/o
interessamento extracapsulare, la chirurgia non trova indicazione. In questi pazienti il
maggiore beneficio deriva dall’associazione di radioterapia e chemioterapia
(sopravvivenza a 5 anni pari al 15-20% nei casi più favorevoli), possibilmente
condotta in modo concomitante (sopravvivenza +5.7% a 3 anni, rispetto alla modalità
sequenziale), anche se a prezzo di una maggior tossicità acuta. La combinazione
chemioterapica più utilizzata prevede platino o derivati ed etoposide associata a
radioterapia alla dose di almeno 60 Gy. Il ruolo di nuovi farmaci chemioterapici (ad es.
pemetrexed) resta ancora da confermarsi.
Ad oggi, l’impiego di farmaci a bersaglio molecolare nello stadio III di malattia non è
raccomandato.
STADIO IIIB
L’associazione chemioterapia-radioterapia rappresenta la scelta più idonea, nella
maggior parte dei casi. Fanno eccezione quei rarissimi casi di T4 operabili.
Raccomandazione: La chemio-radioterapia concomitante dovrebbe essere
effettuata nei pazienti con malattia localmente avanzata con PS 0-1. SIGN
137 . Livello 1++- Grado: Forte
Attualmente la Radioterapia dell’Istituto, per carenza di personale, assicura l’inizio
della radioterapia concomitante a partire da 60 giorni dalla presa in carico da parte del
Radioterapista, e comunque a partire dal III ciclo di chemioterapia. L’attivazione di
tale percorso a regime verrà coordinata dal case manager, che provvederà a
prenotare la visita per I valutazione radioterapica sull’agenda dedicata della SS di
radioterapia, non appena sarà stata pianificata la terapia. Una volta inserito nel
percorso, il paziente riceverà le informazioni opportune e gli appuntamenti, in modo
integrato, dall’ Oncologo medico e dal Radioterapista.
STADIO IV
Terapia di I linea
Allo stato attuale la scelta del trattamento medico da proporre al paziente con
malattia metastatica si basa sulle caratteristiche del paziente e sulle caratteristiche
istologiche (squamoso vs non-squamoso) e biologiche (EGFR, ALK,) della malattia.
I regimi chemioterapici di ultima generazione si basano sul’impiego del platino in
combinazione con uno dei nuovi farmaci (gemcitabina, taxani, vinorelbina,
pemetrexed). Per quanto riguarda la scelta del platino, una metanalisi sui dati
individuali degli studi prospettici eseguiti ha dimostrato una lieve superiorità del
cisplatino soprattutto nell’ambito dei regimi di terza generazione, anche se ottenuta al
costo di una minore maneggevolezza e tollerabilità nei confronti del carboplatino. Nei
tumori ad istologia non-squamosa le combinazioni di un platino + pemetrexed o +
paclitaxel e bevacizumab si sono rivelate superiori in termini si sopravvivenza rispetto
alla chemioterapia standard.
Raccomandazione: tutti i pazienti dovrebbero essere trattati con
cisplatino/carboplatino associato ad un agente di III generazione (docetaxel,
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gemcitabina, paclitaxel o vinorelbina); la combinazione dovrebbe essere
usata per 4 cicli (max 6). SIGN 137. Livello 1++ Grado: Forte
Nei
casi
di
adenocarcinoma
recanti
mutazioni
attivanti
di
EGFR
o
traslocazione/riarrangiamento di ALK (più frequenti in non o ex fumatori e di sesso
femminile) sono disponibili farmaci specifici (EGFR: gefitinib, afatinib, erlotinib – ALK:
crizotinib, al momento in indicazione solo dopo chemioterapia di prima linea) che
offrono un netto vantaggio in risposta terapeutica, sopravvivenza libera da
progressione e qualità di vita rispetto alla chemioterapia.
Raccomandazione: I pazienti con mutazione attivante di EGFR vanno trattati
con un TKI (erlotinib/gefitinib/afatinib) in prima linea; i non mutati con PS
0-1 vanno trattati con la combinazione cisplatino+pemetrexed. SIGN
137.Livello 1++-Grado: Forte
La terapia di mantenimento è una opzione terapeutica valida e giustificataper i
pazienti trattati in prima linea con l’associazione platino e pemetrexed e che abbiano
ottenuto dopo 4 cicli una stabilità o una risposta radiologica e presentano condizioni di
Performance status 0-1 ECOG (47).
Nei pazienti anziani, la mono-chemioterapia con un agente di terza generazione ha
dimostrato un significativo prolungamento della sopravvivenza globale rispetto alla
terapia di supporto.
Terapia di II linea
Nei pazienti che siano progrediti dopo trattamento di I linea il trattamento
chemioterapico prevede docetaxel e pemetrexed, quest’ultimo indicato nei pazienti
con istologia non squamosa. In alternativa sono disponibili gli inibitori tirosin-chinasici
(erlotinib, approvato indipendentemente dallo stato mutazionale di EGFR e gefitinib
approvato per il trattamento dei soli pazienti con mutazione attivante di EGFR). In
pazienti selezionati per la presenza di traslocazione di ALK determinata mediante
immunoistochimica con test Ventana o con metodica FISH, che avessero fallito una
terapia di prima linea contenente platino, crizotinib ha dimostrato significativi
miglioramenti delle risposte obiettive, della sopravvivenza libera da progressione e
della qualità di vita rispetto al trattamento chemioterapico di seconda linea
(pemetrexed o docetaxel).
Raccomandazione: Una seconda linea con docetaxel , pemetrexed o erlotinib
va considerata per i pazienti con PS 0-2, in progressione dopo una prima
linea di terapia. SIGN 137 Livello 1++. Grado: Forte
Per i pazienti con istotipo squamoso il Nivolumab ha indicazione per il trattamento di
seconda linea di pazienti progrediti ad una iniziale chemioterapia avendo mostrato,
rispetto al docetaxel, un chiaro vantaggio in Progression Free Survival (PFS) e Overall
Survival(OS)(48).
CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
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Sin dal momento della prima diagnosi il microcitoma è da ritenersi malattia
disseminata e, di conseguenza, il ruolo svolto dalla chemioterapia, anche in
considerazione dell'elevata chemiosensibilita della neoplasia, è di fondamentale
importanza.
La polichemioterapia è superiore, in termini di risposte e di sopravvivenza, alla
monochemioterapia. Combinazioni chemioterapiche di 2-3 farmaci, somministrate
ogni tre settimane, per un massimo di 4-6 cicli, sono da considerarsi trattamenti
standard. Nella pratica clinica, le combinazioni chemioterapiche più frequentemente
utilizzate prevedono l’impiego di cisplatino-etoposide o di carboplatino-etoposide. Non
esiste evidenza per raccomandare uno specifico numero di cicli di terapia.
Comunemente negli studi clinici si somministrano 6 cicli, mentre nella pratica clinica ci
si limita a 4-6 cicli. Nessuna terapia di mantenimento ha dimostrato di impattare
favorevolmente sulla sopravvivenza.
La maggioranza dei pazienti tende a recidivare dopo una chemioterapia di prima linea
spesso dopo pochi mesi. Contrariamente a quanto avviene nei trattamenti di prima
linea, sulla malattia in recidiva l'effetto della chemioterapia è molto meno evidente
Qualora l’intervallo libero dalla fine della chemioterapia sia superiore ai 3 mesi e
possibile riutilizzare lo schema impiegato nel trattamento di induzione. Nei soggetti
platino-resistenti (ovvero in ripresa entro 3 mesi dalla fine della chemioterapia) vi è
indicazione ad utilizzare l’associazione Ciclofosfamide-Farmorubicina e Vincristina –
schema CEV- o il topotecan orale o per via endovenosa. Nei soggetti platino-refrattari
(ovvero che non abbiano mai risposto o che sino progrediti in corso di I linea di
trattamento) non vi sono farmaci con una specifica indicazione. In questi pazienti
possono essere impiegati farmaci dimostratisi attivi in studi di fase II (quali amrubicin,
topotecan, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, ifosfamide, etoposide orale
(qualora non impiegato nel trattamento di I linea).
Trattamento della Malattia in Stadio Limitato.
In assenza di trattamento la mediana di sopravvivenza è di sole 12 settimane. Un
approccio multimodale includente la chirurgia può essere considerato in casi molto
selezionati ed in stadio precoce (T1N0). La chemioterapia da sola, pur essendo in
grado di produrre elevati tassi di risposte, è gravata da un considerevole tasso di
ricadute a livello intratoracico. La radioterapia toracica, in particolare per dosi >50 Gy,
migliora il controllo locale del 25% circa e la sopravvivenza (aumento della
sopravvivenza libera da malattia a 2 anni del 13% e della sopravvivenza globale a tre
anni del 5.4%, particolarmente nei pazienti con età< 55 anni) e deve essere
incorporata in una strategia terapeutica combinata.
Raccomandazione: la chemioterapia di combinazione contenente composti
del platino dovrebbe essere considerata anche nei pazienti con età > 70 anni
con PS 0-2; un regime contenente platino+ etoposide è quello raccomandato
per la I linea. SIGN. Livello 1++. Grado forte
Raccomandazione: il numero di cicli raccomandati va da tre a sei. SIGN 137.
Livello 1+- Grado: forte
Il trattamento standard è quindi rappresentato all’associazione Cisplatino/Carboplatino
ed Etoposide concomitante alla radioterapia (da eseguire sino ad una dose max di 6033
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Carcinoma Polmonare
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66 Gy). Dosaggi più alti non hanno mostrato miglioramento di controllo di malattia e
di sopravvivenza.
L'incidenza di metastasi encefaliche è estremamente elevata. Si calcola che il 10% dei
pazienti presenti metastasi encefaliche alla diagnosi e che il 50-70% possa svilupparle
successivamente. In considerazione di tale elevato rischio di diffusione sistemica
cerebrale, è spesso stata utilizzata un’irradiazione profilattica dell’encefalo (PCI) come
parte integrante delle strategie terapeutiche.
