bollettino
d’informazione
sui farmaci
ANNO XII - N. 4 2005
EDITORIALE
145 Tre regole del mercato, e tutela della
salute
ANNO XII N.4 LUGLIO-AGOSTO 2005 Bimestrale - Poste italiane s.p.a. Spedizione in abbonamento postale 70% - DCB Roma
PANORAMI E PERCORSI
147 La ricerca indipendente sui farmaci
finanziata dall’AIFA
BIMESTRALE DELL’AIFA - MINISTERO DELLA SALUTE
173
La pagina del paziente
Domande e risposte su Hexavac®
174
Dear Doctor Letter
• Hexavac® (vaccino esavalente).
Sospensione dell’autorizzazione
all’immissione in commercio
AGGIORNAMENTI
152 Gabapentin e pregabalin nel dolore
neuropatico cronico
DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
175 Otite media acuta, gli antibiotici si
possono evitare in due bambini su tre
ROASTbif
160 Nutrirsi di pillole o prescrivere
diete a base di pesce?
LA GALLERIA
179 Il dito di Caravaggio nella piaga
della ricerca
FARMACOVIGILANZA
162 L’errore terapeutico: quando umano
e quando diabolico
FARSI UN’IDEA
183 Il corretto uso delle erbe medicinali
167
Uso sicuro dell’isotretinoina
170
La sospensione del vaccino Hexavac®.
La raccomandazione dell’EMEA
171
ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA
184 Rapporto Nazionale sulla
Sperimentazione Clinica
PAROLE IN CROCE
186 Appropriatezza
Le indicazioni nazionali sul vaccino
Hexavac®
MINISTERO DELLA SALUTE
AIFA - AGENZIA ITALIANA
DEL FARMACO
bollettino
d’informazione
sui farmaci
BIMESTRALE DELL’AIFA - MINISTERO DELLA SALUTE
Direttore responsabile
Nello Martini
Redazione editoriale
Il Pensiero Scientifico Editore
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Direttore scientifico
Antonio Addis
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Francantonio Bertè
Marco Bobbio
Fausto Bodini
Franca De Lazzari
Albano Del Favero
Nicola Montanaro
Luigi Pagliaro
Paolo Preziosi
Alessandro Rosselli
Alessandro Tagliamonte
Gianni Tognoni
Francesca Tosolini
Massimo Valsecchi
Redazione
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Linda Pierattini
Francesca Rocchi
Carmela Santuccio
Valeria Severi
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dovranno essere inoltrate
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di chiusura in tipografia.
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La riproduzione e la divulgazione dei
contenuti del BIF sono consentite fatta
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rispetto dell’integrità dei dati utilizzati.
Questo numero è stato chiuso
in ottobre 2005.
Le comunicazioni relative a variazioni di indirizzo dovranno
essere inoltrate utilizzando l’apposita scheda di variazione dei
dati anagrafici pubblicata all’interno della rivista.
A questo numero, oltre ai
componenti del comitato
scientifico e della redazione,
hanno contribuito:
R. Coppari, R. Cuscito,
E. Donnarumma, P. Dri,
G. Formoso, A. Liberati,
M.R. Luppino, C. Macchiarulo,
N. Magrini, A. Marata,
F. Marchetti, E. Matarangolo,
F. Nonino, I. Pagano, P. Rossi,
R. Satolli, C. Tomino
bollettino d’informazione sui farmaci
145
EDITORIALE
Tra regole del mercato,
e tutela della salute
ficace almeno quanto o non meno di un altro già
in commercio, ma non gli è consentito valutare il
vantaggio terapeutico che quello stesso medicinale
porterà ad un Servizio Sanitario Nazionale (SSN)3.
Allo stesso modo la valutazione di commerciabilità
di un nuovo medicinale stabilita dall’EMEA prescinde da valutazioni che abbiano a che fare con
il rimborso, i criteri di distribuzione, la regolamentazione dei prezzi ed anche con un’informazione che in maniera critica esamini le vere e
le false novità, dal punto di vista del nostro SSN,
del mercato farmaceutico.
