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L’imaging funzionale e suo moderno
uso nel Contouring
La nuova era del T.N.M.
M.L. Altieri*, C. Altini**
L
a peculiarità dell’imaging funzionale è la possibilità di studiare in vivo i processi metabolici
dei tessuti rilevando eventuali anomalie di
attività cellulare. Tale concetto è di notevole
importanza in quanto gran parte delle malattie sono innescate da alterazioni metabolico/funzionali che precedono le modificazioni anatomiche rilevate dall’imaging morfologico.
Una metodica di Medicina Nucleare, che consente di studiare in vivo i processi metabolici è la PET (Positron Emission Tomography) che si avvale dell’uso di radiofarmaci marcati con radioisotopi emittenti positroni.
In ambito oncologico l’ipermetabolismo glicidico delle cellule tumorali maligne ha reso il 18-FluoroDesossiGlucosio (FDG)
radiofarmaco di riferimento nella diagnosi, stadiazione e follow-up di numerose neoplasie maligne, e numerosi passi avanti sono stati fatti dal 1986, anno a cui risale l’esecuzione
della prima PET con 18F-FDG.
L’indagine PET è caratterizzata da:
con il clinico) che al suo termine
● sospetto di ripresa di malattia
● follow-up.
In fase di diagnosi, ad esempio, di nodulo polmonare
singolo la PET/CT consente la caratterizzazione di Noduli Solitari Polmonari individuati alla CT, soprattutto
quelli con dimensioni >1 cm. L’ utilizzo del SUV prevede
un valore soglia di riferimento di 2.5: un valore maggiore
indica un elevato metabolismo del glucosio e suggerisce un
atteggiamento aggressivo della neoplasia, un valore minore
a tale soglia sposta tali pazienti nella categoria a minor
rischio, suggerendo il follow-up del nodulo mediante CT.
La scelta terapeutica per il paziente affetto da tumore
dipende essenzialmente dallo stadio della malattia, valutato
secondo il sistema TNM.
Nel caso del tumore polmonare il parametro T è determinato dall’ estensione del tumore primitivo, dell’interessamento di bronchi, pleura e strutture adiacenti, della presenza di
atelettasia, versamento pleurico e/o pericardico maligno.
tridimensionalità
Whole Body
● estrema sensibilità
● grande valore diagnostico anche se usata da sola
● nessun effetto collaterale di alcuna natura
esecuzione in tempi brevi
● non invasività
● rapida scomparsa della radioattività dall’organismo
del paziente
●
●
Mediante indagine PET è inoltre possibile avere una valutazione quantitativa della captazione del radiofarmaco mediante il calcolo del SUV (Standardized Uptake Value).
La PET oggi è spesso associata alla CT, che fornisce
le informazioni riguardanti l’esatta localizzazione dell’area di alterato metabolismo glucidico, in modo da
interpretarne correttamente il reperto patologico; la CT
fornisce inoltre le mappe di attenuazione con sorgenti esterne di radiazioni, in quanto le radiazioni vengono attenuate nel
passaggio attraverso i differenti tessuti dell’organismo.
In ambito oncologico il NSCLC è uno dei settori in cui la
18F-FDG PET/CT risponde appieno alle indicazioni di:
● diagnosi (NPS)
● staging iniziale e pianificazione del trattamento terapeutico
● pianificazione della chemioterapia e radioterapia, sia
durante il trattamento (solo in casi particolari e in accordo
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Figura 1: immagini assiali PET, CT e fusion; in verde è evidenziata l'area neoplastica; in rosso è evidenziata l'area atelectasica.
Oggi questo parametro viene principalmente valutato mediante CT con mdc ma alcuni autori hanno dimostrato l’utilità
della PET nella determinazione del parametro T e l’esclusività nel riscontro di un eventuale versamento pleurico maligno nonchè nella distinzione dell’area neoplastica dal parenchima atelettasico. Anche il parametro N viene attualmente definito con la CT con mdc che definisce la malignità dei linfonodi mediante criterio dimensionale, ma linfo-
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nodi di diametro inferiore al centimetro possono essere già
sede di impianto metastatico e possono essere identificati precocemente con la PET [Mac Manus MP 2007] così come linfonodi di dimensioni superori al cm possono anche non avere
elevato metabolismo glicidico. Numerosi studi hanno dimostrato che la sola PET possiede sensibilità, specificità e
accuratezza superiori alla sola CT [Antoch G, et al. 2003].
Circa lo studio del parametro M la PET/CT ha numerosi
vantaggi primo tra tutti è l’acquisizione sempre total body
che permette di identificare metastasi a distanza non note.