Trattamento della Malattia Estesa
La polichemioterapia rappresenta la principale arma disponibile. I risultati che con
essa si possono ottenere sono decisamente inferiori a quelli ottenuti nello stadio
limitato, con tasso di risposte totali compreso tra il 65% e l'85%, con il 15%-30% di
risposte complete, una mediana di sopravvivenza intorno ai 12 mesi, una
sopravvivenza a 2 anni pari al 4.6%. Gli schemi terapeutici impiegati sono gli stessi
della malattia in stadio limitato.
La terapia radiante può svolgere un ruolo palliativo estremamente importante nel
controllo delle metastasi cerebrali, delle sindromi da compressione della vena cava
superiore, nelle metastasi ossee e nelle compressioni midollari.
RADIOTERAPIA
Circa il 60-70% dei pazienti affetti da neoplasia polmonare viene sottoposto almeno
una volta durante l'arco della sua storia clinica a trattamento radioterapico seppur con
differenti finalità:
- Radicale
- Adiuvante
- Palliativo (Citoriduttivo, Decompressivo, Antalgico, Antiemorragico)
Presso la nostra UO il trattamento radioterapico viene condotto con intento
radicale/adiuvante solo in presenza di accertamento cito-istologico; esso
verrà altresì effettuato in assenza di istologia solo in casi estremamente selezionati, in
cui non vi sia possibilità alcuna di ottenere tessuto patologico ed in presenza di
almeno due esami radiologici (TC con mdc) e metabolici (PET con 18FDG) consecutivi
che evidenzino una franca progressione di malattia non giustificabile da altra patologia
benigna o in presenza di sindrome mediastinica.
CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE
Terapia radicale
Negli stadi iniziali (STADIO I-II) l'intervento chirurgico rimane il GOLD
STANDARD, tuttavia i pazienti con neoplasia polmonare primitiva inoperabili o che
presentino comorbidità, PS o quadri cardiorespiratori che non permettano un
approccio chirurgico oncologicamente radicale, dovrebbero essere sottoposti a
trattamento radioterapico, preferibilmente, stereotassico ad alte dosi (fortemente
consigliato accertamento cito-istologico se non precedentemente eseguito). I dati più
recenti evidenziano come pazienti sottoposti a questo tipo di trattamento presentano
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sopravvivenze a 1 e 2 anni sostanzialmente sovrapponibili alla chirurgia (OS a 1 anno
intorno al 90-100% e a 2 anni intorno al 70-85%).
Raccomandazione: I pazienti in stadio I/II per i quali non è indicata la
chirugia o non danno il consenso al trattamento chirurgico devono essere
sottoposti al trattamento radioterapico radicale. SIGN 137. Livello
2++.Grado:Forte.
Pazienti inoperabili con neoplasia polmonare in Stadio II possono essere sottoposti a
trattamento radioterapico con intento radicale sia con frazionamento standard
(2Gy/die fino a 66Gy) che con tecniche speciali all'interno di regimi di
ipofrazionamento.
Presso la Radioterapia del nostro Istituto si effettuerà la radioterapia stereotassica per
il carcinoma polmonare, secondo quanto indicato da LG, entro dicembre 2016. Ciò
sarà reso possibile dall’ acquisizione delle attrezzature dell’ hardware e
dall’ampliamento del software per i piani di trattamento.
A pazienti in stadio I, dopo discussione nel Team Multidisciplinare, potrà essere
proposto un trattamento ablativo presso la RA.I (Allegato 4)
Negli stadi loco-regionalmente avanzati (STADIO IIIA) il trattamento chirurgico può
essere un opzione terapeutica in casi selezionati dopo essere stato preceduto da
chemioterapia neoadiuvante. In alcuni pazienti (es. T3N0-N1 dell'apice polmonare,
T4N0-N1) il trattamento chemioterapico può essere associato a radioterapia
concomitante (standard) mantenendo l’intento neoadiuvante (dosi totali erogate 1,82Gy/die fino a 45-50Gy) mediante tecnica 3DcRT/IMRT/VMAT. Nel caso il paziente al
termine del trattamento RT-CHT non sia ritenuto operabile è possibile completare il
ciclo radioterapico con boost sulle sedi di persistenza di malattia in modo da
raggiungere dosi di radicalità (ovvero una dose totale di 66-70Gy) previo restaging. Si
sottolinea come qualunque
sospensione prolungata della RT (“split”) può
determinare una riduzione dell'efficacia complessiva del trattamento stesso rendendo
di fatto inutile un eventuale sovradosaggio. Per questo motivo i pazienti dovrebbero
essere immediatamente ristadiati al termine della RT-CHT e rivalutati dal chirurgo in
modo da poter procedere nel più breve tempo possibile al boost (consigliata una
sospensione inferiore ai 15 giorni) .
Nei casi di interessamento mediastinico macroscopico o controlaterale (N2
macroscopico e/o N3, Stadio IIIA-IIIB) allo staging preoperatorio la Radioterapia in
associazione alla Chemioterapia (RT-CHT CONCOMITANTE) con frazionamento
standard (2 Gy/die fino a 66Gy) rappresenta il GOLD STANDARD. In questi pazienti
l'associazione RT-CHT è fortemente raccomandata, visto che numerosi sono gli studi
che dimostrano la superiorità del timing concomitante rispetto a quello sequenziale.
Da numerose analisi sistemiche è emerso che solo il 30-40% dei pazienti affetti da
NSCLC in stadio IIIA-IIIB correttamente stadiata (PET-CT con 18FDG, TC o RMN
cerebrale, PFR) sia candidato al trattamento sopra descritto; per gli altri pazienti è
raccomandato
un
TRATTAMENTO
CHEMIO-RADIOTERAPICO
SEQUENZIALE
caratterizzato da CHT neoadiuvante (non oltre 4 cicli) seguita da RT di consolidamento
con frazionamento standard (2 Gy fino a 66Gy) (Allegato 5) .
In
pazienti
sottoposti
a
intervento
chirurgico
un
trattamento
radioterapico
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postoperatorio (Post Operative RadioTherapy)deve essere preso in considerazione
in base all' esame istologico definitivo e previo restaging postoperatorio. Per rendere
possibile una corretta individuazione dei pazienti suscettibili di PORT è necessario che
la chirurgia sia caratterizzata da asportazione totale della sede del T (pneumectomia,
lobectomia, VATS e/o resezione atipica in casi selezionati) associata a linfadenectomia
ilare e/o mediastinica omolaterale. Attualmente il trattamento radioterapico
postoperatorio è indicato in pazienti con presenza di :
- residuo macroscopico di malattia (R2) o margini chirurgici positivi
(R1) se escluso reintervento
- linfonodi positivi mediastinici (N2)
- infiltrazione pleura parietale/parete toracica con sospetto di
persistenza microscopica da parte dell' operatore chirurgo
Nei casi con positività linfonodale mediastinica, pur in assenza di studi clinici
randomizzati, è uso comune dare la precedenza al trattamento chemioterapico
adiuvante cui far seguire PORT. Le principali linee guida internazionali nei casi con
residuo micro- o macroscopico (R1/R2) prevedono invece che il paziente sia
sottoposto a trattamento radio-chemioterapico concomitante. Nel caso il paziente non
risulti “fit” per questo tipo di trattamento è preferibile dare la precedenza alla
radioterapia cui seguirà il trattamento sistemico. In entrambi i casi il trattamento
radioterapico sarà erogato con frazionamento standard per una dose di 1,8-2Gy fino a
45-50Gy sul mediastino. In caso di malattia residua microscopica è ipotizzabile un
boost di ulteriori 2Gy/die fino a 60-66 Gy limitatamente alle aree a maggior rischio di
recidiva locale; a questo proposito è fortemente raccomandato il posizionamento di
clips chirurgiche durante l'intervento per una migliore identificazione del letto
chirurgico. Nel caso vi sia malattia residua macroscopica (R2) il trattamento
radioterapico sarà ritenuto non adiuvante ma “di salvataggio” e pertanto dovrà
raggiungere dosi di radicalità (66Gy); tale trattamento dovrebbe essere associato a
chemioterapia.
TERAPIA PALLIATIVA
Raccomandazione: I pazienti sintomatici con PS scadente non eleggibili per la
radioterapia radicale dovrebbero ricevere radioterapia palliativa. SIGN 137.
Livello 1+-Grado: Forte.
CARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE
La Radioterapia rappresenta il trattamento cardine nelle neoplasie polmonare a piccole
cellule poiché l’approccio sistemico, pur essendo in grado di produrre elevati tassi di
risposte, è gravato da un considerevole tasso di recidive in particolare intratoraciche.
La radioterapia deve raggiungere dosi pari a 60 Gy e può essere erogata sia con
tecniche standard che con tecniche speciali (IMRT, VMAT, Tomoterapia) riuscendo a
migliorare sia il controllo locale di almeno il 25% circa che la sopravvivenza
(sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale). Per tale motivo essa deve
essere
incorporata
in
una
strategia
terapeutica
combinata
(sequenziale/concomitante). In pazienti “fit” numerosi studi hanno dimostrato una
maggior efficacia qualora il trattamento RT venga associato alla chemioterapia a
partire sin dal 1° o 2° ciclo rispetto al trattamento associato a partire dal IV ciclo o al
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trattamento sequenziale.
Al contempo l’incidenza di metastasi encefaliche è estremamente elevata (10% dei
pazienti ha metastasi encefaliche alla diagnosi e 50-70% può svilupparle
successivamente) per cui è ormai raccomandato introdurre l’irradiazione profilattica
dell’encefalo (PCI) quale parte integrante delle strategie terapeutiche. L’utilizzo della
PCI (solitamente 25 Gy in 10 frazioni) produce un significativo impatto sulla riduzione
del rischio di malattia metastatica cerebrale ed un incremento della sopravvivenza a
tre anni pari al 5,4% ed è attualmente raccomandata in pazienti affetti da SCLC
“limitato” in presenza di risposta al trattamento CHT-RT toracico (risposta completa,
parziale o stabilità di malattia). In soggetti estremamente selezionati con buon
performance status, assenza di fattori di rischio, basso volume sistemico di malattia e
ottima risposta al trattamento primario (CHT +/-RT sul torace) la PCI è proponibile.
Non esistono indicazioni definitive circa il periodo ottimale di erogazione
dell’irradiazione profilattica dell’encefalo, anche se alcuni dati confermerebbero un
maggior rischio di metastasi cerebrali per i pazienti che ricevono una PCI oltre 180
giorni dall’inizio della chemioterapia.
