Corso: Il nuovo registro dei farmaci oncologici: lo stato dell’arte
Responsabile scientifico: dr.ssa Emanuela Omodeo Salè, Direttore presso la Farmacia interna
dell’Istituto Europeo di Oncologia – Milano
Modulo 2. La reportistica
Autore: Dr.ssa Marta P Trojniak, ULSS n.4 Ospedale Alto Vicentino (VI), Dr. Angelo C. Palozzo,
Istituto Oncologico Veneto IRCCS, Padova.
Introduzione
I registri di monitoraggio intensivo AIFA rappresentano un valido strumento di raccolta
d’informazioni relative a particolari tipi di trattamenti farmacologici. Tali strumenti costituiscono
una condizione di “sorveglianza speciale” e rappresentano una risorsa condivisa tra i medici
specialisti, i farmacisti, le aziende farmaceutiche e l’autorità regolatoria. Il loro obiettivo primario è
quello di garantire l’appropriatezza prescrittiva, ovvero di ottenere adeguatezza terapeutica
rispetto alla patologia da trattare pur con il corretto impiego di risorse finanziarie pubbliche.
L'equilibrio fra il bisogno dell'utenza al trattamento e l'esigenza di contenere l'uso di farmaci
potenti ma ad alto costo solo a chi ne ha realmente bisogno si è ottenuto attraverso un controllo
informatizzato delle prescrizioni sull’intero territorio nazionale. Pur con le difficoltà che hanno
contraddistinto l'applicazione del registro nel tempo, è innegabile che tale controllo, esteso al
processo di approvvigionamento, di dispensazione e di rimborso dei farmaci innovativi, ha
permesso di seguirne l'utilizzo e il profilo di efficacia/sicurezza post-marketing. Questo processo di
follow-up ha pertanto permesso di superare i limiti delle sperimentazioni pre-registrative, che
sono eseguite per un numero limitato dei pazienti, con modalità di reclutamento selettive e con
osservazioni limitate nel tempo. L'esigenza di confermare la sicurezza/efficacia del farmaco postmarketing non è solo avvertita dal sistema sanitario, dalle compagnie assicurative o dalle
associazioni di consumatori, ma anche dalle stesse aziende farmaceutiche che, pur ottenendo
spesso una registrazione accelerata del proprio prodotto, devono prevedere scenari a medio e
lungo termine per garantirsi un ritorno duraturo e non problematico degli investimenti eseguiti.
Un rischio non previsto sulla sicurezza o sull'efficacia di un trattamento può generare danni
finanziari e di immagine tali da vanificare i profitti ottenuti nel breve termine.
L'oncologia è un'area terapeutica particolarmente complessa, i cui trattamenti sono in continua
evoluzione per l'immissione nel mercato di farmaci nuovi e spesso molto costosi, sempre più
indirizzati a tumori caratterizzati dalla presenza di specifici recettori e da speciali caratteristiche
biochimiche e genetiche. L'identificazione di queste caratteristiche avviene durante gli studi
randomizzati controllati (Randomized Controlled Trial, RCT) che certamente si presentano con una
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elevata validità interna, ma la cui natura 'controllata' costituisce il loro stesso limite perché i
risultati ottenuti non sempre sono riproducibili nel mondo reale (vedi Figura 1).
Se già questi elementi di confondimento farmacologico sono presenti in altre branche della
medicina, in oncologia si aggiungono ulteriori elementi di complessità che rendono difficile
l'interpretazione dei risultati dei trattamenti e la convalida della loro validità esterna. Oltre
all'eterogeneità dei tumori e alla necessità di un approccio multidisciplinare (es.: chirurgia,
radioterapia, trapianti, chemioterapia), intervengono infatti importanti fattori legati al paziente
(es.: polimorfismi, stato fisio-patologico, compliance), all'organizzazione dei trattamenti
farmacologici e alla rilevazione spesso non oggettiva degli esiti.
Per quanto indicato in premessa, i registri Onco-AIFA costituiscono pertanto un prezioso
strumento di controllo intensivo dei farmaci innovativi oncologici perché ne permettono la
raccolta di dati per l'analisi dell'efficacia e per l’appropriatezza d’uso nella pratica clinica postmarketing.
