ETANERCEPT (ALLARGAMENTI INDICAZIONI) (25-01-2005)
Specialità: Enbrel® (Wieth Lederle)
Forma farmaceutica:
▪ sc 4 fl 25 mg + 4 sir
Prezzo: euro 805.08
▪ sc 4 fl 50 mg + 4 sir
Prezzo: euro 1610.15
Prezzi da banca dati Farmadati giugno 2006
ATC: L04AA11
Categoria terapeutica: Sostanze ad azione immunosoppressiva selettiva
Fascia di rimborsabilità: H-Osp2
Indicazioni ministeriali:
Trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci
antireumatici modificanti la malattia, metotrexato incluso (a meno che controindicato), è risultata
inadeguata.
Enbrel è anche indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva
negli adulti precedentemente non trattati con metotrexato. In questa popolazione Enbrel
ha mostrato di rallentare la progressione del danno strutturale associato alla malattia
misurato radiologicamente.
Trattamento dell’artrite cronica giovanile poliarticolare in fase attiva in bambini di età compresa tra i
4 ed i 17 anni che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti al
metotrexato. Enbrel non è stato studiato su bambini di età inferiore ai 4 anni.
Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la
risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata.
Trattamento della spondilite anchilosante severa in fase attiva in adulti che hanno avuto
una risposta inadeguata alla terapia tradizionale.
Trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno
risposto o che presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie
sistemiche, inclusi ciclosporina, metotrexato o PUVA.
Decisioni della CTR: Allargamento delle indicazioni a:
▪
Artrite psoriasica: farmaco inserito in PTORV per il trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e
progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia è
risultata inadeguata e con scheda di monitoraggio (data valutazione 09.11.04);
▪
Spondilite anchilosante: farmaco inserito in PTORV (data valutazione 25.01.05)
▪
Artrite reumatoide in prima linea: farmaco inserito in PTORV (data valutazione 25.01.05
▪
Trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto o
che presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi
ciclosporina, metotrexato o PUVA (data valutazione 16.11.2005)
Nota: nell’artrite psoriasica il farmaco può essere prescritto dalle U.O. di Dermatologia e
Reumatologia già individuate all’interno del progetto ANTARES sulla base della scheda
predisposta per la prima prescrizione del farmaco e per il follow up.
ANALISI DELLA LETTERATURA
Artrite psoriasica
L’artrite psoriasica è una patologia infiammatoria cronica classificata tra le spondiloartriti sieronegative
(per l’assenza del fattore reumatoide). Presenta caratteristica eterogeneità del tipo di articolazioni
interessate, da una forma con poliartrite periferica (asimmetria, dattilite, deformità lassa o anchilosata
delle dita e frequentemente enterite) a una forma con prevalente coinvolgimento della colonna
vertebrale. Lo sviluppo di artrite psoriasica è preceduto dalla manifestazione di psoriasi in circa l’80% dei
pazienti, ma è possibile diagnosticare artrite psoriasica anche in assenza di psoriasi manifesta.
La terapia della artrite psoriasica dovrebbe alleviare il dolore articolare, prevenire il danno articolare e
prevedere anche il trattamento delle lesioni cutanee.
Se l’artrite psoriasica è di grado lieve, l’artrite viene normalmente trattata con antinfiammatori non
steroidei. Nei casi in cui ci sia un coinvolgimento grave sia della pelle che delle articolazioni si ricorre alla
terapia sistemica con DMARDs: ciclosporina, metotrexato e sulfasalazina, oppure con clorochina,
penicillamina o sali d’oro (1). Metotrexato, sulfalazina e ciclosporina sono i DMARDs maggiormente
utilizzati nel trattamento dell’artrite psoriasica, ma nessuno studio ha al momento valutato la loro
efficacia nella progressione del danno radiologico.
Per questa indicazione sono disponibili due RCT in doppio cieco, uno di fase II e uno di fase III.