Raccomandazione: I pazienti con singola metastasi cerebrale dovrebbero
essere trattati con chirurgia seguita da RT adiuvante. SIGN 137. Livello 1+Grado: Forte.
Raccoamandazione: L’irradiazione profilattica dell’encefalo dovrebbe essere
effettuata in tutti i pazienti con malattia non estesa, in remissione dopo
terapia sistemica. SIGN 137.Livello 1++-Grado: Forte
Raccomandazione: L’irradiazione profilattica dell’encefalo dovrebbe essere
effettuata nei pazienti con malattia estesa che hanno risposto alla terapia
sistemica, dopo adeguata informazione sugli effetti collaterali. SIGN 137.
Livello 1+. Grado: Forte
RADIOTERAPIA PALLIATIVA NEI PAZIENTI CON MALATTIA METASTATICA
Raccomandazione: I pazienti con metastasi ossee sintomatiche dovrebbero
essere trattati con una singola frazione (8 Gy) di radioterapia palliativa. SIGN
137.Livello 1+. Grado: Forte
FOLLOW UP
Il monitoraggio dei pazienti al termine dell’iter terapeutico (follow up) rappresenta una
fase di fondamentale importanza in ambito oncologico per il rischio di recidive e
mortalità correlate alla patologia. Tale fase risulta indispensabile al fine di conoscere i
risultati a breve e a lungo termine dei trattamenti.
Terminato l’iter terapeutico indicato dal PUNTO, il follow up
seguenti modalità:
verrà eseguito nelle
1) FOLLOW UP DEL PAZIENTE TRATTATO CON CHIRURGIA ESCLUSIVA
Dopo la dimissione, il paziente trattato chirurgicamente eseguirà un primo controllo a
distanza di circa 15 giorni, presso l’ambulatorio della SC di Chirurgia Toracica,
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ricevendo già la data precisa dell’appuntamento insieme alla lettera di dimissione.
Nella data dell’appuntamento effettuerà anche un controllo radiologico del torace in 2
proiezioni, prenotato anch’esso alle dimissioni, presso il Servizio di Radiologia del PO
S.Paolo. Durante tale visita, il chirurgo prenderà visione delle eventuali problematiche
di propria pertinenza e provvederà a programmare ulteriori controlli chirurgici sino alla
risoluzione delle stesse. Una volta terminate la/le necessarie valutazioni chirurgiche
postoperatorie il paziente verrà inserito tramite sistema informatico aziendale ad un
valutazione dell’Ambulatorio Patologia Polmonare al fine di decidere la necessità di
eventuali terapie adiuvanti.
2) FOLLOW UP DEL PAZIENTE NON TRATTATO CON
ESCLUSIVA (chemioterapia e/o radioterapia neoadiuvanti
chemioterapia e/o radioterapia esclusive)
CHIRURGIA
e adiuvanti,
Per i pazienti, per i quali l’OM indica la necessità di terapie adiuvanti il trattamento
chirurgico, così come per tutti coloro che hanno eseguito un trattamento
chemioterapico e/o radioterapico esclusivi o combinati, il follow up verrà programmato
dallo specialista oncologo o radioterapista.Il follow up seguirà il seguente protocollo in
accordo con le LG di riferimento:
·
Radiografia del torace in due proiezioni a distanza di 3 mesi
·
TC toraco-mediastinica ogni 6 mesi per 2 anni, successivamente con cadenza
annuale per 5 anni.
La necessità di un prolungamento ulteriore del follow up verrà discussa caso per caso
presso il Team).
Al momento non vi è indicazione per l’impiego della PET nel follow up della malattia
radicalmente operata (49)
Il paziente con carcinoma polmonare operato verrà sottoposto ad un regolare
follow-up clinico-strumentale come indicato nella FIGURA 1al fine di individuare più
precocemente sia le recidive locali di malattia che le sistemiche.
FIGURA 1
1°-2° anno
Esami
Mese
Anni successivi
6
12
12
Esame obiettivo
X
X
X
Valutazione segni e sintomi
X
X
X
Esami ematochimici
X
X
X
TC Torace
X
X
X
Eco addome
Se indicato
TC addome
Se indicato
TC e/o RM cranio
Se indicato
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Broncoscopia
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Se indicato
EARLY SIMULTANEOUS CARE
Nell’ottica di una presa in carico globale del paziente con neoplasia polmonare
metastatica, l’approccio d’equipe che preveda la collaborazione contemporanea e
precoce tra medico oncologo, medico del dolore, psicologo, nutrizionista e infermiere
di ricerca, realizza un modello di assistenza basato sulla ‘’continuità delle cure ‘’.
Tutto ciò può essere realizzato a livello ambulatoriale sia mediante l’integrazione tra i
servizi specialistici di oncologia ma anche attraverso l’attivazione di protocolli di
trattamento e percorsi clinici condivisi e non di semplice ricorso a interventi di
consulenza e occasionali per il controllo dei sintomi.
Il modello organizzativo di “early simultaneous care” mira a garantire un’assistenza
precoce, simultanea ed embricata con quella di altri specialisti, realizzando
l’interazione tra oncologia e cure palliative.
Alla presa in carico del paziente affetto da neoplasia polmonare in stadio avanzato
partecipano anche specialisti in ambito psicologico e nutrizionale, nell’ottica di rilevare
e rispondere alle esigenze più frequentemente espresse da parte dei pazienti afferenti
all’ambulatorio di Oncologia Pleuro-polmonare ed all’Ambulatorio di Terapia del Dolore
dell’Istituto.
Tale tipo di esperienza si basa su numerosi studi scientifici che hanno nettamente
evidenziato come l’intervento precoce delle cure supportive nei soggetti affetti da
tumore polmonare metastatico rappresenti un modello efficace di intervento in grado
di migliorare la qualità di vita dei pazienti, facilitandone la consapevolezza rispetto alla
situazione clinica e supportandone le decisioni terapeutiche.
Il ruolo dell’infermiere dedicato si conferma essenziale innanzitutto nel rapporto con il
paziente, sia attraverso il monitoraggio e l’assistenza nelle visite intra ospedaliere, sia
mediante il supporto alla comunicazione e alla gestione di informazioni fondamentali
per il percorso assistenziale e di educazione sanitaria, ma anche per la stretta
interrelazione con i familiari/caregivers e con l’oncologo di riferimento oltre che con il
medico di medicina generale o strutture e/o enti extra – ospedalieri ( assistenza
domiciliare, hospice).
CURE PALLIATIVE
E’ prevista nel GLAM la figura del palliativista per tutti i casi che necessitano di tale
tipo di terapie.
Nonostante il miglioramento della PFS legato all’ introduzione di molecole
terapeuticamente più efficaci, il carcinoma polmonare resta ancora una patologia a
prognosi infausta in una larga % di pazienti. Per tale motivo il GLAM intende attivare
una rete di collaborazione con gli Hospice che operano sul territorio, al fine di
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garantire al paziente ed ai suoi familiari un contatto “facilitato” con le strutture più
idonee a praticare le cure più indicate, a seconda della fase clinica della malattia.
AUDIT CLINICO
La casistica viene studiata attraverso lo svolgimento di Audit Clinico (secondo la
metodologia GIMBE), attraverso il monitoraggio annuale di alcuni Indicatori di
Processo (ALLEGATO n.8), i cui esiti rimangono documentati e discussi
collegialmente per la condivisione delle informazioni e delle conoscenze con tutti i
professionisti interessati
Il PDTA andrà incontro a revisione annualmente o prima se nuove evidenze
scientifiche dovessero essere pubblicate in letteratura. A tal scopo i componenti del
Team si impegnano ad effettuare una survey continua della letteratura
scientificaevidence based.
Comunicazione con il paziente, MMG, familiari ed associazioni
All’inizio e alla fine del percorso il paziente riceverà un Questionario sulla Qualità
Percepita
Sono previsti incontri per la divulgazione del PDTA con i rappresentanti dei MMG e con
le associazioni di pazienti.
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Documenti allegati
Allegato
Allegato
Allegato
Allegato
Allegato
Allegato
Allegato
Allegato
Allegato
1)Score AGREE II
2) TNM 7^ Edizione
3) Flow Chart diagnosi
4) Flow Chart terapia NSCLC Stadio I
5) Flow Chart terapia NSCLC localmente avanzato
6) Flow Chart terapia NSCLC malattia metastatica
7) Flow Chart terapia SCLC
8) Indicatori di processo
9) Anatomia Patologica (Procedure)
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Allegato 1
PDTA Carcinoma Polmonare - Allegato n. 1
Tabella 1. Score finali
SIGN
AIOM
ESMO
NCCN
1
Scope and purpose
98%
71%
67%
73%
2
Stakeholder involvement
100%
57%
41%
66%
3
Rigour of development
95%
62%
39%
64%
4
Clarity of presentation
96%
56%
81%
69%
5
Applicability
96%
69%
56%
35%
6
Editorial independence
81%
58%
21%
42%
SIGN =Scottish Intercollegiate Guidelines Network -Vers. 134
AIOM 2015
ESMO 2015
NCCN 2015
Figura 1. Score finali
1. Scope and purpose
100%
80%
60%
6. Editorial
independence
40%
2. Stakeholder
involvement
20%
0%
3. Rigour of
development
5. Applicability
4. Clarity of presentation
SIGN
AIOM
ESMO
NCCN
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ALLEGATO N. 2
TNM (classificazione clinica)
Classificazione
Descrizione
T
Tumore primitivo
TX
il tumore primitivo non può essere definito, oppure ne è provata l’esistenza per
la presenza di cellule tumorali nell’escreato o nel liquido di lavaggio bronchiale, ma
non è visualizzato con le tecniche per immagini o con la broncoscopia.
T0
Assenza di evidenza del tumore primitivo.