In un contesto naturalistico il registro consente (vedi Figura 2):
di confermare la validità esterna e i limiti degli RCT e la verifica di reale inferenza statistica
dei campioni estratti sull’intera popolazione;
di generare nuove ipotesi di efficacia;
di verificare la sicurezza in ampie popolazioni;
di analizzare il valore di "acquisto di salute" ottenuto (cost-effectiveness).
Particolarmente problematico appare l'approccio farmacologico negli stadi avanzati o metastatici,
dove il ruolo della terapia è ancora molto limitato, con guadagni di sopravvivenza scarsi o nulli e
costi che non sono facilmente sostenibili da un sistema sanitario universalistico.
Allo stato attuale la nuova piattaforma dei registri AIFA non fornisce strumenti di controllo, ovvero
una sezione di "reportistica" agli utenti registrati. Sono però in atto continui aggiornamenti del
sistema, che prevede la disponibilità di una reportistica per tutti gli utenti, essendo questa
accessibile solo per alcune funzioni attribuite all’utente regionale (Sistema di reportistica SAS).
Dal momento in cui sarà possibile eseguire interrogazioni ed estrarre le informazioni necessarie,
sarà anche possibile rilevare dati di efficienza, esiti sanitari e tossicità di un determinato
trattamento.
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Figura 1. RCT versus Real world
Elementi critici degli studi
RCT
I risultati sono validi?
I risultati sono rilevanti ?
Validità interna
Rilevanza del dato
•
Forza
disegno
sperimentale
•
•
•
•
Randomizzazione
•
Statistica
Clinica
Rappresentatività del campione
(Criteri inclusione/esclusione)
Eterogenicità di esposizione
Eventi rari/eventi a lungo
Gruppo controllo
Analisi sottogruppi
Validità esterna
(compliance, appropriatezza)
Cecità
Completezza
Follow-up
I risultati sono estrapolabili?
termine- sicurezza
Studi in oncologia
•net clinical benefit
•accelerated approval
•surrogate endpoints
•reimbursement price
Comparabilità degli ambienti
Disponibilità dei trattamenti
Figura 2. Elementi critici degli studi randomizzati controllati
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Sistema di reportistica SAS
L'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha messo di recente a disposizione delle Regioni un sistema
di reportistica su piattaforma SAS, che permette di visualizzare i dati registrati nell’applicativo
“Registri farmaci sottoposti a monitoraggio”1. Per accedere ai report, gli utenti autorizzati possono
selezionare in alto a destra la voce “Apri” e successivamente selezionare la cartella di destinazione
dei report nella seguente sequenza:
1.
2.
3.
4.
5.
Shared data;
Bi Regioni;
Produzione;
Registri farmaci sottoposti a monitoraggio;
Report.
Successivamente, bisogna selezionare il report da visualizzare: Trattamenti PT_Regioni/
Trattamenti Registri_Regioni e cliccare su “Apri” (vedi Figura 3).
Figura 3. Percorso selezione report
Esistono quattro tipi di report:
Riepilogo;
Dati di sintesi;
Trattamenti chiusi/decessi;
Analisi trend.
Il report “Riepilogo” non è navigabile, ma consente di avere una visione d’insieme dei Registri/PT
presenti nella piattaforma web, in particolare la determina e i raccordi di chiusura della vecchia
piattaforma e l'inizio di monitoraggio nella nuova piattaforma. Inoltre sono fornite informazioni sul
numero di trattamenti avviati in regione, il numero complessivo di Registri/PT attivi nella
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piattaforma web e il numero di trattamenti avviati per singolo Registro/PT (rappresentazione con
grafico a torta).
Il report “Dati di sintesi” è navigabile ed è dotato di alcuni filtri: la data di inizio trattamento, il
farmaco, la patologia, la causa fine trattamento, la piattaforma di provenienza. Tale report
permette all’utente regionale di visualizzare, per singola ASL, alcuni dati numerici: i trattamenti
avviati, le prescrizioni, le dispensazioni, le rivalutazioni, i trattamenti chiusi per ciascuna causa di
fine trattamento (compresi i decessi registrati). Ovviamente il report consente la visualizzazione
solo di dati aggregati per singolo registro senza la possibilità di riconoscere o ricondurre gli stessi ai
singoli pazienti (vedi Figura 4).