Il primo studio, di fase II, ha arruolato 60 pazienti adulti affetti da artrite psoriasica attiva non
controllata dalle terapie tradizionali (2, 3). Dopo wash out farmacologico, ad eccezione di metotrexato e
di corticosteroidi a basse dosi se già utilizzati, i pazienti venivano trattati con etanercept 25 mg sc per 2
volte alla settimana o con placebo. La durata dello studio è stata di 12 settimane, al termine delle quali
l’efficacia veniva valutata secondo l’indice di risposta per l’artrite psoriasica (PsARC), che misura i
miglioramenti secondo un parametro composto costituito dal giudizio del paziente e del clinico e da un
punteggio relativo al gonfiore e dolorabilità delle articolazioni. End-point secondari erano il
raggiungimento dell’ACR20 (miglioramento del 20% secondo i criteri dell’American College of
Rheumatology per l’artrite reumatoide) ed il miglioramento del 75% secondo l’indice PASI (specifico per
la valutazione della gravità della psoriasi). Etanercept si è rivelato significativamente più efficace del
placebo secondo tutti gli end-point considerati (p<0.0001), con una percentuale di pazienti che hanno
raggiunto l’end-point primario dell’87% rispetto al 23% del placebo; una differenza statisticamente
significativa si apprezzava già alla quarta settimana di trattamento. Tutti i 58 pazienti che hanno
completato lo studio sono stati successivamente trattati in aperto con etanercept per 6 mesi: nel corso di
questo periodo i pazienti precedentemente trattati con placebo sono significativamente migliorati secondo
gli indici PsARC e PASI, mentre quelli già in trattamento attivo hanno presentato ulteriori miglioramenti
relativamente all’indice PASI (2).
Lo studio di fase III ha arruolato 205 pazienti con caratteristiche simili allo studio precedente,
randomizzati a ricevere per 24 settimane etanercept 25 mg sc per 2 volte alla settimana o placebo. I
pazienti in trattamento con metotrexato sono stati randomizzati separatamente. Dopo la 24a settimana lo
studio è stato continuato in aperto trattando tutti i pazienti con etanercept per ulteriori 48 settimane.
End-point principale dello studio è stato il raggiungimento dell’ACR20 alla 12a settimana; sono stati
valutati altresì lo PsARC, il PASI, due questionari sulla qualità della vita e la progressione radiografica a 6
e 12 mesi.
Alla 12a settimana di trattamento una risposta ACR20 è stata raggiunta dal 59% dei pazienti del gruppo
etanercept e dal 15% dei pazienti del gruppo placebo (p<0.0001). La valutazione radiografica a 12 mesi
ha rilevato una stabilizzazione dei pazienti trattati con etanercept e un peggioramento in quelli del gruppo
placebo (p<0.0001). Risultati significativi sono stati ottenuti anche relativamente al miglioramento della
qualità della vita.
Centosessantotto pazienti hanno proseguito il trattamento in aperto, dimostrando un mantenimento
dell’efficacia o un ulteriore miglioramento dei pazienti precedentemente trattati ed un miglioramento
sostanziale e simile a quello ottenuto dal primo gruppo nei pazienti originariamente trattati con placebo.
Etanercept è stato complessivamente ben tollerato in entrambi gli studi; l’evento avverso più frequente è
stata la reazione al sito di iniezione. Non si sono verificati episodi infettivi in percentuale statisticamente
superiore rispetto al placebo.
Conclusioni
Nella terapia dell’artrite psoriasica sul breve periodo etanercept si è rivelato efficace nel
ridurre i sintomi specifici della patologia nel suo complesso sia per quanto riguarda i danni
articolari che dermatologici. Il farmaco è apparso ben tollerato. Considerata la sostanziale
assenza di terapie di efficacia consolidata per questa patologia, la terapia sembra risultare
potenzialmente innovativa, anche se è da verificare l’impatto sull’evoluzione della malattia
nonché la tollerabilità a lungo termine.
BIBLIOGRAFIA:
1. AAVV Skin Therapy Letter 2003; 8(1).
2. CPMP Scientific Discussion - Etanercept (Enbrel®);EMEA 2004.
3. Mease PJ, et al. Lancet 2000; 356:385-390.
4. Mease PJ, et al. Arthritis & Rheumatism 2004; 50(7): 2264-2272.
Spondilite anchilosante
La Spondilite Anchilosante (SA) fa parte del gruppo delle spondiloartropatie (SpA) insieme all’artrite
reattiva, alcune forme di artrite psoriasica, le artriti associate a malattie infiammatorie intestinali (morbo
di Crohn, rettocolite ulcerosa) e le spondiloartriti indifferenziate.
Tra queste, è certamente la patologia maggiormente comune e con il decorso più severo (1).
La SA è una malattia reumatica infiammatoria sistemica che coinvolge prevalentemente le articolazioni
spinali e sacroiliache (2). Tale condizione è responsabile di dolore lombare, rigidità, ma anche di notevole
riduzione della capacità funzionale articolare.
Nel gruppo delle malattie reumatiche infiammatorie, la SA è la diagnosi più comune dopo l’artrite
reumatoide (2). La sua prevalenza è stata a lungo sottostimata. La SA ha un’incidenza 3 volte maggiore
nel sesso maschile ed esordisce in genere in pazienti di età compresa tra i 20 e i 40 anni (1, 2).