Tis
Carcinoma in situ
T1
Tumore di 3 cm o meno nella sua dimensione massima, circondato da polmone
o da pleura viscerale, e alla broncoscopia non si rilevano segni di invasione più
prossimale del bronco lobare(bronco principale non interessato da malattia)
T2
T1a
Tumore non superiore a 2 cm nel diametro maggiore
T1b
Tumore superiore a 2 cm ma non superiore a 3 cm
Tumore superiore a 3 centimetri ma non superiore a 7 cm, o tumore con una
qualunque delle seguenti caratteristiche:
interessamento del bronco principale, 2 cm o più distale alla carina;
invasione della pleura viscerale;
associato ad atelettasia o polmonite ostruttiva che si estende alla regione ilare,
ma non interessa il polmone in toto.
T2a
Tumore superiore a 3 cm ma non superiore a 5 cm nel diametro maggiore
T2b
Tumore superiore a 5 cm ma non superiore a 7 cm nel diametro maggiore
T3
Tumore superiore a 7 cm o che invade direttamente alcune delle seguenti
strutture: parete
toracica (inclusi i tumori del solco superiore), diaframma,
nervo frenico, pleura mediastinica, pericardio parietale; o tumore del bronco
principale a meno di 2 cm distalmente alla carina, ma senza interessamento
della carina stessa; o associato ad atelettasia o polmonite ostruttiva del
polmone in toto, o nodulo separato nel medesimo lobo del tumore primitivo.
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T4
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Tumore di qualunque dimensione, che invade direttamente alcune delle
seguenti strutture: mediastino, cuore, grandi vasi, trachea, nervo laringeo
ricorrente, esofago, corpo vertebrale, carina; nodulo/i separato/i in un lobo
ipsilaterale ma differente rispetto al lobo del tumoreprimitivo.
TNM (classificazione clinica)
N
Linfonodi regionali
NX
I linfonodi regionali non possono essere valutati
N0
Assenza di metastasi nei linfonodi regionali
N1
Metastasi nei linfonodi peribronchiali e/o ilari ipsilaterali e
intrapolmonari, incluso il coinvolgimento per estensione diretta
N2
Metastasi nei linfonodi mediastinici e/o sottocarenali ipsilaterali
N3
Metastasi nei linfonodi mediastinici controlateriali, ilari
controlaterali, scaleni ipsi- o contro-laterali, sovraclaveari
M
Metastasi a distanza
M0
Assenza di metastasi a distanza
M1
Presenza di metastasi a distanza
M1a
Noduli tumorali in un lobo contro laterale rispetto al tumore
primitivo; tumore con noduli pleurici o versamento neoplastico
pleurico o pericardico.
M1b
Mestastasi a distanza
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Pertanto attualmente il raggruppamento in stadi è il seguente
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Allegato 3
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Allegato 4
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Allegato 5
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Allegato 6
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Allegato n.7
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ALLEGATO N. 8
INDICATORI DI PROCESSO
·
Percentuale di casi inseriti nel PDTA rispetto al totale dei casi
diagnosticati
·
Numero di pazienti sottoposti a biopsia diagnostica presso la UO RA.I
·
Percentuale di pazienti che completano l’iter diagnostico-stadiativo
entro 30 giorni dal 1° accesso all’Ambulatorio di Patologia Polmonare
·
Percentuale di pazienti che ricevono la refertazione cito/istologica
entro 20 giorni dall’esecuzione del prelievo
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ALLEGATO n 9
FASE ANATOMO PATOLOGICA
Procedure isto-citopatologiche e molecolari
I campioni cito-istologici vengono esaminati presso la U.O.S. di Anatomia Patologica situata al
piano – 1 del’Istituto.
Obiettivo fondamentale del Servizio è quello di fornire referti diagnostici accurati, tempestivi e
clinicamente rilevanti, basati sull’osservazione di preparati allestiti secondo procedure
tecnicamente ottimali mediante:
- Procedure certificate dal Ministero della Salute e linee guida nazionali e internazionali;
- Controlli di qualità interni e controlli di qualità esterni in collaborazione con Centri Certificati;
- Individuazione e monitoraggio degli indicatori per i processi primari e secondari del sistema
di Gestione di Qualità;
- Introduzione di nuove tecnologie quali sistema di telepatologia per la diagnosi collegiale a
distanza;
- Formazione e coinvolgimento del personale in ogni ordine e grado mediante corsi aziendali,
dipartimentali e specialistici per singola disciplina.
L'attività diagnostica patologica che si effettua nel Servizio di Anatomia Patologica comprende:
- una fase tecnico-pratica in cui il materiale (a fresco e/o fissato) viene valutato e di seguito
processato (accettazione, descrizione, campionamento, processazione, inclusione in paraffina,
taglio e colorazione) secondo gli standard delle linee guida. In pratica insieme di procedure
standardizzate che permettono di conservare inalterate le caratteristiche istologiche,
citologiche e biologiche del tessuto, successivamente archiviato, per poi ottenere sezioni che
opportunamente colorate consentono la visione al microscopio delle lesioni.
- una fase cognitivo-analitica in cui i reperti microscopici vengono correlati con i dati clinici.
Questi processi si completano con la redazione e emissione di un referto scritto.
Il Servizio è in funzione dal lunedì al venerdì dalle 7.30 alle 17.30..
Un tecnico di laboratorio biomedico è sempre presente per tutto l’orario di apertura.
Un dirigente medico è sempre presente dal lunedì al venerdì dalle ore 8 alle ore 17.30.
ACCETTAZIONE MATERIALE ESTERNO/INTERNO
Da LUNEDI’ a VENERDI’ dalle ore 08.00 alle ore 14.00
L'accettazionedei campioni avviene da parte di personale tecnico nel locale antistante i
Laboratori.
I campioni possono pervenire dal lunedì al venerdì dalle 8.00 alle 14.00 .
All’atto dell’accettazione si verifica la corrispondenza tra il campione e quanto riportato in
richiesta e la regolarità della richiesta del SSN, ove prevista.
L’accettazione è informatizzata con sistema operativo Armonia.
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Percorso diagnostico, terapeutico
assistenziale (PDTA)
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Codice
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CAMPIONI ISTOLOGICI
Un campione di tessuto è disponibile in circa il
50% dei pazienti con Lesioni toraciche ed è
ottenuto durante broncoscopia con biopsia bronchiale o nel corso di intervento chirurgico
(campione chirurgico) presso il reparto di Chirurgia Toracica dell'Ospedale San Paolo di Bari
(P.O. Dell'ASL/BA in convenzione) o con agobiopsia transbronchiale e agobiopsia percutanea
transtoracica (FNAB/GNAB) effettuata sulle lesioni polmonari, pleuriche o toraciche nella
Radiologia Interventistica del nostro Istituto (IRCCS Giovanni Paolo II).
I campioni tessutali
prelevati all’interno della nostra Struttura pervengono al nostro
laboratorio in appositi contenitori rigidi, tramite personale infermieristico interno dalla S.O., dai
Reparti di Degenza, corredati da richiesta su modulo cartaceo compilato in maniera corretta e
completa,, mentre dagli ambulatori essi sono accompagnati anche da richiesta del SSN.
Il Materiale proveniente da attività ambulatoriale esterna o da privati pe rviene in contenitori
rigidi, ben tappati, identificati e accompagnati da impegnativa regionale e con la richiesta del
medico prelevatore. I campioni vengono consegnati personalmente da pazienti o da persone
da essi delegati.
Il materiale da esaminare qualora pervenga con caratteri non conformi alle indicazioni fornite
dalla presente Guida può essere non accettato o , se accettato, può essere valutato con limiti di
adeguatezza specificati.
COMPILAZIONE DELLA RICHIESTA
In ogni richiesta devono essere riportati i seguenti dati, indispensabili per la corretta
esecuzione dell’esame istologico:
Identificazione del paziente
Cognome e nome scritti in carattere stampatello
Sesso
Data di nascita
Se ricoverato o ambulatoriale o day hospital
Identificazione del mittente
Ospedale di provenienza
Reparto o ambulatorio dove è stata eseguita la prestazione
Reparto di ricovero, se diverso da quello dove è stata eseguita la prestazione
Timbro e firma del medico che ha eseguito la prestazione
Nominativo del medico richiedente la prestazione, se diverso dal medico che l’ha
eseguita.
Identificazione del materiale
Tipo di prelievo e/o di intervento effettuato
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assistenziale (PDTA)
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Localizzazione topografica del prelievo e materiale inviato
In caso di campioni multipli differenziati essi devono essere identificati sulla richiesta
mediantenumero arabo e riportare lo stesso sul rispettivo contenitore
Data di prelievo
Dati clinici
Esami istologici /citologici pertinenti già effettuati (se eseguiti in altra sede riportare la
diagnosi completa)
Esami radiologici e di laboratorio significativi
Eventuali trattamenti in corso o pregressi
Diagnosi clinica certa o sospetta
Quesiti clinici particolari devono essere chiaramente segnalati
Eventuali patologie infettive rilevanti devono essere segnalate.
IDENTIFICAZIONE DEI CAMPIONI INVIATI
Il contenitore deve riportare trascritti sulla parete in maniera chiara e leggibile:
i dati anagrafici del paziente ed il reparto di provenienza corrispondenti a quelli della
richiesta;.
il tipo di materiale inviato;
in caso di prelievi multipli differenziati deve essere riportato sul contenitore il numero
arabo identificativo del campione, corrispondente a quanto riportato sulla richiesta;
sul contenitore deve essere evidenziata l’eventualità di rischio biologico nel caso di
materiali provenienti da pazienti con patologie infettive rilevanti.
MODALITA’ DI INVIO DEI CAMPIONI ISTOLOGICI
Materiali in liquido fissativo
il materiale tessutale deve essere inviato al Servizio in Formalina neutra tamponata al
10% (pH 7.2-7.4), soluzione al 4% di formaldeide.
La fissazione deve essere immediata cercando di ridurre al minimo (pochi minuti)
l'intervallo di tempo (ischemia a freddo) che intercorre tra il prelievo e la fissazione.
La tempestività delle fissazioni evita i fenomeni di autolisi cellulare, ossia la
degradazione delle proteine e degli acidi nucleici (DNA e RNA) garantendo
l'adeguatezza della valutazione morfologica e l'accuratezza delle indagini ancillari
immunoistochimiche e molecolari. I tempi di fissazione oscillano da un minimo di 6h
per campioni piccoli, ad un massimo di 24h. Iper o ipofissazioni pregiudicano la
qualitá tessutale e quindi delle indagini IIC, FISH e test mutazionali unitamente a
scarsi risultati di valutazione morfologica. Fissativi acidi come il Bouin non sono
raccomandati a causa della rapida degradazione degli acidi nucleici. Così come deve
essere evitata la decalcificazione delle metastasi ossee con agenti acidi per la nota
degradazione del DNA.