Figura 4. Report – Dati di sintesi
Il report “Trattamenti chiusi/decessi” ha la possibilità di applicare i seguenti filtri: data inizio
trattamento, farmaco, patologia, piattaforma di provenienza. In questo caso il report permette
all’utente regionale di analizzare i trattamenti chiusi per decesso, navigando attraverso un
dettaglio di ASL/Struttura/Reparto/Sezione, nei quali sono stati trattati i pazienti.
Il report “Analisi trend” consente di filtrare il report in base a: data inizio trattamento, farmaco,
patologia, piattaforma di provenienza. Tale report permette all’utente regionale di analizzare
l’andamento nel tempo, su base mensile, del numero di trattamenti avviati per ogni Registro/PT.
I filtri presenti nelle tabelle “Dati di sintesi”, “Trattamenti chiusi/decessi” e “Analisi trend” si
presentano sotto forma di "cubi di analisi":
asse temporale: è possibile selezionare il mese e l’anno di inizio e/o fine del periodo
temporale da prendere in considerazione;
menu a tendina: cliccando sui menu a tendina è possibile selezionare il farmaco, la
patologia, la causa di fine trattamento;
elenco: spuntando uno dei due valori (“Attuale” e “Precedente”), è possibile filtrare un
report in base alla piattaforma di provenienza dei trattamenti registrati a sistema.
È possibile esportare in formato Excel i dati dei singoli oggetti presenti in ogni report.
Già oggi è possibile che le singole ASL richiedano i dati alle proprie regioni per i controlli di
performance interna.
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La farmacoepidemiologia applicata nella real oncology practice
Verificare su ampie popolazioni l'esito dei trattamenti farmacologici secondo le metodologie
rigorose di uno studio prospettico richiede l'arruolamento di coorti di pazienti per un certo
periodo di tempo. A causa dei costi (e della “non obbligatorietà” di questi studi) raramente sono
condotti dalle aziende farmaceutiche e dunque è necessario trovare strumenti che, pur in modo
meno rigoroso, siano in grado di fornire informazioni sull'andamento delle terapie. Gli studi
osservazionali retrospettivi si possono avvalere di database sanitari o amministrativi per le analisi
secondarie descrittive dei dati raccolti. La tesi dei fautori di questi studi è che i risultati che si
ottengono, mirando a indicatori indiretti o approssimati, sono sufficienti a fornire un'inferenza
statistica sugli esiti e sulla tossicità altrettanto validi degli RCT. Basandosi infatti sull’analisi dei dati
della popolazione reale e non su campioni selezionati della stessa si controbilancia il bias della
metodologia meno rigorosa2.
Gli studi osservazionali basati sui database amministrativi-sanitari disponibili possono dunque
potenzialmente generare3:
studi di farmaco-utilizzazione: prevalenza, incidenza e durata di esposizione;
profili di rischio-beneficio: tossicità ed effectiveness comparativa tra diversi regimi
terapeutici;
analisi di cost-effectiveness: comparazione di nuove strategie terapeutiche verso i gold
standard di trattamento.
A supporto di questa tesi, si porta ad esempio uno dei pochi studi osservazionali sponsorizzati
condotti con metodologia rigorosa (lo studio ARIES, che valuta gli effetti della terapia con
bevacizumab nel carcinoma colorettale, sponsorizzato dall’azienda titolare dell’AIC) che, pur con
qualche legittimo dubbio di conflitto di interesse, mostra gli stessi pattern di trattamento nella
pratica clinica di quelli ottenuti dagli Autori di questo modulo4. Nel confronto citato, il periodo e le
modalità di follow-up del trattamento con bevacizumab nel tumore del colon retto, hanno
convalidato che i dati raccolti da database amministrativo-sanitari possono fornire indicatori
approssimati (proxy) di esito4.
Gli studi osservazionali condotti su archivi più specifici quali il registro Onco-AIFA, in associazione a
una cartella clinica informatizzata, possono fornire dati di tossicità/esito pari a quelli ottenuti da
studi clinici formali. Le condizioni a cui però questi archivi di raccolta sistematica del dato devono
rispondere sono:
il data set deve essere prevalentemente costituito da elementi codificati (non descrittivi);
gli elementi codificati ai fini dell'estrazione dei dati (outcome set) devono essere registrati
sistematicamente (elevata qualità nella compilazione delle schede);
l'outcome set deve poter estrarre (anche pochi) dati confrontabili, ma omogenei rispetto
ad altri programmi, per poter eseguire studi multicentrici;
la presenza di indicatori di qualità con una soglia minima prestabilita.