La patogenesi della SA è ancor oggi poco conosciuta, anche se i meccanismi della risposta immunomediata coinvolgenti l’antigene leucocitario umano (HLA)-B27, gli infiltrati cellulari infiammatori, le
citochine ad attività proinfiammatoria (TNF-a e IL-10) e i fattori genetici e ambientali sembrerebbero
avere un ruolo chiave (1). I trattamenti tradizionali della SA comprendono i FANS (particolarmente
indometacina, naprossene, diclofenac), la sulfasalazina (utile nel trattamento dell’artrite periferica) ed
infiltrazioni di corticosteroidi (nei casi di entesite).
Non è provato che i DMARDs adoperati nel trattamento dell’artrite reumatoide, quali il metotrexato,
possano essere utili in questa patologia. Due inibitori del TNF alfa, infliximab ed etanercept, sono stati
approvati dall’EMEA per il trattamento di questa patologia in caso di mancata risposta alle terapie
tradizionali.
Un "consensus statement" pubblicato recentemente identifica la seguente situazione come indicata ad
utilizzare un inibitore del TNF alfa: diagnosi accertata di spondilite anchilosante; presenza di patologia
attiva sulla base dell’indice BASDAI1 e di reperti radiografici, mancata risposta ad almeno due FANS
ciascuno somministrato per più di tre mesi alle massime dosi consentite, alla sulfasalazina nei pazienti
con artrite periferica e a steroidi intrarticolari nel caso di entesiti (3).
La Spondilite Anchilosante (SA) fa parte del gruppo delle spondiloartropatie (SpA) insieme all’artrite
reattiva, alcune forme di artrite psoriasica, le artriti associate a malattie infiammatorie intestinali (morbo
di Crohn, rettocolite ulcerosa) e le spondiloartriti indifferenziate. Tra queste, è certamente la patologia
maggiormente comune e con il decorso più severo (1).La SA è una malattia reumatica infiammatoria
sistemica che coinvolge prevalentemente le articolazioni spinali e sacroiliache (2). Tale condizione è
responsabile di dolore lombare, rigidità, ma anche di notevole riduzione della capacità funzionale
articolare .Nel gruppo delle malattie reumatiche infiammatorie, la SA è la diagnosi più comune dopo
l’artrite reumatoide (2). La sua prevalenza è stata a lungo sottostimata. La SA ha un’incidenza 3 volte
maggiore nel sesso maschile ed esordisce in genere in pazienti di età compresa tra i 20 e i 40 anni (1,
2).La patogenesi della SA è ancor oggi poco conosciuta, anche se i meccanismi della risposta immunomediata coinvolgenti l’antigene leucocitario umano (HLA)-B27, gli infiltrati cellulari infiammatori, le
citochine ad attività proinfiammatoria (TNF-a e IL-10) e i fattori genetici e ambientali sembrerebbero
avere un ruolo chiave (1).I trattamenti tradizionali della SA comprendono i FANS (particolarmente
indometacina, naprossene, diclofenac), la sulfasalazina (utile nel trattamento dell’artrite periferica) ed
infiltrazioni di corticosteroidi (nei casi di entesite).Non è provato che i DMARDs adoperati nel trattamento
dell’artrite reumatoide, quali il metotrexato, possano essere utili in questa patologia. Due inibitori del TNF
alfa, infliximab ed etanercept, sono stati approvati dall’EMEA per il trattamento di questa patologia in
caso di mancata risposta alle terapie tradizionali. Un "consensus statement" pubblicato recentemente
identifica la seguente situazione come indicata ad utilizzare un inibitore del TNF alfa: diagnosi accertata di
spondilite anchilosante; presenza di patologia attiva sulla base dell’indice BASDAI e di reperti radiografici,
mancata risposta ad almeno due FANS ciascuno somministrato per più di tre mesi alle massime dosi
consentite, alla sulfasalazina nei pazienti con artrite periferica e a steroidi intrarticolari nel caso di entesiti
(3).
Nel trattamento della SA etanercept è stato studiato in una serie di trial clinici, di cui tre randomizzati,
controllati, in doppio cieco, multicentrici. Tutti gli studi hanno incluso pazienti tra i 18 e i 70 anni affetti
da SA attiva nonostante il trattamento con le terapie convenzionali. Le terapie di base potevano venire
mantenute a patto che il dosaggio non venisse modificato. La terapia assegnata era costituita da
etanercept 25 mg sottocute o placebo per 2 volte alla settimana.
Un primo studio ha arruolato 277 pazienti che sono stati randomizzati a ricevere etanercept o placebo
per un periodo di 24 settimane. Obiettivo principale dello studio era la differenza riscontrata tra i due
gruppi relativamente alla risposta ASAS202 a 12 e 24 settimane. La differenza tra i due gruppi ha iniziato
ad essere significativa dopo due settimane. Dopo 12 settimane di trattamento la percentuale di pazienti
del gruppo etanercept che aveva raggiunto l’end-point era del 59% rispetto al 28% del gruppo placebo
(p<0.0001); tale percentuale era del 57% e del 22% rispettivamente a 24 settimane (p<0.0001).