Il volume del fissativo deve essere circa dieci volte quello del campione prelevato.
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assistenziale (PDTA)
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Il contenitore deve essere adeguato alle dimensioni del materiale e alla quantità di
liquido fissativo.
Il contenitore deve essere a chiusura ermetica, per evitare la dispersione di liquidi e
materiale.
Materiale allo stato “fresco”
I tessuti freschi e in soluzione fisiologica sono inviati immediamente dopo il prelievo.
Successivamente i prelievi bioptici vengono campionati secondo procedure standard . L'ESAME
MACROSCOPICO E il CAMPIONAMENTO DEGLI SPECIMENS CHIRURGICI vengono Eseguiti
secondo il “Manuale delle Procedure Tecniche per l’esame macroscopico ed il campionamento
dei pezzi chirurgici” approvato dalla Società Italiana di Anatomia Patologica e Citopatologia
Diagnostica che rispetta i criteri internazionali.
Di seguito vengono lavati in acqua di fonte e sottoposti a processazione. Trattasi di un
processo di disidratazione mediante immersione in soluzione alcoliche a concentrazione
crescente a partire da etanolo 95° ( 3 stazioni) fino ad arrivare ad etanolo al 100% ( 4
stazioni). Quindi i campioni vengono immersi in Hystoclear (3 stazioni), solvente organico.
Terminano con tre bagni paraffinici che non superano i 60°C. Dopo l'inclusione dei campioni in
paraffina gli stessi vengono tagliati in sezioni dello spessore di 1-3 micron usando un
microtomo rotativo e un bagno stendifettine avendo cura che la temperatura di quest'ultimo
non superi i 40°C. Infine si procede alla Colorazione routinaria con E&E. I preparati istologici
colorati vengono consegnati all'anatomo patologo che effettua l'analisi
morfologica al
microscopio ottico. I casi neoplastici di complessa interpretazione sono sottoposti a indagini
immunoistochimiche (IIC) per la caratterizzazione immunologica
utilizzando un
Immunocoloratore: Leyca Bond-Max 3 un Sistema completamente automatico.
L’immunoistochimica è un procedimento metodologico che determina l'espressione delle
proteine con l'impiego di anticorpi mono o policlonali capaci di definire la natura istogenetica
della lesione e di
identificare i fattori prognostici ( valutazione dell’indice di proliferazione
cellulare Ki67/MIB 1 ) e predittivi (consentendo la determinazione di prodotti di oncogeni
come ALK ) fornendo di conseguenza gli elementi fondamentali e indispensabili per una scelta
terapeutica mirata. L'iperfissazione causa degradazione degli epitopi e del DNA. Le sezioni
dovrebbero essere sottoposte alle indagini ancillari entro 4-6 settimane dal taglio per evitare
falsi negativi.
A integrazione diagnostica, in casi selezionati dall'oncologo medico, il Servizio di Anatomia
Patologica procede con indagini immunoistochimiche e molecolari alla identificazione del
riarrangiamento del gene ALK con esame di ibridazione in situ con tecnica FISH e/o alla
individuazione dello stato mutazionale del gene EGFR con tecniche molecolari in altro
laboratorio.
CAMPIONI CITOLOGICI
In una elevata percentuale di pazienti con lesioni sospette toraco/polmonari si dispone di
materiale citologico.
Il campionamento del materiale citologico prevede procedimenti diversi rispetto al materiale
istologico e comunque differente per tipo di prelievo e materiale citologico da esaminare.
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Le tecniche disponibili per l'acquisizione delle cellule tumorali sono la citologia esfoliativa e la
citologia agoaspirativa.
Le metodologie di campionamento della citologia
esfoliativa comprendono il lavaggio
bronchiale e broncoalveolare (BAL) , il brusching bronchiale, l'aspettorato e il versamento
pleurico.
Il materiale citologico agoaspirativo è ottenuto mediante agoaspirazione trans bronchiale
(TBNA), endobronchiale ecoguidata (EBUS).
L'accettazione dei campioni citologici avviene con la stessa procedura relativa ai campioni
istologici.
Ogni campione (o campioni multipli dello stesso paziente) deve essere accompagnato da
apposita richiesta di esame citologico.
COMPILAZIONE DELLA RICHIESTA
In ogni richiesta devono essere riportati i seguenti dati, indispensabili per la corretta diagnosi
citologica:
1. Identificazione del paziente
Cognome e nome scritti in carattere stampatello
Sesso
Data di nascita
Se ricoverato (ricovero ordinario o D-H), o ambulatoriale
2. Identificazione del mittente
Ospedale di provenienza
Reparto o ambulatorio dove è stata eseguita la prestazione
Reparto di ricovero, se diverso da quello dove è stata eseguita la prestazione
Timbro e firma del medico che ha eseguito la prestazione
Nominativo del medico richiedente la prestazione, se diverso dal medico che l’ha
eseguita.
3. Descrizione del materiale
Tecnica di prelievo
Localizzazione topografica del prelievo
In caso di prelievi eseguiti da sedi diverse e/o con tecniche diverse, essi devono essere
chiaramente identificati sulla richiesta mediante numero arabo
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Se l’esame prevede più campioni (es. espettorati) indicare sulla richiesta se si tratta di I,
II, III campione
Tipo di materiale inviato (liquido, vetri strisciati, etc.)
In caso di vetrini strisciati deve essere riportato il numero dei vetrini inviati specificando il
tipo di fissazione (essiccamento all’aria, fissazione con alcool o citospray)
Data del prelievo
4 Dati clinici
Esami istologici /citologici pertinenti già effettuati
diagnosi completa)
(se eseguiti in altra sede riportare la
Esami radiologici significativi
Eventuali trattamenti in corso o pregressi
Diagnosi clinica certa o sospetta
Quesiti clinici particolari devono essere chiaramente segnalati
Eventuali patologie infettive rilevanti devono essere segnalate
IDENTIFICAZIONE DEI CAMPIONI INVIATI
Liquidi
Sui contenitori devono essere riportati in maniera chiara e leggibile:
I dati anagrafici del paziente ed il reparto di provenienza corrispondenti a quelli della
richiesta.
Il numero arabo identificativo corrispondente a quello riportato sulla richiesta, in caso di
prelievi da sedi diverse
Vetrini strisciati
Sull’apposita banda smerigliata, a matita, sullo stesso lato del materiale, devono essere
riportati:
nome e cognome del paziente
eventuale numero arabo identificativo del campione, corrispondente a quello della
richiesta
sul contenitore deve essere evidenziata l’eventualità di rischio biologico nel caso di
materiali provenienti da pazienti con patologie infettive rilevanti.
NB: L’identificazione del vetrino deve essere fatta dal prelevatore stesso sulla banda
smerigliata con matita . L’identificazione del solo contenitore che lo contiene o dell’involucro
cartaceo che lo avvolge è considerata non conforme
, pertanto il materiale sarà rimandato
indietro per la corretta identificazione.
MODALITA’ DI INVIO DEL MATERIALE, MODALITA’ DI TRASPORTO, ACCETTAZIONE
ED INVIO REFERTI
Il trasporto del materiale , l’accettazione dei campioni e l’invio dei referti segue le stesse
modalità degli esami istologici descritte nel relativo paragrafo.
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Per i diversi tipi di materiale citologico vengono fornite istruzioni per l’acquisizione, la
conservazione ed il trasporto:
TIPO DI PRELIEVO, FISSAZIONE, ISTRUZIONI PARTICOLARI.
Versamenti sierosi (pleurici/pericardico etc)
1) raccolta: Raccogliere a fresco.
Nota: i fluidi raccolti in soluzione CytoLyt richiedono una soluzione di lavaggio CytoLyt prima della
lavorazione dello strumento. Per fluidi estremamente ematici si ripete il lavaggio.
2) centrifugazione per concentrare (1600 giri per 10 minuti)
3) Eliminare il surnatante e risospendere pellet cellulare
Risospensione può essere fatto su un vortex o può essere effettuato mediante la sospensione del pellet
con una pipetta Pasteur monouso di plastica.
4) CytoLyt soluzione di lavaggio : Aggiungere la soluzione CytoLyt 30ml attendere 10 min
Centrifugare, Eliminare il surnatante, Risospendere il pellet cellulare
5) Valutare l'aspetto cellulare del pellet . Se il pellet di cellule risulta ematico aggiungere 30 ml
di CytoLyt e ripetere dal passaggio 2.
6) Aggiungere i campioni alla soluzione PreservCyt Vial
7) Lasciare riposare in soluzione PreservCyt per 15 min
8) Eseguire il ThinPrep Processor Uso Sequenza 2 (FLU / FNA)
(Fix, colorare e valutare)
Versamenti sierosi
1) raccolta
Raccogliere a fresco.
Nota:
i fluidi raccolti in soluzione CytoLyt richiedono una soluzione di lavaggio CytoLyt prima della lavorazione
dello strumento.
Per fluidi estremamente ematici (es.pericardica) iniziare con solo 10 ml di liquido fresco.
2) centrifugazione per concentrare
(1200g per 10 minuti)
3) Eliminare il surnatante e risospendere pellet cellulare
Risospensione può essere fatto su un vortex o può essere effettuato mediante la sospensione
del pellet con una pipetta Pasteur monouso di plastica.
4) CytoLyt soluzione di lavaggio
Aggiungere la soluzione CytoLyt 30ml attendere 10 min
Centrifugare
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Eliminare il surnatante
Risospendere il pellet cellulare
5) Valutare l'aspetto cellulare del pellet
Se il pellet di cellule risulta ematico aggiungere 30 ml di CytoLyt e ripetere dal passaggio 2.