Queste considerazioni, rilevabili anche nelle raccomandazioni presenti in letteratura, sono state
applicate nell'utilizzo dei registri Onco-AIFA, la cui qualità del dato è stata verificata attraverso
l'analisi della cartella clinica del paziente nell'Istituto Oncologico Veneto (IOV) di Padova. Diversi
trattamenti (es.: erlotinib nel carcinoma polmonare, sorafenib nell'epatocarcinoma, sunitinib nel
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carcinoma renale, fulvestrant e lapatinib nel carcinoma mammario, ipilimumab nel melanoma),
sono stati sottoposti a un'analisi secondaria descrittiva dei dati raccolti, con i seguenti risultati:
distribuzione statistica dei pazienti, delle dosi e della posologia;
analisi delle caratteristiche al baseline;
stima della durata media e del range (max, min);
analisi multivariata per stimare il peso degli fattori prognostici sulla risposta/tossicità e la
relazione tra le caratteristiche cliniche e la sopravvivenza;
interruzioni di trattamento e/o di esito con le relative curve di Kaplan Meier;
i costi complessivi/per paziente e i risparmi ottenuti come risultato di specifiche modalità
organizzative.
La rilevazione dei costi di trattamento diviene una parte sempre più significativa per l'elevato
costo delle dosi unitarie dei nuovi farmaci. In questi casi, paradossalmente, i costi di ricovero (es.:
DRG) o quello per gli esami diagnostici possono diventare una parte trascurabile dei costi sostenuti
dal SSN. Le valutazioni epidemiologiche sui database sanitari e amministrativi, raccolte su vasta
scala e associate ai dati dell’applicazione di risk sharing, danno la possibilità di verificare l’impatto
di questi trattamenti nel modo reale e quindi il loro reale “value for money”5.
A livello metodologico i registri AIFA si possono classificare come strumenti di raccolta di dati per
uno studio prospettico non controllato. Pur con i limiti del vecchio registro e la veridicità delle
registrazioni eseguite, le rilevazioni di uno studio condotto nel 2012 con Onco-AIFA hanno
permesso di confermare i risultati ottenuti tramite un RCT per erlotinib, in uno studio policentrico
(centro coordinatore IOV) comprendente più di 800 pazienti. Nello studio sono stati rilevati:
distribuzione dei pazienti (età, sesso);
intervallo medio fra i trattamenti (tempo totale / numero totale dei trattamenti);
grafico x-y fra la durata (ascisse) e il numero trattamenti (ordinata), per singolo paziente;
durata media dei trattamenti (tempo totale / numero pazienti);
curva di Kaplan Meier, avente come esito la data di interruzione dei trattamenti oppure la
data di progressione di malattia; quest'ultima curva è proxy di una PFS.
I nuovi registri mirano a una più attenta qualità del dato inserito ma non sono ancora utili per
l'estrazione dei dati (outcome set carente). Secondo la SIFaCT (Società Italiana di Farmacia Clinica e
Terapia), che ha portato tali suggerimenti nel tavolo di consulenza AIFA, i registri possono essere
migliorati se:
sono attivati indicatori di performance del programma, per livello AIFA, regioni e aziende
sanitarie;
sono presenti sistemi di estrazione di una reportistica che permetta di rendere agli
utilizzatori, anche in forma analitica, le informazioni inserite, secondo tracciati record
concordati;
rapporti statistici dinamico/ descrittivi e comparativi fra unità operative, aziende, regioni;
è completato il processo di riconciliazione dei dati fra il vecchio e il nuovo registro.
Il modello di analisi per le indagini multicentriche in oncologia adottato in alcuni progetti IOV
prevede l'estrazione di informazioni dai registri, che hanno elementi positivi ma anche criticità,
come si può rilevare dalle seguenti caratteristiche:
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i casi sono ottenuti da molte fonti;
il denominatore è identificato e definito;
i valori sono rappresentativi e possono generare tassi (es.: prevalenza, incidenza);
è richiesto molto lavoro per la raccolta dati, ma questo impegno è spesso inficiato da
inaccuratezza e scarsa qualità del dato.