Risultati significativi sono stati ottenuti anche in termini di risposta ASAS50 e ASAS70 (4, 5).
Un secondo studio ha incluso 84 pazienti, randomizzati ad etanercept per 2 volte alla settimana o
placebo per 12 settimane. L’efficacia veniva determinata attraverso la risposta ASAS20. Anche in questo
caso la risposta poteva già essere apprezzata alla seconda settimana di trattamento e permaneva fino
alla 12a settimana, quando ottenevano risposta il 60% dei pazienti del gruppo etanercept e il 23% del
gruppo placebo (p<0.001). Risposte significative si ottenevano anche in termini di ASAS50 e ASAS70,
quest’ultima però soltanto fino alla 8a settimana. I pazienti hanno inoltre significativamente migliorato il
proprio punteggio relativamente a ciascun parametro ASAS (6).
Un terzo studio ha incluso 40 pazienti affetti da spondilite anchilosante attiva nonostante i trattamenti
di base, che sono stati mantenuti. La risposta veniva determinata secondo l’indice ASAS20. I pazienti
sono stati randomizzati in doppio cieco a ricevere etanercept 25 mg per 2 volte alla settimana o placebo
per un periodo di 4 mesi. I risultati ottenuti al termine del trattamento hanno mostrato un netto
vantaggio per etanercept (80% vs 30% placebo; p=0.004). Il gruppo che riceveva etanercept ha inoltre
mostrato miglioramenti significativi relativamente ad una serie di parametri secondari e alla qualità della
vita (7).
Trentasette dei 40 pazienti arruolati in questo studio sono entrati poi in una fase in aperto di 6 mesi, in
cui tutti i pazienti hanno ricevuto etanercept 25 mg per 2 volte alla settimana. I pazienti che già avevano
ricevuto etanercept hanno ottenuto un ulteriore miglioramento, fino ad arrivare al 94% delle risposte,
mentre quelli che avevano assunto placebo hanno ottenuto una risposta dell’84% dei casi. Risultati
significativi a 10 mesi sono stati ottenuti anche in termini di miglioramento sui singoli parametri che
componevano la risposta. Al termine del trattamento, inoltre, il 66% dei pazienti avevano diminuito o
abbandonato almeno una delle terapie precedentemente assunte (8).
Un ulteriore studio ha randomizzato in doppio cieco 30 pazienti a ricevere per 6 settimane etanercept
25 mg per 2 volte alla settimana o placebo; al termine di questo periodo tutti i pazienti ricevevano
etanercept, ma quelli inizialmente randomizzati a etanercept lo assumevano per ulteriori 6 settimane,
mentre l’originario gruppo placebo veniva trattato per 12 settimane. Dopo aver interrotto il trattamento, i
pazienti venivano seguiti per ulteriori 12 settimane.
End-point principale dello studio è stato un miglioramento superiore al 50% dell’indice BASDAI rispetto al
baseline. Alla 6a settimana di trattamento il 57% dei pazienti del gruppo etanercept e il 6% dei pazienti
del gruppo placebo avevano ottenuto una risposta (p=0.004). Un numero significativo di pazienti trattati
con etanercept ha inoltre lasciato o ridotto la terapia con FANS. Dopo 12 settimane di trattamento attivo,
una risposta veniva ottenuta dal 71% e dal 56% dei gruppi rispettivamente. Nel corso delle 12 settimane
di follow up, peraltro, il 75% dei pazienti ha sperimentato ricadute della malattia dopo una mediana di 6
settimane dal termine del trattamento; tutto il restante 25% dei pazienti è ricaduto successivamente (9).
I 26 pazienti che avevano terminato lo studio ed erano poi ricaduti, mostrando segni di malattia
altamente attiva in termini di indice BASDAI, sono stati arruolati in una estensione in aperto dello
studio che ha previsto la somministrazione di etanercept 25 mg per 2 volte alla settimana a tutti i
pazienti per un periodo di 54 settimane. Ventitre dei 26 pazienti hanno concluso le 54 settimane di
trattamento. L’analisi intention to treat dimostra che al termine dello studio il 58% dei pazienti mostrava
una risposta BASDAI di almeno il 50% ed il 31% dei pazienti era in remissione parziale (10).
Nel corso di tutti gli studi etanercept si è mostrato mediamente ben tollerato: gli eventi avversi più
frequentemente manifestatisi sono stati reazioni al sito di iniezione, infezioni delle alte vie respiratorie e
diarrea. Questo profilo di tollerabilità non differisce da quello già noto per il farmaco.