6) Aggiungere i campioni alla soluzione PreservCyt Vial
7) Lasciare riposare in soluzione PreservCyt per 15 min
8) Eseguire il ThinPrep Processor Uso Sequenza 2 (FLU / FNA)
(Fix, colorare e valutare)
Gli espettorati pervengono in laboratorio in tre campioni di tre giorni successivi, a fresco,
indicando su ogni contenitore l’ordine (1°, 2°, 3°campione). Si preleva una piccola quantità
che viene fissato in cytolyt e centrifugato dopo 10'. Al restante materiale si aggiunge alcool 95.
Il giorno successivo si procede alla preparazione dell'incluso. Si centrifuga per 10' a 1600 giri
e si raccoglie, si avvolge in una garza e si chiude in un cestello da inclusione, si mette in alcool
95° e si invia al processo di inclusione istologico, dal blocchetto di materiale incluso in
paraffina si tagliano due fette di 4 micron che vengono colorate in Ematossilina ed Eosina.
BAL e i washing bronchiali (BAL) seguono la stessa metodica tenendo conto che sono già
con un liquido fissativo.
BAL (liquido di lavaggio broncoalveolare ). Il liquido va inviato in contenitore a parete rigida
con chiusura ermetica
BRONCOASPIRATO Il liquido va inviato in contenitore a parete rigida con chiusura ermetica
BRUSHING bronchiale:Vetrini fissati all'aria.
Vetrini strisciati
Devono essere usati vetrini provvisti di banda smerigliati e ben puliti.
L’eventuale fissazione deve avvenire mediante immediata immersione del vetrino in
alcool 95° per almeno 10'.
Il materiale non fissato deve essere fatto essiccare all’aria prima di essere riposto nel
contenitore di trasporto.
I vetrini devono essere inviati dentro contenitori che ne evitano la sovrapposizione e la
rottura.
Sul contenitore portavetrini deve essere specificato se si tratta di vetrini fissati o
essiccati.
AGOASPIRATI transbronchiali e trans toracici (FNA)
FNA
Il materiale viene inviato gi in liquido fissativo formalina tamponata al 10%.
Ogni campione viene centrifugato e il precipitato risospeso in una unica fiala con 30 ml di
soluzione alcol 95.
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1) raccolta
Raccogliere campione direttamente in 30 ml di soluzione di formalina.
Nota: Se possibile, lavare l'ago e la siringa con una soluzione anticoagulante sterile prima di
aspirare il campione. Alcuni anticoagulanti possono interferire con altre tecniche di lavorazione
delle cellule, in modo da prestare attenzione se si prevede di utilizzare il campione per altri
test.
2) Concentrare con centrifugazione
(1200g per 10 minuti )
3) Eliminare il surnatante e risospendere il pellet cellulare. La Risospensione può essere fatta
su un vortex o può essere effettuato mediante una pipetta di Pasteur monouso di plastica
4) Valutare l'aspetto cellulare del Pellet.
Centrifugare , Eliminare il surnatante , Risospendere il pellet cellulare
5) Il giorno successivo si procede alla preparazione dell'incluso. Si centrifuga per 10' a 1600
giri e si raccoglie, si avvolge in una garza e si chiude in un cestello da inclusione, si mette in
alcool 95° e si invia al processo di inclusione istologico, dal blocchetto di materiale incluso in
paraffina si tagliano due fette di 4 micron che vengono colorate in Ematossilina ed Eosina.
E' pratica routinaria cercare di ottenere al termine di tutte queste procedure un citoincluso
(cell-block), un blocchetto in paraffina a partire da materiale aspirato citologico. E' preferibile
l'uso dei cell-blocks poichè migliora l'utilità e l'accuratezza diagnostica rispetto agli strisci
convenzionali sia per una maggiore concentrazione di materiale cellulare necessario per
successive tecniche ancillari (IIC e molecolari) che per una più chiara valutazione morfologica
che consente la sottotipizzazione istologica degli adenocarcinomi polmonari aumentando così la
sensibilità diagnostica e consentendo l'analisi dei biomarcatori anche mediante l'applicazione
delle indagini molecolari.
Eventuali microfrustoli vanno inviati in formalina;
eventuale liquido va inviato immediatamente in contenitore a parete rigida con chiusura
ermetica, senza fissativo. Se l’invio dovesse essere ritardato, aggiungere formalina.
RITIRO REFERTI
Da LUNEDI’ al VENERDI’ dalle ore 10.30 alle ore 13.00
I referti vengono consegnati secondo le seguenti modalità:
Il ritiro dei referti dei campioni prelevati all'interno della Struttura sarà effettuato dal personale
interno e consegnato ai rispettivi reparti/ambulatori di provenienza dalle ore 10.30 alle ore
13.00 dal lunedì al venerdì.
Il referto cartaceo è stampato in copia unica , con firma autografa del/degli esaminatori. La
copia autografa viene consegnata agli utenti aventi diritto. Viene conservata copia cartacea e
elettronica immodificabile di ogni referto nel database del Servizio nel rispetto e anche ai fini
della privacy. Eventuali copie successive non autografe possono essere stampate e
consegnate, a richiesta, agli aventi diritto con dicitura “copia conforme all’originale”
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Carcinoma Polmonare
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Il Sistema Qualità della struttura prevede che per la ref
ertazione siano adottati i criteri
standard indicati da linee guida e classificazioni nazionali ed internazionali di Anatomia
Patologica.
Il ritiro del referto di materiale esterno sarà effettuato dall’interessato stesso
(o da suo
delegato secondo le norme previste dalla normativa vigente) presso la S.S. di Anatomia
Patologica secondo i tempi stabiliti e comunicati al paziente al momento della consegna del
materiale al Servizio.
L’assistito, in attesa di consegnare il referto al Medico di base o allo Specialista, se desidera ,
può richiedere prime spiegazioni ai Medici della S.C. nell’orario di ritiro dei referti.
TEMPI MEDI DI RISPOSTA AGLI ESAMI
TEMPI MEDI DI REFERTAZIONE
Dal momento in cui il campione viene consegnato alla struttura [fase di accettazione], viene
garantita la refertazione di circa l’ 80% dei casi entro i tempi prima riportati [espressi in giorni
lavorativi]. Il tempo di refertazione risente di più variabili , ma in particolar modo dell’impegno
tecnico/diagnostico richiesto dall’esame, e dai carichi di lavoro del personale in organico. Fanno
fede la data di accettazione e di refertazione.
Qualora si dovesse evidenziare la possibilità di un ritardo significativo di refertazione rispetto ai
tempi standard [patologie complesse che richiedono indagini speciali o da sottoporre in
consulenza altrove] il Patologo che ha in carico il caso provvederà ad informare il reparto o il
medico inviante del problema.
Tempi Medi di Refertazione Calcolati nel Range di Tempo: 01/01/2013 31/12/2013.
ESAMI ISTOLOGICI
5 giorni
Indagini immunoistochimiche
- immunofenotipizzazione delle neoplasie
- indici prognostici (indici proliferazione Ki 67 con Mib 1)
- fattori predittivi (espressione della proteina del gene ALK)
5 giorni
ESAMI CITOLOGICI
5 giorni
Inquadramento diagnostico, stadiazione e classificazione TNM.
Inquadramento biologico-classificativo
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La classificazione istopatologica raccomandata è quella della WHO , periodicamente aggiornata
da un Comitato di Esperti internazionali che, nell’ultima edizione, vede coinvolti, insieme ai
patologi, specialisti afferenti alle varie discipline dedicate allo studio e alla cura del cancro del
polmone (25-27).
Oltre il 95% dei carcinomi polmonari è riconducibile a quattro istotipi principali
: Carcinoma
Squamoso (CS), Adenocarcinoma (ADC), Carcinoma a Grandi Cellule (CAGC) e Carcinoma a
Piccole Cellule (CAPC).
Nei paesi occidentali , la frequenza dell’ADC è in netto incremento
sono in significativa riduzione.
(>50%), mentre CS e CPC
Negli ultimi anni, la precisa definizione istologica dei carcinomi del polmone non -a piccole cellule (NSCLC, non-small-cell lung cancer ) è divenuta critica per le nuove terapie istotipo
correlate.
La diagnosi può essere eseguita sull’attenta valutazione dei criteri morfologici conven zionali su
ematossilina-eosina, ma la tecnica immunoistochimica (IIC) risulta fondamentale nella
definizione dei NSCLC quando la neoplasia si presenta scarsamente differenziata o non
altrimenti specificata (N.A.S.). Essa costituisce <10% dei casi su materiale bioptico/citologico.
L’istotipo ADC è solitamente positivo per TTF -1 (Thyroid Transcription Factor-1), citocheratina
7 e napsina; il CS esprime p63, p40, citocheratine ad alto peso molecolare (es. CK5/6) e
desmocollina-3; cromogranina, sinaptofisina, CD56 sono i migliori marcatori per le neoplasie
neuroendocrine. Da ricordare che anche la metodica IIC non è perfetta e possono osservarsi
immunofenotipi anomali (es. ADC positivi per p63 o CS positivo per CK7). Nella diagnosi
differenziale tra ADC e CS, l’utilizzo di TTF -1 e p40 è attualmente il migliore approccio , anche
nell’ottica di preservare il tessuto neoplastico (usualmente quantitativamente molto scarso)
per le indagini molecolari predittive (vedi di seguito). Le indagini di IIC possono essere
applicate sia su campioni bioptici fissati in formalina che su preparati citologici
. Di grande
utilità pratica è l’allestimento di cito -inclusi (cell-blocks) partendo da materiale citologico su
versamento o materiale cito-aspirativo. (28-39).
Il ruolo diagnostico dell’IIC introdotto nell'ultima classificazione WHO-2015 anche su campioni
di NSCLC N.A.S. ha comportato una ridefinizione della categoria dei CGC.
Carcinomi invasivi
Carcinoma Squamoso o Squamocellulare
Questo tumore interessa prevalentemente le regioni ilari . L'accertamento clinico è per lo più
broncoscopico- bioptico, accompagnato da citologia da esfoliazione spontanea (espettorato)
pre- e post-broncoscopia o per abrasione (spazzolato bronchiale). Il CS presenta alcune
varianti: papillare, a cellule chiare, a piccole cellule, basaloide.