Le indagini epidemiologiche policentriche assumono un valore di assoluta rappresentatività
della realtà clinica di un'area di riferimento (es.: stato, regione) e superano le informazioni
ottenute dagli RCT se i dati sono "ripuliti" e migliorati con l'apporto delle cartelle cliniche, che
hanno invece i seguenti elementi positivi e qualche specifica criticità3,6:
i casi sono generati all'interno di un singolo reparto/ struttura sanitaria;
il denominatore è di norma sconosciuto;
i dati sono in genere accurati e completi;
non è possibile calcolare tassi, per la limitata rappresentatività.
Il data mining degli archivi sanitari e amministrativi
In altri casi l'osservazione dei dati provenienti da archivi amministrativi (es.: prescrizione
farmaceutica territoriale; flusso F3 della Distribuzione Diretta, DDF3) può fornire informazioni
omogeneamente condivise dai centri prescrittori su tutto il territorio nazionale. In queste
situazioni è sufficiente confrontare poche variabili per conoscere la distribuzione dei pazienti (età,
sesso), la durata dei trattamenti per i farmaci usati in monoterapia per una sola patologia e i
relativi costi. Con queste estrazioni è già possibile eseguire importanti inferenze statistiche
sanitarie e di benchmarking. In letteratura ci sono numerosi esempi di studi eseguiti nell'ambito
della prescrizione farmaceutica territoriale (es.: terapia antimicrobica, malattie metaboliche e
gastrointestinali, malattie cardiovascolari). È anche possibile esplorare la terapia orale oncologica
(farmaci di fascia H) perché questi farmaci sono erogati solo dalle strutture pubbliche e i dati
raccolti nei flussi del DDF3 regionali (vedi Figura 5). Inoltre, la non completezza di un database può
essere integrata con un altro attraverso specifici record linkage.
Il problema è più complesso se un farmaco è utilizzato in associazione e/o per più patologie. In
questo caso nessuno dei flussi informativi inviati alle regioni o ai ministeri comprende tutte le
informazioni necessarie ad eseguire inferenze statistiche attendibili.
Ad esempio, i farmaci oncologici utilizzati per via e.v. in ospedale non sono generalmente
trasmessi con flusso nominale (ad es.: Fase2 - FAROSP) e non si possono facilmente associare né
ad altri trattamenti, né a una patologia di riferimento. Le Aziende Ospedaliere o anche le Aziende
ULSS (limitatamente agli assistiti non propri), per i farmaci ad alto costo possono disporre di un
flusso di compensazione economica (file F) che è nominale ma che, salvo che per la regione Sicilia
(file T), non contiene il dato di patologia. Per estrarre questa informazione, si potrebbero eseguire
associazioni al flusso delle Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO), che contiene numerose
indicazioni di patologia e di intervento, attraverso il codice ICD9-CM. Questi ultimi danno
un’indicazione generale sulla patologia oncologica, non entrando nel dettaglio clinico della
malattia, ma possono essere sufficienti per analisi epidemiologiche di popolazione.
La preziosa indicazione è tuttavia persa a seguito delle posizioni assunte da alcune regioni (ad es.:
la Regione Veneto) con il trasferimento di terapie infusionali oncologiche da ricovero in day
hospital (registrate come SDO) a prestazione ambulatoriale, i cui tracciati non ricomprendono la
patologia.
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I registri Tumori italiani sarebbero una fonte ideale per ottenere ulteriori informazioni cliniche,
perché contengono informazioni di patologia ed anagrafiche dettagliate su:
data di nascita;
data di diagnosi;
sesso;
stato vitale;
sito del tumore;
morfologia;
conferma diagnostica.
Non sono però adatti a correlare con le terapie perché incompleti (coprono circa un terzo dei casi)
e i dati sono pubblicati con un ritardo di diversi anni. Recenti interventi normativi fanno sperare
che ci possa essere un miglioramento nella tempistica e nella completezza dei dati, ma ci vorranno
certamente diversi anni prima di ottenere risultati apprezzabili.
Figura 5. Record linkage dei archivi sanitari ed amministrativi.
La correlazione di diversi database richiede il legame con l'identificativo del paziente,
rappresentato dal codice fiscale (CF), univoco per ogni cittadino italiano. Il CF è esso stesso una
fonte importante di dati rappresentando l'età e il sesso dell'utente, oltre che le indicazioni sul
luogo di nascita.
L'utilizzo del CF nell'ambito di una singola struttura è prassi comune per correlare gli archivi
sanitari e amministrativi presenti nei sistemi informatici residenti. Quando tuttavia sono eseguite
indagini osservazionali che coinvolgono più strutture, intervengono problemi di privacy che
possono rendere difficile l'esecuzione di indagini multicentriche.