Sulla base del modello europeo anche altri
paesi mantengono distinte le procedure che riconoscono l’efficacia dei nuovi trattamenti da
quelle che decidono l’eventuale rimborsabilità o
che informano relativamente alla loro reale efficacia e sicurezza. Al contrario nel nostro paese,
l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) assomma al
suo interno la doppia missione di garantire il
processo di accesso al mercato di alcuni prodotti,
ma anche quella di voler giocare un ruolo importante nell’ambito della salute pubblica.
Le strade che tracciano queste procedure non
sempre si sovrappongono, e questo spiega perché,
se da una parte l’organo regolatorio approva un
nuovo medicinale, lo stesso ha anche il dovere di
produrre un’informazione indipendente per operatori sanitari e il pubblico che aiuti a capire i reali
vantaggi terapeutici dello stesso farmaco.
L’ambizione dell’AIFA di poter riuscire in un
intento più complesso rispetto ad altre agenzie si
basa anche sulla decisione di sviluppare strumenti
originali tra cui: la gestione di un monitoraggio
sempre più attento alla sperimentazione sui medicinali realizzata nel nostro paese (vedi pag. 184);
la promozione di una ricerca indipendente (vedi
pag. 147); lo sviluppo di un programma di informazione indipendente.
Per questo non ci sentiamo in contraddizione
tutte le volte che abbiamo indicato e indichiamo
i limiti di un nuovo medicinale, pur sapendo che
quello stesso farmaco è stato valutato proprio qui
prima di essere reso disponibile a prescrittori e
utenti. Le decisioni assunte a livello europeo e na-
L’editoriale “Nasce prima il farmaco o la malattia”
dell’ultimo numero del BIF1 ha provocato diverse
reazioni che, a giudicare dalle lettere ricevute in redazione, confermano quanto il tema sulle vere o
presunte patologie in cerca di farmaci sia attuale.
D’altronde non siamo i soli ad avere puntato i riflettori su questo problema: in Canada un libro specificamente dedicato al tema del “disease mongering” sta diventando una specie di best seller2.
Chi ha scritto, spesso, si è congratulato con noi
per aver sollevato il tema, aggiungendo esempi
preziosi a quanto già espresso nel citato editoriale.
Tuttavia alcuni pongono una questione alla quale
ci preme di provare a rispondere. In definitiva, dice
qualcuno, non è lo stesso Ministero della Salute che
approva l’introduzione in commercio dei farmaci di
cui stiamo parlando?
Ciò che stupisce è che sia proprio un bollettino
edito dall’Agenzia regolatoria che governa l’intera
area farmaceutica a puntare l’indice su farmaci già
in commercio, quasi a scoraggiare da una parte
l’utilizzo di alcuni medicinali di cui ha autorizzato
per prima l’introduzione in commercio.
In realtà la contraddizione è solo apparente.
Per analogia, sarebbe come stupirsi che il Ministero dei trasporti consenta la produzione di automobili che superano una certa velocità, pur disseminando la strada di limiti che richiamano gli
automobilisti a non superare gli stessi.
Pur senza scendere in tecnicismi regolatori
complicati, per semplificare, possiamo dire che il
mercato dei farmaci è regolamentato sempre più
sulla base di direttive che vengono condivise a
livello europeo tramite un’apposita agenzia, l’European Agency for Evaluation of Medicinal
Products (EMEA). Per quanto questo organo
europeo sia nato soprattutto con una missione di
tipo regolatorio, legato cioè all’armonizzazione dei
diversi mercati europei, ha portato indubbiamente
importanti miglioramenti nel governo dell’intera
area, senza però poter entrare nell’ambito delle
scelte di politica sanitaria che stabiliscono quali (e
se) vi siano dei livelli essenziali di assistenza farmaceutica di cui è necessario farsi carico. In definitiva, l’EMEA potrà indicare se un farmaco è ef-
R
AIFA - Ministero della Salute
146
EDITORIALE
zionale vincolano l’AIFA al rispetto di regole disegnate per garantire un mercato equo e sicuro
del medicinale. Nonostante ciò rimane parte della
missione dell’AIFA anche promuovere l’impiego
sicuro ed appropriato dei farmaci. Lo stesso
avviene per le diverse attività editoriali e di formazione che ruotano intorno al BIF e che hanno
prima di tutto l’obiettivo di informare sui farmaci
in maniera critica e indipendente, sia dalle regole
dettate dal mercato sia dalle procedure delle autorità regolatorie comunitarie.