Adenocarcinoma
E’ un tumore a prevalente sviluppo periferico, con frequente coinvolgimento pleurico e
versamento neoplastico consensuale. In questo istotipo sono frequenti la diffusione linfonodale
loco-regionale, quella intraparenchimale ematica ed aerogena
, nonché la precoce
metastatizzazione a distanza.
Di recente è stata proposta dalle maggiori società scientifiche internazionali (IASLC/ATS/ERS)
una nuova classificazione di ADC che è stata pubblicata nell'ultima edizione della WHO 2015
che considera oltre all’invasivo distinti in 5 pattern istologici (lepidico, acinare e papillare,
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micropapillare e solido), anche lesioni preinvasive come l’iperplasia adenomatosa atipica, l’ADC
in situ mucinoso e non mucinoso, in parte corrispondenti al carcinoma bronchiolo-alveolare
(BAC) della precedente classificazione e l’ADC minimamente invasivo (minimally invasive
adenocarcinoma), caratterizzato da dimensioni ≤3 cm, crescita prevalentemente lepidica ma
con infiltrazione stromale <5mm. Il concetto di carcinoma bronchiolo -alveolare (BAC) è stato
eliminato.
Esistono alcune varianti peculiari di ADC invasivo: mucinoso (ex BAC mucinoso), colloide,
enterico, fetale. Alcune di queste varianti possono perdere il TTF-1 e la naspina acquisendo un
fenotipo di tipo intestinale (ADC enterico e colloide sono frequentemente positivi per CDX 2 e
citocheratina 20; ADC mucinoso è spesso positivo solo per citocheratina 7).
GRADING ISTOCITOPATOLOGICO.
Attualmente non é stato stabilito un sistema di grading ampiamente accettato per il carcinoma
polmonare a differenza di altri tumori. L’ADC invasivo comprende vari patterns raggruppati in 3
pattern prognostici pattern lepidico, di grado 1, pattern acinare e papillare, di grado 2, pattern
micropapillare e solido, di grado 3. Il sottotipo istologico predominante é stato dimostrato
essere associato a una differenza prognostica. Questo sistema, per lo più applicabile a pezzi
operatori, distingue tre gradi sulla base di un grading architetturale: grado 1 (pattern
prevalentemente lepidico), grado 2 (pattern prevalentemente acinare o papillare) e grado 3
(pattern prevalentemente solido e micropapillare). Altri schemi di gradazione sono stati
proposti usando approcci architetturali versus nucleari o la combinazione di entrambi.
Attualmente comunque non é stato raggiunto un sistema di grading definitivo per gli
adenocarcinomi polmonari classificati sui pezzi operatori e tantomeno é stato stabilito anche
per i casi osservati nei prelievi bioptici o citologici. Il carcinoma a grandi cellule e il carcinoma
pleomorfo sono comunque considerati sempre di alto grado.
In merito alle neoplasie neuroendocrine é ben definito il sistema di grading sui pezzi operatori
ove vengono classificati in carcinoidi tipici di basso grado, carcinoidi atipici o di grado
intermedio e carcinomi neuroendocrini di alto grado a grandi cellule e a piccole cellule. Questa
distinzione é praticamente difficile da effettuare su materiale bioptico e/o citologico, ove é
possibile distinguere i carcinoidi dai tumori alto grado mentre esistono overlap morfologici con
elevata probabilità di errore di campionamento tra le forme di grado 1 e grado 2. (40-50)
Carcinoma a Grandi Cellule
La definizione di CGC è in genere una diagnosi
di esclusione e rappresenta il sinonimo di
NSCLC N.A.S. su campione operatorio. Esistono 5 varianti di CGC: basaloide, simillinfoepiteliale (lymphoepithelioma-like), a cellule chiare, a fenotipo rabdoide e a grandi cellule
neuroendocrino. Come accennato precedentemente, nella nuova classificazione WHO molte
varianti sono state eliminate e accorpate all’interno dei carcinomi più convenzionali
, con
l’eccezione del carcinoma simil-linfoepiteliale e l’introduzione del carcinoma con traslocazione
NUT. Il termine CGC non va mai applicato quando la diagnosi viene posta su piccole biopsie o
su esami citologici essendo una diagnosi da porre solo su campione operatorio.
Carcinoma a Piccole Cellule (Microcitoma)
Tumore a prevalente localizzazione centrale, costituisce circa il 10-15% dei carcinomi
polmonari e presenta caratteristiche neuroendocrine ed epiteliali. La diagnosi si basa
soprattutto sulle caratteristiche nucleari (cromatina finemente dispersa, nucleolo assente,
mitosi frequenti con detriti apoptotici) ed è molto più facile su campione citologico ben allestito
piuttosto che su biopsia, per la frequente presenza di artefatti da trauma bioptico.
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Il CPC è raramente operabile , mentre diffusione mediastinica ed ematica a distanza sono
presenti già alla diagnosi. La diagnosi differenziale va posta soprattutto nei confronti di tumori
carcinoidi e linfomi , per le importanti ricadute terapeutiche . Il CPC si caratterizza per positività
puntiforme (dot-like) per citocheratine (in particolare a basso peso molecolare come CAM5.2) e
cromogranina, positività per TTF -1 e CD56 (80% dei casi), negatività per LCA , p63 e napsina,
con elevato indice citoproliferativo con Ki67/MIB-1 (>70%).
CARATTERIZZAZIONE BIOLOGICA TISSUTALE.
Caratterizzazione biomolecolare
Negli ultimi anni lo studio delle caratteristiche molecolari dei tumori del polmone ha messo in
evidenza un ruolo specifico di alcuni geni che rappresentano importanti bersagli terapeutici, tra
cui EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) ed ALK (chinasi del linfoma anaplastico).
Nel NSCLC (ed in particolare nel 10-15% degli ADC dei pazienti caucasici e nel
40% dei
pazienti asiatici) sono state identificate mutazioni attivanti di EGFR a carico degli esoni 18, 19,
20 e 21, la cui presenza rappresenta il più importa nte fattore predittivo per adottare terapie a
bersaglio molecolare con specifici inibitori.
KRAS è un oncogene mutato nel
20-30% degli ADC polmonari, particolarmente nella
popolazione caucasica fumatrice ed in forme muco-secernenti o solide.
Più recentem ente, sono state documentate nuove alterazioni molecolari che definiscono in
maniera specifica altri sottogruppi di ADC: il riarrangiamento dell’oncogene ALK con l’oncogene
EML4 sul braccio corto del cromosoma 2 (o con altri geni di fusione) attiva una specifica
tirosinochinasi coinvolta nei processi di proliferazione e sopravvivenza cellulare
[30-37],
presente nel 5-8% circa degli ADC polmonari . La determinazione del riarrangiamento del gene
ALK è necessaria per selezionare i pazienti da sottoporre a trat
tamento con inibitori specifici
(crizotinib, già impiegato nella pratica clinica , nonché altri non ancora disponibili nella pratica
clinica).
Altre alterazioni molecolari, particolarmente in ADC, con promettente ricaduta terapeutica con
inibitori specifici sono rappresentate dal riarrangiamento del gene ROS1 (1-2% di ADC) e del
gene RET, mutazioni attivanti di BRAF (sia V600E che non-V600E) ed HER2 [38,39].
Amplificazione di FGFR1, mutazione di PI3KCA, mutazioni di PTEN, amplificazione e mutazioni
di PDGFR e mutazioni di DDR2 sono alterazioni molecolari con promettente ricaduta
terapeutica nel CS. Attualmente, solo EGFR ed ALK rappresentano bersagli molecolari con
terapia specifica disponibile e dunque vanno testati, come riportato di seguito. Il ruolo di KRAS
(seppure rappresenti il driver molecolare più frequentemente implicato nell’ADC polmonare e la
presenza di mutazioni di KRAS sia stata evidenziata come un fattore predittivo negativo per
l’uso di inibitori di EGFR ) è ancora controverso sia come fatt ore prognostico che predittivo alla
risposta chemioterapica. Pertanto la determinazione di KRAS contemporaneamente ad EGFR e
ALK rimane del tutto opzionale (50-63)..
E’ buona pratica, tuttavia, cercare di testare subito anche ALK insieme ad EGFR per cercare di
ottimizzare l’utilizzo del materiale tumorale
, spesso limitato . Mentre EGFR e KRAS sono
solitamente alterazioni geniche mutualmente esclusive
, il riarrangiamento di ALK è stato
riscontrato nell’1-2% dei tumori EGFR mutati. L’ottenimento di maggiori quantità di materiale
neoplastico, la conservazione adeguata delle cellule tumorali, la scelta della re-biopsia in caso
di tumore oncogene-addicted in corso di resistenza farmacologica, l’ottimizzazione della
gestione del materiale da parte di patologi dedicati alla patologia polmonare rappresenteranno
punti chiave nelle scelte decisionali nel prossimo futuro dell’Anatomia Patologica in campo
oncologico polmonare.
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Relativamente alla determinazione dello stato mutazionale di EGFR, le raccomandazioni
elaborate dall’AIOM in collaborazione con la SIAPEC prevedono che:
La determinazione dello stato mutazionale di EGFR si rende necessaria per la scelta della
migliore strategia terapeutica in pazienti selezionati con NSCLC in stadio avanzato (III-IV);
Possono essere sottoposti ad esame mutazionale del gene EGFR i pazienti con NSCLC ad
istotipo adenocarcinoma , carcinoma a grandi cellule , NSCLC misto con adenocarcinoma , e
NSCLC N.A.S. che presentano la più alta probabilità di riscontro di mutazioni;*
La determinazione delle mutazioni di EGFR può essere eseguita su pezzo operatorio oppure
su prelievo bioptico o citologico del tumore primitivo e/o della metastasi; esse comprendono
mutazioni attivanti di EGFR a carico degli esoni 18, 19, 20 e 21; in presenza di scarso
materiale viene ricercata la mutazione più frequente ( esone 19del, L858R);
Poiché mutazioni attivanti sono state descritte negli esoni
18-21, questi 4 esoni dovrebbero
essere sottoposti ad amplificazione mediante PCR e successiva analisi mutazionale.
Considerata la scarsità del materiale biologico dispo- nibile in alcuni casi, la priorità va data alla
determinazione delle mutazioni degli esoni 19 e 21 che risultano le più frequenti ; in caso di
negatività e di disponibilità di DNA , anche gli esoni 18 e 20 dovrebbero essere analizzati.