Conclusioni
Etanercept somministrato alla dose di 25 mg per 2 volte alla settimana si è dimostrato efficace
nel trattamento della spondilite anchilosante attiva in acuto, mostrando una diminuzione
significativa degli indici di malattia. I dati di uno studio di piccole dimensioni mostrano che
l’interruzione della terapia porta a ricadute più o meno tardive nella totalità dei pazienti, che
possono però essere ritrattati con successo fino a 54 settimane. Non sono ancora disponibili
dati sul lungo periodo e relativi alla progressione della malattia.
BIBLIOGRAFIA:
1. http://www.bresciareumatologia.it/spondiliteMED.html. (accesso il 05/05/05).
2. Braun J, et al. Arthritis Res 2002; 4:307-321.
3. Braun J, et al. Ann Rheum Dis 2003; 62:817-824.
4. Davis J, et al. Arthritis & Rheumatism 2003; 48(11): 3230-3236.
5. http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/enbrel/enbrel.htm. (accesso il 05/05/05).
6. Calin A. Ann Rheum Dis 2004; 63:1594-1600.
7. Gorman J, et al. N Engl J Med 2002; 346:1349-1356.
8. Davis J, Arthritis Rheum. 2004 Apr 15; 51(2):302-4.
9. Brandt J, et al. Arthritis & Rheumatism 2003; 48(6): 1667-1675.
10. Brandt J, et al. Rheumatology (Oxford). 2005; 44(3):342-348.
[1] Il Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) è un indice validato di gravità della malattia. È
basato su scale analogiche visuali relative ai 5 maggiori sintomi correlati alla spondilite anchilosante: stanchezza/
affaticamento, dolore spinale, gonfiore, rigidità mattutina, aree di sensibilità localizzata. Il punteggio ottenuto sulle
singole scale viene sommato e varia da 0 a 10, dove 10 rappresenta la massima gravità.
[2] La risposta ASAS è un end-point validato che richiede un miglioramento di almeno il 20% ed un cambiamento
positivo di almeno 10 unità su una scala analogico visiva relativamente a 3 dei 4 parametri da cui è costituito.
Contemporaneamente il quarto parametro non deve subire peggioramenti. I parametri considerati sono il giudizio del
paziente in merito alla gravità della malattia, il dolore, la funzionalità fisica e l’infiammazione.
Etanercept nel trattamento dell’artrite reumatoide in prima linea
Etanercept trova indicazione anche nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in
adulti precedentemente non trattati. I dati a supporto di questa indicazione derivano principalmente da
un singolo studio.
Lo studio, randomizzato e in doppio cieco, ha arruolato 632 pazienti affetti da artrite reumatoide
attiva diagnosticata da non più di tre anni. I pazienti dovevano presentare un elevato rischio di
progressione radiografica3 e non essere mai precedentemente stati trattati con metotrexato. Erano invece
ammessi precedenti trattamenti con altri DMARDs, che venivano sospesi almeno un mese prima dell’inizio
dello studio, e con FANS e corticosteroidi che erano invece permessi nel corso dello studio a dosi stabili
(1).
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere etanercept 10 mg per 2 volte alla settimana, o etanercept 25
mg per 2 volte alla settimana o 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana. Il dosaggio di
metotrexato è stato aumentato a 20 mg/settimana entro il secondo mese di terapia. Il trattamento è
proseguito per 12 mesi. La risposta al trattamento è stata misurata secondo i criteri ACR20, ACR50 e
ACR70 e mediante rilevazione della progressione radiografica utilizzando il punteggio di Sharp. I clinici
che valutavano la progressione radiografica erano in cieco sia rispetto al trattamento che rispetto
all’ordine cronologico delle immagini sottoposte alla valutazione. I dati sono stati analizzati secondo il
criterio dell’intention to treat.
I pazienti trattati con etanercept hanno mostrato un miglioramento significativamente superiore rispetto
a metotrexato già alla seconda settimana di trattamento. La risposta ACR complessiva era
significativamente superiore nel gruppo etanercept 25 mg per 2 volte alla settimana (p<0.05) a 6 mesi,
ma non a 12 mesi. Etanercept 25 mg per 2 volte alla settimana è risultato significativamente più efficace
del dosaggio 10 mg per 2 volte alla settimana (p< 0.03 per risposta ACR al 12° mese).