Bibliografia
1. Nasce prima il farmaco o la malattia. BIF 2005; 3: 97-8.
2. Moynihan R, Cassels A. Selling sickness: how the world’s
biggest pharmaceutical companies are turning us all into
patients. New York: Nation Books, 2005.
3. Garattini S, Bertele’ V. Discontinuation on Vioxx. Lancet
2004; 365: 24.
Il Bollettino d’Informazione
sui Farmaci nel tempo
1990
19
2000
80
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AIFA - Ministero della Salute
200
3
bollettino d’informazione sui farmaci
147
PANORAMI E PERCORSI
La ricerca indipendente
sui farmaci finanziata dall’AIFA
a produrre conoscenze innovative relative al
profilo di efficacia, sicurezza, impatto di salute
pubblica dei farmaci e degli interventi terapeutici.
Operativamente questo si traduce nella promozione di ricerche che intervengano su quelle
aree che:
a) soffrono di una cronica carenza di interesse
di mercato dovuta alla (relativa) rarità delle
popolazioni coinvolte e perché i farmaci
non sono più coperti da brevetto;
b) coincidono con grandi popolazioni e
problemi che per la loro estensione
possono avere implicazioni importanti a
livello di salute pubblica e di sostenibilità
economica;
c) determinano una posizione “periferica”
della realtà italiana nelle strategie dell’industria internazionale, specificamente per
quanto riguarda l’interfaccia tra ricerca di
base e le prime fasi di valutazione clinica;
d) sono penalizzate dalla carenza in Italia di
fondazioni interessate a finanziare studi sul
farmaco.
La promozione della ricerca indipendente rappresenta uno dei compiti e degli obiettivi strategici
che vengono attribuiti all’Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA) dalla legge istitutiva al fine di promuovere la produzione di conoscenze che, per contenuti, obiettivi, metodologie, abbiano caratteristiche di “eccellenza” e siano capaci di contribuire
a trovare risposte rilevanti per la salute pubblica in
aree che, nell’attuale organizzazione della ricerca sui
farmaci, appaiono destinate a rimanere marginali1.
Il Consiglio di Amministrazione (CdA) dell’AIFA nel mese di febbraio del 2005 ha dato
mandato alla Direzione Generale per la predisposizione di linee di indirizzo finalizzate a favorire
la ricerca indipendente nel settore farmaceutico
da parte della stessa AIFA.
La Direzione Generale, sulla base degli indirizzi
del CdA e avvalendosi della Commissione per la
Ricerca e Sviluppo (CRS)*, ha definito le linee di
indirizzo programmatico per l’attivazione di una
ricerca promossa direttamente dall’AIFA ed ha
successivamente pubblicato tre bandi per l’assegnazione di finanziamenti per la ricerca indipendente sui farmaci2.
Le caratteristiche clinico-epidemiologiche dei
problemi e delle popolazioni che richiedono
disegni di ricerca sul farmaco devono quindi
essere caratterizzate da:
• forte radicamento nelle strategie assistenziali, rappresentando così un’occasione importante per esprimere il ruolo protagonista
delle regioni nelle politiche dell’AIFA;
• coerenza con il principio di promuovere una
ricerca che sia lo strumento privilegiato e permanente anche per la formazione degli operatori sanitari (non solo medici), che devono
essere coinvolti nella produzione e non solo
nell’applicazione di “conoscenze basate su
prove di efficacia”.
L’indirizzo da parte del Consiglio
di Amministrazione
In base alle linee di indirizzo definite dal CdA,
il contributo specifico dell’AIFA, nell’ambito della
promozione della ricerca sui farmaci, deve configurarsi in modo tale da non proporsi come surrogato o sostitutivo (né tanto meno come competitivo) rispetto ad altre strutture private e
pubbliche, più specificamente responsabili delle
politiche della ricerca biomedica.