Un recente provvedimento del Garante della privacy (n. 9/2013 - Autorizzazione generale al
trattamento dei dati personali effettuato per scopi di ricerca scientifica), che ha validità per tutto il
2014, rende più semplice l'esecuzione di studi epidemiologici, a patto che siano rispettate alcune
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regole, descritte negli undici punti di cui è costituito. Oggetto di discussione rimane la modalità di
trasmissione al Comitato Etico di riferimento, poiché gli studi osservazionali potrebbero avvalersi
sia di una semplice notifica, sia della richiesta di una esplicita approvazione che, pur rafforzando il
valore etico-scientifico dello studio, potrebbe rallentarne l’esecuzione.
I dati di esito, in particolare la rilevazione di progressione di malattia, la tossicità e il decesso
possono essere ricavate dal registro Onco-AIFA. In ogni centro ospedaliero è tuttavia
indispensabile la collaborazione fra l'oncologia e la farmacia ospedaliera con il compito di
verificare la qualità del dato inserito nei registri AIFA.
Nella rilevazione del dato e nel periodo di osservazione si devono identificare i trattamenti
interrotti precocemente per qualsiasi causa (da specificare), da quelli censurati per fine
osservazione.
Le potenzialità della nuova piattaforma Onco-AIFA
Non esiste per adesso nella nuova piattaforma dei registri AIFA la possibilità di consultare la
reportistica come uno strumento di controllo e sintesi dei dati inseriti a livello locale. Quando sarà
disponibile l’estrazione dei dati inseriti nei registri sarà possibile la costruzione di un database con
una grande quantità di dati sanitari e, grazie a recenti scelte di un minore grado di libertà
nell'immissione del dato, di una maggiore qualità rispetto alla vecchia piattaforma.
Esempi di campi, già disponibili anche nella vecchia piattaforma, sono:
il farmaco oggetto d’indagine;
la patologia di riferimento;
il centro (unità operativa);
i pazienti trattati, i dati anagrafici e antropometrici (codice fiscale, data di nascita, sesso,
peso, performance status di avvio);
il trattamento (date di trattamento, dosaggi);
la tossicità nel corso del trattamento;
il motivo e la data di sospensione (fine regolare, tossicità, progressione malattia, decesso);
l'esito (dopo fine regolare e alla fine del periodo di osservazione).
Per procedere a elaborazioni multicentriche, è possibile utilizzare il file, sia “ripulendolo" dagli
elementi non necessari, sia rendendo anonimi i pazienti. Pur non comparendo in genere il nome e
cognome di questi ultimi, nei casi in cui ai farmaci sia applicato il risk sharing è sempre presente il
codice fiscale (CF). Se si elimina la colonna che contiene il CF e si utilizza solo il codice generato dal
sistema, si rende completamente anonimo il paziente, anche se localmente è sempre possibile
identificarlo con il codice di sistema accedendo con la propria utenza nel registro. Prima di
eliminare la colonna, tuttavia, è utile salvare l’indicazione del sesso del paziente. Il CF infatti
contiene quest'informazione nella posizione 10-11, che indica il giorno di nascita nell'ambito del
mese (si prendono le due cifre del giorno di nascita e questo numero si somma a 40 nel sesso
femminile; ad esempio, un uomo nato il giorno 19/04/55 avrà codice fiscale AAABBB55D19AAAX,
una femmina AAABBB55D59AAAX). Dovendo analizzare un numero elevato di pazienti è possibile
utilizzare un piccolo artificio in excel che esegua una funzione di restituzione del valore del sesso.
Successivamente, dal database così tracciato è possibile ottenere le seguenti informazioni:
intervallo medio fra i trattamenti (tempo totale/numero totale dei trattamenti);
grafico x-y fra la durata (ascisse) e il numero trattamenti (ordinata), per singolo paziente;
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durata media dei trattamenti (tempo totale/numero pazienti);
curva di Kaplan Meier aventi come esito PFS od OS.
Con il supporto di dati esterni al registro (data dell’eventuale decesso), è possibile anche calcolare
la sopravvivenza globale nella popolazione generale in condizione di reale pratica clinica.