Dal punto di vista radiografico, il punteggio sulla scala di Sharp a 6 mesi è risultato aumentato di 0.57 nel
gruppo etanercept 25 mg e di 1.06 nel gruppo metotrexato (p=0.001); a 12 mesi questi valori erano di 1
ed 1.59 rispettivamente (p=0.11). I risultati di etanercept 10 mg sono stati simili a quelli del
metotrexato. Il parametro correlato con maggior forza alla mancata progressione è risultata una
diminuzione nelle concentrazioni sieriche di proteina C reattiva nel gruppo etanercept 25 mg per 2 volte
alla settimana. I pazienti randomizzati a metotrexato hanno subito un numero superiore di eventi avversi
rispetto ai due gruppi che ricevevano etanercept (p=0.04 e p=0.02).
Dopo il primo anno di trattamento, i 512 pazienti che avevano completato la prima fase hanno
proseguito in aperto il trattamento a cui erano stati assegnati in origine per un altro anno (2). Dopo
24 mesi di trattamento etanercept 25 mg per 2 volte alla settimana ha dimostrato la propria superiorità
su metotrexato sia relativamente alla risposta ACR20 (72% etanercept vs 59% metotrexato, p=0.005)
che in mancato incremento nel punteggio totale e nel punteggio relativi all’erosione della scala di Sharp
(p=0.017 e p=0.012 rispettivamente). Oltre a ciò un numero significativamente superiore di pazienti
trattati con etanercept hanno ottenuto un miglioramento di almeno 0.5 unità relativamente all’Health
Assessment Questionnaire disability index (55% vs 37%; p<0.001), una misura della qualità della vita.
Un altro studio ha arruolato 686 pazienti affetti da artrite reumatoide attiva non rispondenti a DMARDs
diversi dal metotrexato4; i pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a ricevere etanercept 25 mg
per 2 volte alla settimana + placebo orale, metotrexato fino a 20 mg settimana per os + placebo s.c. per
2 volte alla settimana o entrambi i trattamenti attivi (3). End-point primario è stata considerata la
risposta ACR (misurata in termini di area sotto la curva – ACR-N AUC) alla 24a settimana; la risposta
radiografica è stata valutata alla 52a settimana analizzando il cambiamento dal basale a 52 settimane nel
danno totale alle articolazioni, valutato mediante il punteggio di Sharp modificato.
L’analisi è stata fatta sui dati di 682 pazienti con il criterio delll’intention to treat. L’ACR-N AUC a 24
settimane è risultata più alta per il gruppo sottoposto a terapia di combinazione rispetto al gruppo
trattato con il solo etanercept e con il solo metotrexato (18.3% versus 14.7% e 12.2%, rispettivamente).
La differenza media di ACR-N AUC tra la terapia combinata ed il solo metotrexato è stata di 6.1
(p<0.0001) e tra l’etanercept e il metotrexato è stata di 2.5 (p=0.0034). Il trattamento combinato si è
mostrato più efficace rispetto al trattamento con i singoli farmaci nel ritardare i danni articolari (i pazienti
senza progressione erano 80% nel gruppo combinato vs 68% nel gruppo etanercept-p=0.0043 e vs 57%
gruppo metotrexato - p<0.0001). La risposta ACR-N AUC è risultata superiore anche per il gruppo di
combinazione rispetto ad etanercept da solo (p<0.0001). A 52 settimane la percentuale di pazienti che
ha raggiunto la remissione (indice di attività della malattia <1.6) è stato significativamente superiore per
la combinazione rispetto a metotrexato ed etanercept da soli (p<0.0001). La differenza media nel
punteggio totale di Sharp fra il trattamento combinato e quello con il solo metotrexato è stata di -3.34
(p<0.0001) e tra etanercept e metotrexato di -2.27 (p=0.0469). Il numero di pazienti che hanno
riportato infezioni o eventi avversi è risultato simile in tutti i gruppi.
Conclusioni
Etanercept si è dimostrato efficace nei casi di malattia attiva precedentemente non trattata
con metotrexato nel ridurre la progressione radiografica ed aumentare la risposta rispetto a
metotrexato.
In uno studio, la terapia combinata etanercept + metotrexato, inoltre, si è dimostrata più
efficace rispetto al trattamento con i singoli farmaci nella riduzione dell’attività di malattia, nel
miglioramento della disabilità funzionale e nel ritardo della progressione della patologia
riscontrata
mediante
esame
radiografico.
Restano da stabilire i criteri che devono indurre a trattare in prima battuta i pazienti con
etanercept.
BIBLIOGRAFIA:
1. Bathon J, et al. N Engl J Med 2000; 343:1586-93.
2. Genovese MC, et al. Arthritis & Rheumatism 2002; 46(6): 1443-1450.
3. Klareskog L, et al. Lancet 2004; 363: 675-81.
[3] I pazienti eleggibili dovevano presentare positività al test per il fattore reumatoide o almeno 3 erosioni evidenziate
radiograficamente a mani, piedi, o polsi; presentare almeno 10 articolazioni gonfie ed almeno 12 dolenti e presentare
una VES ≥ 28, una concentrazione di proteina C reattiva ≥ 2mg/dL o una rigidità mattutina che durasse almeno 45
minuti.