Il termine che più opportunamente sembra
poter qualificare in modo sintetico la logica e le
competenze dell’AIFA in questo ambito è quello
di “sponsor indipendente” che si assume il ruolo
di definire, promuovere e finanziare, avendone e
mantenendone la responsabilità complessiva,
programmi e protocolli di ricerca (sperimentale,
osservazionale, clinica ed epidemiologica), mirati
*
La CRS è una delle commissioni consultive previste dal regolamento di
organizzazione e di funzionamento dell’AIFA che ha come proprio fine
quello di supportare l’Agenzia nella promozione della ricerca scientifica
a carattere pubblico e traslazionale nei settori strategici dell’assistenza e
favorire gli investimenti di soggetti privati sul territorio nazionale.
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AIFA - Ministero della Salute
148
PANORAMI E PERCORSI
proposte in risposta ai bandi di concorso. Verranno
resi noti eventuali conflitti di interesse da parte dei
suoi componenti, nonché i nomi delle commissioni
giudicatrici. La CRS adotterà il criterio prioritario
della validità scientifica e rilevanza clinica definito
mediante il ricorso al giudizio dei pari (peer review)
attraverso l’impiego di study session: i protocolli di
ricerca saranno valutati da una commissione
composta da un numero massimo di cinque referee
esterni per area, anche stranieri, nominata dal Direttore Generale sulla base di una rosa di esperti
proposti dalla CRS.
Le aree di applicazione e le priorità della ricerca
indipendente promossa dall’AIFA per l’anno
2005/2006 sono state così individuate:
1. ricerca clinica sui farmaci orfani e negletti;
2. studi comparativi tra farmaci e strategie farmacologiche;
3. farmacovigilanza attiva e studi di valutazione e trasferibilità dei trattamenti farmacologici.
La proposta della Commissione Ricerca
e Sviluppo
L’approvazione finale da parte del Consiglio
d’Amministrazione dell’AIFA
La CRS ha il compito di dare contenuti alla
strategia di promozione voluta dall’AIFA e mirata
alla promozione di ricerche cliniche che rispondono a due parole-chiave, Servizio Sanitario
Nazionale (SSN) e Farmaci. Questa strategia nasce
dalla consapevolezza dell’importanza di permettere la realizzazione di tutte quelle ricerche
che hanno difficoltà ad ottenere finanziamenti da
altre fonti e che sono tuttavia vitali per mantenere
la capacità della ricerca clinico-epidemiologica sul
farmaco, di rispondere ai bisogni conoscitivi ed
operativi del SSN, in armonia con i principi della
medicina basata sulle prove di efficacia e nell’interesse centrale dei pazienti che hanno diritto ad
essere curati con farmaci efficaci, sicuri e con un
buon rapporto costo-beneficio.
Particolare attenzione dovrà essere data a temi
che abbiano rilevanza sia in termini quantitativi
che di qualità d’impiego dei farmaci quando vi
siano più farmaci disponibili per la stessa indicazione. Dovranno inoltre essere privilegiati studi
sui medicinali per popolazioni più a rischio di non
appropriatezza (per es. bambini e anziani), oppure
a rischio di emarginazione (per es. ammalati di
malattie rare e pazienti non rispondenti alle
terapie comuni). La gravità delle malattie, le
strategie di trattamenti combinati, il confronto fra
trattamenti farmacologici e non saranno altri
elementi importanti nella scelta dei temi che
verranno proposti dalla CRS con cadenza annuale.
I bandi di assegnazione di finanziamento richiedono una prima “dichiarazione di intenti”
che verrà valutata dalla CRS; i proponenti prescelti dovranno presentare in seguito i protocolli
completi di studio per il giudizio della study
session. Il giudizio e la graduatoria formulata dalla
study session verranno proposti, attraverso la Direzione Generale dell’AIFA, per l’approvazione da
parte del CdA dell’AIFA.
Le attività degli assegnatari verranno monitorate con la richiesta di rapporti sul loro progresso e con visite in loco da parte dei membri
della CRS e di un gruppo di tecnici della ricerca
clinica che verrà costituito presso l’AIFA.
Metodologia della selezione
La procedura di pubblicazione dei bandi e della
trasmissione e valutazione dei progetti di ricerca
di cui sopra si svolge come indicato in tabella I.
Presentazione dei bandi per area tematica
I progetti di ricerca clinica ed epidemiologica
sui farmaci potenzialmente finanziabili dall’AIFA
devono riguardare una delle aree di interesse
sopra menzionate.