Dalla letteratura si evince che la PET/CT ha la capacità di identificare metastasi a distanza con specificità
superiore a quanto ottenibile con imaging convenzionale [Baum RP et al. 2004], fondamentale nella determinazione del piano terapeutico poiché è uno tra i criteri di esclusione del trattamento radioterapico.
Qual’ora invece la radioterapia risulti essere una metodica adatta al trattamento del paziente la PET/CT mantiene
un ruolo importante potendo intervenire nel processo
di contouring del bersaglio da trattare.
Attualmente i volumi bersaglio a cui si fa riferimento in
radioterapia sono:
● GTV (Gross Target Volume): Volume contenente la malattia neoplastica dimostrabile, cioè palpabile e/o visibile agli
esami strumentali
● CTV (Clinical Target Volume): GTV + volume con sospetta
estensione microscopica di malattia, cioè con malattia subclinica (non palpabile e non visibile agli esami strumentali)
● PTV (Planning Target Volume): Volume che contiene il
CTV e che tiene conto dei margini di incertezza di riposizionamento del paziente e dei movimenti fisiologici degli organi.
Il PTV è oggi contornato mediante CT, che rappresenta l’esame di prima scelta nella delimitazione del volume da sottoporre a trattamento radioterapico. Tale metodica tuttavia
presenta dei limiti, specie in pazienti affetti da NSCLC:
● stretta adiacenza di strutture vitali alle porte di accesso
radioterapico
● difficoltà nel discriminare il tessuto tumorale dai tessuti
sani circostanti (atelettasia)
● riscontro di metastasi linfonodali solo per linfonodi aumentati di volume.
La PET, valutando l’aspetto funzionale della neoplasia, si presta a contribuire in modo significativo alla
ridefinizione del volume radioterapico per delineare in
modo più fine e preciso il bersaglio.
I vantaggi del contouring mediante PET/CT sono molteplici, fra i quali l’identificazione nell’ ambito del GTV della com-
ponente biologicamente attiva (BTV) che potrà essere irradiata con una maggior intensità di dose e la possibilità di
ridurre la massa neoplastica al tessuto biologicamente attivo
limitando la dose ai tessuti sani circostanti.
Diversi studi dimostrano che la PET modifica il piano di
trattamento definito dalla CT dal 30 al 60 % dei casi poichè
più sensibile nell’individuare localizzazioni linfonodali di malattia e nel differenziare il tessuto neoplastico metabolicamente attivo dalle strutture adiacenti [Greco C et al. 2007].
Il BTV (Biological Target Volume) è un PTV tale che la
dose erogata non sia frutto di valutazioni esclusivamente
geometriche, ma sia guidata dalla eterogeneità biologica del
target. Il rimodellamento biologico del target volume potrebbe essere effettuato secondo diverse caratteristiche metaboliche del tumore tra cui metabolismo glucidico, ipossia, proliferazione cellulare, utilizzando radiofarmaci diversi.
Campi di utilizzo del BTV sono la radioterapia conformazionale 3D oggi routinariamente utilizzata nei centri di radioterapia nonchè tecniche radioterapiche altamente sofisticate
quali la IMRT [Grosu A-L 2005], IGRT e tomoterapia.
La metodica di conturing mediante PET/CT prevede
una stretta collaborazione tra radioterapisti e medici
nucleari.
Nel reparto di Radioterapia si procederà con il posizionamento del paziente e preparazione dei sistemi di bloccaggio
da montare successivamente sul tavolo piatto del tomografo
PET/CT nel reparto di Medicina Nucleare. Le immagini PET
saranno acquisite con il paziente nella posizione decisa per il
trattamento e disegnato il BTV (Biological Target Volume)
verrà inviato in RT oppure l’intero trattamento potrà essere
pianificato mediante workstation dedicate.
L’importanza della PET/CT nel contouring ha portato allo sviluppo di nuove apparecchiature con un foro
del diametro di 85 cm, cioè maggiore di 15 cm rispetto alle dimensioni convenzionali del diametro di 70 cm.
Un problema che deve essere superato in RT è il movimento degli organi e delle lesioni soprattutto per organi toracici come il polmone, che può portare a vari artefatti quali:
● aumento apparente delle dimensioni della lesione
● evidenza lesione in punto errato
● riduzione apparente del SUV
● perdita delle lesioni piccole
Tale problema può essere risolto attraverso la sincronizzazione dei dati di acquisizione al ciclo respiratorio del paziente (acquisizione 4D-GATED).
L’acquisizione 4D-Gated avviene mediante macchine altamente tecnologiche che prevedono un sistema di trigger per la
Figura 2: volumi target.