Alcune mutazioni in particolare quelle dell'esone 20 (inserzione dell'esone 20 e sostituzione con
la T790M) sono attivanti e conferiscono resistenza agli inibitori tyrosine ckinasi EGFR. Queste
mutazioni sono rare ma possono esistere in subcloni neoplastici e conferire resistenza a tale
terapia. (Sequist)
Nei pazienti non fumatori , deboli fumatori (< 15 pacchetti/anno o ≤ 5 sigarette al giorno ) ed
ex-fumatori (da ≥ 15 anni) con gli istotipi suddetti , in cui non è disponibile un adeguato
materiale, può essere indicato un ulteriore prelievo bioptico per permettere la successiva
determinazione molecolare quando clinicamente indicato.
*Nei casi di carcinoma squamoso “puro” (p40 +/TTF1-), il paziente può non essere te stato in
quanto sicuramente EGFR non mutato, con l’eccezione dei rari casi di carcinoma squamoso in
pazienti giovani o non fumatori, in cui il test va comunque eseguito.
La metodica RT-PCR per la determinazione di mutazioni somatiche su tessuto prevede la
purificazione e la quantificazione del DNA prima dell’amplificazione mediante PCR
. Ciò è
possibile solo se si dispone di una sufficiente quantità di tessuto neoplastico
, in pratica
corrispondente a circa sei sezioni di 10 micron di una biopsia bronchiale di medie dimensioni .
E’ difficile indicare qual è il minimo quantitativo di cellule per l’analisi molecolare in tali casi
,
anche perché ciò che conta è l’amplificabilità del DNA del campione che può dipendere oltre
che dalla quantità , anche dalla qualità del materiale biologico e da una serie di altri parametri ,
in particolare il tempo di permanenza del campione nel fissativo. Alcuni studi hanno utilizzato il
limite minimo di 100 cellule tumorali per la esecuzione della analisi mutazionale dell’EGFR.
Il campione di tessuto da sottoporre ad analisi molecolare risulta frequentemente eterogeneo :
accanto ad aree di carcinoma polmonare possono essere presenti aree di necrosi
, aree
flogistiche e componenti tessutali normali . La possibilità di individuar e mutazioni geniche è
condizionata dalla percentuale di cellule neoplastiche nel campione . La percentuale minima per
l’espletamento dell’esame non è facilmente quantificabile e dipende dalla sensibilità della
metodica d’analisi. L'uso di procedure di analisi mutazionale standard (sequenziamento diretto)
necessita della presenza di almeno il 50% di cellule neoplastiche. Pertanto, prima
dell’estrazione del DNA, l’anatomopatologo deve valutare le caratteristiche del tessuto in
esame ai fini di una eventuale macrodissezione e , nel caso questa si rendesse necessaria ,
selezionare le aree del campione più ricche di cellule tumorali
. La macrodissezione viene
eseguita su sezioni di tessuto paraffinato dello spessore di 6-10 micron montate su vetrino
portaoggetto. Nel caso di piccole biopsie potrebbe rendersi necessaria la microdissezione laser.
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Varie tecniche sono disponibili per l’analisi delle mutazioni del gene EGFR
La refertazione è parte integrante della procedura diagnostica previa richiesta da
parte dell'oncologo e dovrebbe contenere le seguenti informazioni:
L’identificazione del paziente e del medico/struttura che ha richiesto l’analisi.
·
·
Il materiale utilizzato per l’analisi , l'adeguatezza del campione e la percentuale di cellule
tumorali.
·
La metodica impiegata per l’esecuzione dell’analisi.
·
Gli esoni sottoposti ad analisi.
·
Le mutazioni indagate nel caso delle metodiche a bersaglio molecolare.
·
I risultati del test, con specificazione del tipo di mutazione eventualmente rilevata.
·
Il referto deve essere compilato su un modello prestabilito e firmato dall’anatomo patologo
e dall’esecutore del test molecolare. Il tempo per la refertazione non deve superare le due
settimane dalla richiesta della determinazione.
Indicazioni all’analisi dei riarrangiamenti di ALK
L’analisi delle alterazioni molecolari di ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) si rende necessaria
per la scelta della migliore strategia terapeutica in pazienti selezionati con carcinoma
polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer: NSCLC), in stadio IIIB e IV che,
in presenza di riarrangiamenti del gene, possono beneficiare del trattamento con inibitori di
ALK.
I riarrangiamenti del gene ALK sono stati descritti per la prima volta nel 2007 come piccole
inversioni nel cromosoma 2p inducenti una fusione di parti del gene EML 4 con parti del gene
ALK nel NSCLC . La risultante proteina di fusione , ad attività chinasica , conferiva alle cellule un
forte stimolo proliferativo.
Oltre a EML4 sono stati riportati altri partners di fusione con il gene ALK (TFG, KIF5B, etc.). I
prodotti di queste traslocazioni sono proteine chimeriche in cui la attività tirosino
-chinasi di
ALK è costitutivamente attivata , innescando così un processo aberrante di fosforilazione di
substrati cellulari a valle delle stesse oncoproteine ALK-chimeriche. I dati clinici relativi alle
fusioni di ALK con altre proteine sono ancora esigui.
L’esame di ALK trova indicazione nei pazienti con NSCLC con istotipo adenocarcinoma,
carcinoma a grandi cellule, carcinoma misto con adenocarcinoma, o NSCLC non altrimenti
specificato (not otherwise specified : NOS) che presentano la più alta probabilità di riscontro di
riarrangiamenti del gene. Il riarrangiamento di ALK è presente nel 2-7% dei NSCLC.
Come le mutazioni del gene EGFR, anche i riarrangiamenti del gene ALK si osservano con
assoluta prevalenza in alcuni particolari istotipi del NSCLC. Pertanto, un accurato
inquadramento istopatologico risulta oggi essenziale nell’iter diagnostico e terapeutico dei
pazienti con neoplasia polmonare.
Relativamente alla determinazione del riarrangiamento di ALK, le raccomandazioni elaborate
dall’AIOM in collaborazione con la SIAPEC prevedono che:
L’esame di ALK trova indicazione nei pazienti con NSCLC con istotipo adenocarcinoma,
carcinoma a grandi cellule, NSCLC misto con adenocarcinoma, o NSCLC N.A.S., che presentano
la più alta probabilità di riscontro di riarrangiamenti del gene;
In base alle conoscenze attuali , la determinazione delle alterazioni di ALK può essere eseguita
su pezzo operatorio, oppure su prelievo bioptico o citologico del tumore primitivo e/o della
metastasi;
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Nei pazienti a più alta probabilità in assoluto di alterazioni di ALK , ovvero non fumatori, deboli
fumatori (< 15 pacchetti/anno o ≤ 5 sigarette al giorno) ed ex-fumatori (da ≥ 15 anni) con gli
istotipi suddetti, per i quali non sia disponibile un adeguato materiale , può essere indicato un
ulteriore prelievo bioptico per permettere la successiva determinazione molecolare quando
clinicamente indicato.
Ad oggi, l’esame standard per la determinazione è la FISH
(Fluorescence In Situ
Hybridization), anche se nell’approvazione dell’EMA
(European Medicines Agency ) si fa
riferimento alla positività di ALK con un “test validato” ( immunoistochimica ).
Lettura del preparato
L’analisi è effettuata con un microscopio a fluorescenza , dotato di filtri adatti per i fluorocromi
usati, adeguata lampada per la fluorescenza e obiettivi ad alto ingrandimento (40x, 60x o 100x
in immersione ad olio). La prima osservazione deve essere condotta con filtro per DAPI, a 20x
identificando le aree neoplastiche sulle quali valutare il gene. In queste aree si aumenta
l’ingrandimento e si osservano i segnali luminosi intranucleari, contandoli e tabulando i dati.
L’esame viene effettuato sull’intera sezione valutando almeno 50 nuclei neoplastici per stabilire
il cut -off di positività : il paziente è considerato positivo e candidato alla terapia con crizotinib
se la neoplasia presenta >50% dei nuclei con riarrangiamento e negativa se presenta <10%
dei nuclei riarrangiati . Un campione è considerato ambiguo se presenta una percentuale di
nuclei con riarrangiamento compresa tra il 10% e il 50%. In questi casi il preparato deve
essere valutato da un secondo operatore. Se la media delle percentuali di riarrangiamento
riportate nelle due osservazioni è superiore o uguale al 15%, il caso è considerato positivo.
Nel 5-10% dei casi non si osserva il riarrangiamento , bensì un aumento delle copie del gene . Il
significato di questa alterazione ai fini del trattamento con inibitori di ALK non è ancora noto .
L’attuale protocollo diagnostico-terapeutico individua nel 15% di nuclei riarrangiati in FISH la
soglia per potere considerare il caso come “positivo” e il paziente candidabile al trattamento.
La tecnologia è disponibile in Kit commerciali sviluppati per uso diagnostico
, tra cui. il kit
diagnostico certificato dall’FDA Abbott Vysis (ALK Break Apart FISH Probe Kit, Abbott
Molecular, Inc.).
L’immunoistochimica con i nuovi kit ad elevata sensibilità
(clone D5F3) rappresentano un
ottimo test di screening per identificare i casi da sottoporre ad ulteriore conferma FISH.
La refertazione è parte integrante della procedura diagnostica nei casi avanzati III -IV e previa
richiesta da parte dell'oncologo e dovrebbe contenere le seguenti informazioni:
L’identificazione del paziente e del medico/struttura che ha richiesto l’analisi.
Il materiale utilizzato per l’analisi.
• La metodica impiegata per l’esecuzione dell’analisi e la tipologia del test commerciale
utilizzato.
• I risultati del test, espressi in termini di negatività o positività per il riarrangiamento del gene
ALK ed in quest’ultimo caso deve essere indicata la percentuale di nuclei con riarrangiamento
sul numero totale dei nuclei sottoposti ad analisi.
• Il referto deve essere compilato su un modello prestabilito e firmato dall’anatomopatologo e
dall’esecutore del test molecolare.
• Il tempo per la refertazione non deve superare le due settimane dalla richiesta della
determinazione.
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