[4] Il metotrexato poteva essere stato utilizzato, ma doveva essere stato sospeso almeno tre mesi prima.
Trattamento della psoriasi a placche
Etanercept, ormai noto inibitore del TNF alfa, è stato recentemente approvato dall’EMEA e dall’FDA anche
per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto o
presentano una controindicazione o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina,
metotrexato o PUVA.
L’approvazione si basa sui risultati di 3 studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco,
controllati vs placebo.
End-point principale di tutti gli studi è stata la percentuale di pazienti che raggiungevano un
miglioramento di almeno il 75% dell’indice Psoriasis Area and Severity Index (PASI 751) alla 12a
settimana di trattamento. Tutti i dati sono stati analizzati secondo il criterio “modified intent to treat”,
ovvero considerando soltanto i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di farmaco (1).
Il primo studio, di fase II, ha incluso 112 pazienti affetti da psoriasi a placche interessante almeno il
10% della superficie corporea e precedentemente trattati con terapia sistemica o fototerapia (1, 2). I
soggetti sono stati trattati con etanercept 25 mg x 2/settimana o corrispondente placebo per 24
settimane. Il PASI 75 veniva valutato alla 12° (end-point primario) e 24a settimana. Venivano inoltre
valutati il PASI 50 e il PASI 90 e la qualità della vita utilizzando il Dermatology Life Quality Index.
Il PASI 75 alla 12a settimana è stato raggiunto dal 30% dei pazienti del gruppo etanercept e dal 2% del
gruppo placebo (p<0.001); alla 24a settimana questo risultato veniva raggiunto dal 56% e 5% dei
pazienti rispettivamente (p<0.001). Alla 24a settimana, inoltre, il 21% dei pazienti del gruppo etanercept
aveva raggiunto il PASI 90 vs lo 0% del gruppo placebo. Significativi risultati venivano ottenuti anche
nella misurazione della qualità della vita.
Relativamente alla tollerabilità, infezioni del tratto respiratorio superiore (35% vs 20%), sinusite (14% e
4%) e reazioni al sito di iniezione (9% vs 0%) sono risultate più frequenti nel gruppo etanercept che nel
gruppo placebo, in cui si sono invece riscontrati maggiori episodi di edema periferico (9% vs 0%).
Lo studio è stato completato dall’84% dei pazienti del gruppo etanercept e dal 22% del gruppo placebo. I
pazienti che avevano ricevuto etanercept sono stati seguiti fino a che non hanno raggiunto almeno il 75%
del punteggio PASI di partenza o non hanno iniziato un altro trattamento sistemico: questa rilevazione ha
riportato un tempo mediano di 26.4 settimane prima della ricaduta (1).
Il secondo studio, di fase III, ha incluso 652 pazienti affetti da psoriasi a placche cronica interessante
almeno il 10% della superficie corporea e che presentavano un PASI di almeno 10 allo screening (1, 3,
4). I pazienti sono stati trattati con placebo o etanercept alla dose di 25 mg una volta a settimana, 25 mg
due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Dopo 12 settimane di
trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno iniziato il trattamento con etanercept in
cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla
24a settimana con il dosaggio iniziale. Oltre al PASI 75 venivano valutati il PASI 50 e il PASI 90, la
gravità della malattia secondo il giudizio clinico, la qualità della vita utilizzando il Dermatology Life Quality
Index e la valutazione della gravità della malattia secondo i pazienti. Alla 12a settimana di trattamento
hanno raggiunto un PASI 75 il 4% dei pazienti del gruppo placebo, il 14% dei pazienti del gruppo
etanercept 25 mg una volta a settimana, il 34% dei pazienti del gruppo 25 mg due volte a settimana e il
49% dei pazienti del gruppo 50 mg due volte a settimana: la differenza verso placebo era statisticamente
significativa per tutti i gruppi (p< 0.001). Queste percentuali aumentavano ulteriormente alla 24°
settimana: 25% dei pazienti del gruppo a bassa dose, 44% del gruppo a medio dosaggio e 59% del
gruppo ad elevato dosaggio (significatività statistica non riportata). I pazienti dell’originario gruppo
placebo riportavano a questa data (dopo 12 settimane di trattamento attivo) un PASI 75 del 33%. Alla