Figura 3: acquisizione 4D-gated.
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sincronizzazione dell’acquisizione rispetto al ciclo respiratorio
del paziente, direttamente interfacciabile sia al tomografo
PET/CT che all’acceleratore lineare per il trattamento, proveniente da due piccoli markers riflettenti presenti su una piccola
scatola di plastica, che viene posizionata sull’addome o sul torace del paziente. I due markers vengono illuminati con luce infrarossa e la luce da loro riflessa viene rilevata da una telecamera.
Il segnale video della telecamera viene processato in tempo
reale ed utilizzato in fase diagnostica per il trigger al tomografo
PET/ CT, mentre in fase di trattamento è impiegato per il controllo delle condizioni di on-off del fascio dell’acceleratore.
La PET/CT ha anche un ruolo chiave nella valutazione della risposta al trattamento delle neoplasie intesa
sia come valutazione post trattamento che come valutazione precoce e durante trattamento.
Figura 5: immagini pre e post- radioterapia
Figura 4: immagini PET di lesione polmonare pre e post- chemioterapia.
Nel primo caso la PET/CT consente di valutare la radicabilità dell’intervento grazie alla capacità di confermare o escludere la persistenza di malattia differenziandola da tessuto
fibrotico [Baum RP et al. 2004] specie nel caso di lesioni dubbie alla CT [Hicks RJ et al. 2001, Bury T et al. 1999].
Il tempo ideale di attesa per l’esecuzione di una PET dal
termine della radioterapia o di un intervento chirurgico è di
minimo 2 mesi per evitare falsi positivi e più raramente falsi
negativi.
Durante il trattamento, l’esecuzione di una PET dopo i
primi cicli di terapia permette di differenziare pazienti
in cui vi sia una risposta metabolica precoce, intesa
come riduzione dell’entità di captazione della massa
neoplastica rispetto ad un esame PET basale pre-trattamento, da pz in cui non vi alcuna risposta.
Ovviamente, laddove non si rilevi alcuna risposta metabolica precoce alla terapia, è preferibile modificare il piano terapeutico evitando una inutile esposizione a tossicità da chemioradioterapia per il paziente. Diversi studi, inoltre, indicano che la PET ha un elevato valore prognostico dimostrando
una stretta correlazione tra risposta metabolica precoce e
prognosi favorevole [Weber WA et al. 2003] [MacManus MP
et al. 2003].
Durante trattamento radioterapico importante è la possibilità di delineare con la 18F-FDG-PET/CT, BTV progressivamente più piccoli consentendo di ridurre in corso di terapia il
bersaglio da irradiare per seduta (Adaptative Radio Terapy).
Oltre al 18F-FDG possono essere potenzialmente usati anche
altri radiofarmaci con caratteristiche quali:
18F-Fluorotimidina, 11C-Colina, CuATSM, F-MISO,
18F-FAZA, [18F]Annexin, V18F-Fluoroetiltirosina, 11CMetionina.
Possiamo quindi concludere che la PET/CT è estremamente utile in campo radioterapico poiché permette
di stadiare e selezionare i pazienti da trattare, pianifi-
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care il campo da irradiare e valutare la risposta al trattamento.
L’impatto diagnostico della metodica si ripercuote a cascata sul management del paziente migliorando la compliance da
parte del paziente, che si approccia ad un iter diagnosticoterapeutico più breve e meno invasivo rispetto alle consuete
procedure diagnostiche (mediastinoscopie, agobiopsie CT guidate, toracoscopie videoassistite). Non è da sottovalutare
inoltre il vantaggio economico per le Aziende Sanitarie derivato dalla possibilità di eseguire contemporaneamente la stadiazione della malattia, la pianificazione dei volumi da trattare [Kruser TJ, 2009] e di ottimizzare la scelta terapeutica
[Coleman RE 2006].
L’attuale produttività di un’unità di diagnostica
PET/CT e di 10-13 pazienti/die ed in un tempo di 2 settimane si possono valutare esattamente i pazienti che
fanno un ciclo di terapia della durata di 15 giorni, pertanto nei centri PET è auspicabile la presenza di più
macchine di cui una dedicata esclusivamente ai pazienti che fanno radioterapia.
LA SCHEDA INFORMATIVA E LA SCHEDA DI
RICHIESTA PRENOTAZIONE PET/CT POSSONO
ESSERE RICHIESTE AL 080/5593562 E INVIATE
AL NUMERO DI FAX 080/5593561.
*U.O.C. Medicina Nucleare – Centro Diagnostica PET/CT
**A.O.U. Policlinico – Università degli Studi di Bari
Direttore Prof G. Rubini.