Il metodo più usato per rappresentare i risultati di un trattamento in un gruppo di pazienti è una
curva di Kaplan Meier o "curva di sopravvivenza", ovvero la descrizione grafica del manifestarsi di
un evento.
BOX Principali endpoint clinici per la valutazione di outcome research in oncologia
PFS (Progression free survival, sopravvivenza libera da progressione): è il tempo (giorni,
settimane, mesi, anni) fra l’inizio del trattamento e la dichiarazione di progressione o la
morte per qualsiasi causa, censurando i pazienti persi nel follow-up; si esprime come
mediana.
TTP (Time to progression, tempo alla progressione): è simile al PFS ma include solo gli
eventi di progressione a causa della malattia, si esprime come mediana.
OS (Overall survival, sopravvivenza globale): è il tempo intercorso tra l’inizio del
trattamento e la morte dei pazienti per qualsiasi causa; si esprime come mediana.
Studio di esito/tossicità
Nel caso di valutazioni epidemiologiche sia monocentriche sia policentriche, ci si può avvalere dei
parametri considerati per i seguenti tipi di analisi:
statistica descrittiva (es.: media, deviazione standard, mediana, quartili, minimo e massimo
per le variabili continue; numeri e % per quelle categoriche);
grafici descrittivi dei risultati osservati per ciascun gruppo di trattamento (tavole di
sopravvivenza), confrontabili tra loro anche graficamente (curve secondo Kaplan Meier);
confronto statistico per verificare se le differenze osservate tra i gruppi di trattamento (es.:
fra centri diversi) siano attribuibili al caso (log-rank test);
stima degli eventi avversi secondo CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events,
v. 4.0).
L’analisi dei dati può essere organizzata anche su semplici fogli elettronici e ciascun utente può
rendersi autonomo ed eseguire elaborazioni proprie, separando i singoli farmaci usati per
patologie omogenee in fogli diversi. L'aggiunta di una colonna che definisce i tempi di
trattamento/esito può essere ottenuta dalla differenza in giorni fra data di interruzione/esito e
quella di avvio del trattamento (vedi Figura 6). Questo tempo è un indicatore proxy (misura
indiretta che approssima o rappresenta un fenomeno in assenza di una sua misura diretta) della
PFS (Progression free survival), se l'evento che ha prodotto l'interruzione è stata una progressione
o la morte del paziente; le altre situazioni di interruzione produrranno un dato "censurato".
Una volta ottenuti questi elementi è possibile tracciare una curva di Kaplan Meier usando un
qualsiasi programma di statistica (es: SPSS, SAS, R).
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I tempi (giorni) in excel si calcolano sottraendo la data più alta a
quella più bassa e attribuendo alla casella il formato "numero"
Gli anni in excel si calcolano sottraendo la data più alta a quella
più bassa, attribuendo alla casella il formato "numero" e
dividendo per 365,25
Figura 7. Esempio di estrazione del tempo alla progressione (PFS) o della sopravvivenza (OS). Gli
eventi sono rappresentati dal valore 1, nel caso di dato censurato il valore è 0
Comunque raccolti, i dati devono essere sempre valutati per la loro qualità e costituiscono un
dataset per l’analisi secondaria dei dati raccolti sia in studi monocentrici sia di aggregazione di più
centri, generando ipotesi di rilevanza scientifica e sanitaria.
Conclusioni
I registri Onco-AIFA possono rappresentare uno strumento di eccellenza nella fase clinica IV. I dati
raccolti nella real life oncology practice sono un importante elemento di valutazione scientifica per
gli esiti sanitari nella popolazione generale in termini di tossicità/esito, rispetto agli RCT di fase III,
con l’obiettivo di verificare sicurezza, efficacia ed economicità, a garanzia di equità sociale, in un
sistema a risorse limitate. La verifica del profilo clinico, economico ed etico dei farmaci innovativi
attraverso il registro Onco-AIFA consente di conciliare da un lato la garanzia di un equo e uniforme
accesso dei pazienti a tali cure e, dall’altro, alla necessità di allocare le risorse secondo criteri di
appropriatezza, tenendo sempre conto del problema della sostenibilità economica e della
compatibilità etica di scelte evidence-based, anche in riferimento a pazienti portatori di altre
malattie.