12a settimana risultavano statisticamente significativi per tutti i gruppi in trattamento attivo la
percentuale di pazienti giudicati in remissione dai clinici, la valutazione della gravità della malattia e la
qualità della vita secondo i pazienti (p<0.001 per tutti i confronti). In questo studio etanercept è risultato
generalmente ben tollerato, senza differenze significative nel numero di reazioni avverse tra placebo e i
vari gruppi di trattamento. Alla 24a settimana di trattamento i pazienti considerati responder
(miglioramento del PASI ≥ 50%rispetto al baseline) hanno sospeso il trattamento fino alla ricaduta
(definita come perdita di più del 50% dei benefici ottenuti tra il baseline e la 24a settimana) (1). Alla
ricaduta, questi pazienti venivano nuovamente trattati con etanercept per 24 settimane ai dosaggi che
avevano ricevuto nel corso della prima parte dello studio. Dopo questa fase, tutti i pazienti sono stati
trattati per ulteriori 24 settimane con etanercept 25 mg in aperto due volte a settimana per ulteriori 24
settimane e sono stati successivamente invitati ad entrare in uno studio in aperto in cui venivano trattati
con etanercept 50 mg/settimana (1). 409 pazienti sono stati considerati responder alla 24° settimana di
trattamento. Di essi, 62 hanno abbandonato o studio prima della ricaduta, mentre 347 sono stati seguiti
fino alla ricaduta (tempo mediano di 12 settimane) e ritrattati con etanercept; i 124 pazienti che hanno
completato 24 settimane di ri-trattamento hanno ottenuto complessivamente una percentuale di risposta
PASI 75 inferiore alla prima parte dello studio (3). Solo 3 pazienti hanno completato le 48 settimane di
trattamento in aperto (1).
Il terzo studio, che non risulta pubblicato, ha valutato 583 pazienti con le medesime caratteristiche
dello studio precedente (1, 3). I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di
etanercept o placebo due volte a settimana per 12 settimane; in questa fase i pazienti venivano
stratificati a seconda che avessero precedentemente ricevuto terapia sistemica o fototerapia.
Successivamente tutti i pazienti hanno ricevuto etanercept 25 mg x 2/settimana per ulteriori 36
settimane (1). Oltre al PASI 75 alla 12a settimana venivano misurati anche il PASI 50 e 90 e la gravità
della malattia secondo i pazienti. Il 96% dei pazienti ha concluso le 12 settimane di trattamento in doppio
cieco. A questo punto il PASI 75 era stato raggiunto dal 3% dei pazienti del gruppo placebo, dal 34% del
gruppo 25 mg x 2/settimana e dal 49% del gruppo 50 mg x 2/settimana (p significativo per entrambi i
gruppi rispetto a placebo). Anche per tutti gli altri parametri considerati sono stati ottenuti risultati
significativi. I risultati ottenuti sono risultati sovrapponibili indipendentemente dalla stratificazione.
Lo studio è stato interrotto nel corso della seconda parte per consentire l’arruolamento dei pazienti in uno
studio in aperto tuttora in corso, per cui la maggior parte dei pazienti ha interrotto il trattamento tra la
36a e la 48° settimana. I risultati fino alla 36a settimana mostrano un mantenimento della risposta PASI
75 per i pazienti originariamente trattati con etanercept 50 mg x 2/settimana ed un aumento della
percentuale di risposta nei pazienti del gruppo placebo e etanercept 25 mg x 2/settimana.
BIBLIOGRAFIA:
1. ENBREL
(Etanercept)
European
Public
Assessment
Report-Scientific
Discussion
2005.
http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/enbrel/enbrel.html (accesso del 26.04.2006)
2. Gottlieb AB, et al. Arch Dermatol 2003; 139:1627-1632.
3. Enbrel® (Etanercept) Riassunto delle caratteristiche delprodotto. 10 Marzo 2005.
4. Leonardi CL, et al. N Engl J Med 2003; 349: 2014-2022.
Costi Comparativi:
PRINCIPIO
ATTIVO
DOSAGGIO DA
SCHEDA
TECNICA
COSTO SETTIMANALE (per
un uomo di 70 kg)
Etanercept
25 mg 0 50 mg
2 volte/sett.
per 12 sett
240,92 - 481,84 €*
(2-4 fiale)
Ciclosporina
2,5-5
mg/kg/die
24,92 - 48,72 €**
(1 cps da 100mg + 1 cps
da 50 mg + 1 cps da 25
mg/die o 3 cps da 100 mg
+ 1 cps da 50 mg/die)
Metotrexate
10-25 mg a
settimana
0,36 - 0,9 €**
(4-10 cpr da 2,5 mg)
* Prezzo ex-factory Iva esclusa fornito dalla ditta - giugno 2006
** Prezzi 50% Iva esclusa Banca dati Farmadati giugno 2006