I registri AIFA potenzialmente rendono possibile estrarre dati di tossicità/esito nella popolazione
considerata, tuttavia la funzione di reportistica non è ancora disponibile per gli utenti locali sulla
nuova piattaforma. Registri di questa diffusione ed entità possono generare studi di postmarketing di utilizzo ed efficacia, in grado di cogliere le caratteristiche della popolazione trattata e
l'impatto clinico dei trattamenti. Inoltre, le informazioni clinico-economiche, raccolte su vasta
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scala e associate ai valori di sconto per l'applicazione di accordi risk sharing, danno la possibilità di
ottenere il reale value for money di un trattamento.
Esempio di confronto tra dati del registro AIFA e cartelle cliniche
SUNITINIB IN RCC - REVISIONE CARTELLE CLINICHE IOV
Correlazione fra gg avvio-chiusura scheda e numero di sedute eseguite
Periodo: gen 2007 - giu 2012
30
-
pazienti registrati in onco-AIFA estratti per il farmaco Sunitinib
Pazienti
registrati
in ONCO-AIFA
per– 31/12/2011
Sunitinib
periodo
di osservazione:
31/07/2006
(prima dispensazione)
(data
ultima osservazione)
31/07/2006-31/12/2011
25
20
11
pazienti inseriti e non trattati
106
pazienti da analizzare
Pazienti non trattati
n.somm.ni
117
15
10
Pazienti da analizzare
-
0
-
pazienti affetti da VHL (Von Hippel-Lindau)
9
5
200
400
600
800
1.000
1.200
1.400
1.600
gg trattamento
pazienti con doppia neoplasia
3
9
85
pazienti, di cui
3 caso particolare
1 lesione contemporaneamente radiotrattata
1 non era rene ma polmone
1 perso dal follow-up
1 pluritrattamenti
1 prima del sutent fa radioterpia
1 sutent prima della nefrectomia
PAZIENTI VALUTABILI
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Non si osserva una differenza statisticamente significativa in termini di PFS tra i due gruppi di
pazienti.
Bibliografia
1) Manuale
di’uso
SAS,
Agenizia
Italiana
del
Farmaco:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/AIFA_SAS_Manuale_Utente_Regiona
le.pdf
2) Romio, Sturkenboom, Carraro et al., Epidemiology Biostatistics and Public Health-2013, Vol.
10, n. 3
3) Carraro et al., Epidemiology Biostatistics and Public Health-2013, Vol. 10, n. 3
4) Hurwitz HI, Bekaii-Saab TS, Bendell JC, et al. Safety and effectiveness of bevacizumab
treatment for metastatic colorectal cancer: final results from the Avastin(®) Registry Investigation of Effectiveness and Safety (ARIES) observational cohort study. Clin Oncol (R
Coll Radiol). 2014 Jun; 26(6): 323-32.
5) Jirillo A., Trojniak MP, Evaluations of New Drugs after they reach the market. Health Affairs,
30:10, 2011
6) Divya Mishra, Jesal Vora. Non interventional drug studies in oncology: Why we need them?
Perspectives in Clinical Research October-December 2010; 1 (4)
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Questionario ECM
1) I dati dei registri Onco-AIFA consentono di:
a) verificare il profilo clinico, economico ed etico real life oncology practice
b) confrontare i dati di real life oncology practice con quanto emerso negli studi clinici di
fase III
c) garantire l’appropriatezza prescrittiva
d) tutte le risposte indicate
2) Il sistema di reportistica dei registri Onco-AIFA è:
a) non disponibile
b) a disposizione delle Regioni su piattaforma SAS
c) a disposizione delle ASL
d) a disposizione per tutti gli utenti
3) L’analisi dei dati dei registri Onco-AIFA consente di:
a) costruire un database con una grande quantità di dati sanitari e di una maggiore qualità
rispetto alla vecchia piattaforma
b) ottenere curva di Kaplan Meier aventi come esito PFS od OS relative alla singola
patologia e al singolo trattamento
c) ottenere indicatore proxy della PFS (progression free survival)
d) tutte le risposte indicate
4) Dalla reportistica al momento disponibile è possibile filtrare il report in base ai seguenti
parametri eccetto:
a) data inizio trattamento
b) farmaco
c) patologia
d) età e sesso del paziente
5)
a)
b)
c)
d)
Gli studi osservazionali basati sui database amministrativi-sanitari possono generare:
studi di farmaco-utilizzazione
profili di rischio-beneficio
analisi di cost-effectiveness
tutte le risposte indicate
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