La trasparenza e l’indipendenza delle
procedure
Bando 1. Farmaci orfani e negletti
Con il presente bando si invita alla presentazione di progetti per:
In tutte le sue attività la CRS rispetterà il
principio della trasparenza rendendo pubblici sia i
criteri con cui verranno prese le decisioni, sia i
giudizi con cui verranno approvate o respinte le
• effettuare ricerche su malattie rare prive di
terapia.
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AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 4
149
2005
Tabella I – Procedura di pubblicazione dei bandi.
SOGGETTI COINVOLTI
TERMINE
PUBBLICAZIONE
L’AIFA pubblica i bandi, uno per ogni singola area, e
rende noti i requisiti e le procedure che verranno
seguite sulla base del presente “documento” presentato al CdA.
Settembre 2005
I bandi sono pubblicati sul sito dell’AIFA
(www.agenziafarmaco.it) e ne viene dato avviso sulla
G.U. n. 227 del 29/09/2005.
L’ente che intende presentare un progetto di
ricerca dovrà inviare all’AIFA una dichiarazione
di intenti, in italiano.
Entro il 31 ottobre 2005
La lista di tutti coloro che hanno presentato una dichiarazione di intenti per progetti di ricerca verrà pubblicata sul sito dell’AIFA.
La CRS valuterà le dichiarazioni di intenti che, su
istruttoria e proposta del Direttore Generale,
saranno trasmesse al CdA per l’approvazione
finale.
Entro il 15 novembre 2005
I risultati e le motivazioni della selezione saranno pubblicati sul sito dell’AIFA in forma anonima e con il solo
titolo del progetto.
Gli enti prescelti dovranno trasmettere all’AIFA il
protocollo del progetto di ricerca (in inglese e in
italiano).
Entro il 31 dicembre 2005
La lista completa dei protocolli di ricerca presentati,
comprensivi di titolo e abstract, verrà pubblicata sul
sito dell’AIFA.
I protocolli di ricerca saranno valutati da una commissione composta da un numero massimo di 5
referee esterni per area, anche stranieri, nominata dal
Direttore Generale sulla base di una rosa di esperti
proposti dalla CRS.
Gennaio 2006
La lista dei componenti della Commissione esterna
verrà pubblicata sul sito dell’AIFA.
I protocolli valutati positivamente dalla Commissione esterna e ratificati dalla CRS su istruttoria
e proposta del Direttore Generale saranno trasmessi, unitamente allo schema di convenzione, al
CdA per l’approvazione definitiva.
Febbraio 2006
I risultati e le motivazioni della selezione saranno pubblicati sul sito dell’AIFA in forma anonima e con il solo
titolo del progetto.
Le tematiche per progetti ammessi al finanziamento, il primo anno, nell’ambito dell’area 1
– Farmaci orfani e negletti sono le seguenti:
1. Ricerche cliniche su farmaci orfani disponibili da parte del SSN per migliorarne le conoscenze di efficacia e sicurezza.
2. Ricerche cliniche su farmaci orfani non
ancora approvati e commercializzati per migliorarne le conoscenze di efficacia e sicurezza.
3. Studi di fase II di farmaci già in commercio
e al di fuori dal relativo brevetto per cui si
ipotizzano nuove indicazioni terapeutiche
di primario interesse per il SSN.
4. Studi clinici di terapia genica o cellulare di
primario interesse per il SSN.
I progetti possono riguardare:
a) nuovi prodotti per migliorare uno o più
degli esiti delle malattie rare e neglette;
b) nuovi prodotti per soggetti intolleranti o
non rispondenti alle terapie esistenti;
c) prodotti già in commercio per altre indicazioni;
• produrre profili di esito su popolazioni rappresentative, così da porre in evidenza l’estensione, la qualità, l’evitabilità dei bisogni
inevasi;
• sviluppare modelli idonei alle problematiche inerenti alle malattie rare (piccoli numeri di pazienti, ecc.) per valutare il rapporto rischio-beneficio dei prodotti per le
malattie rare.
Limitatamente all’area tematica “Farmaci
orfani e negletti” sono possibili co-finanziamenti da parte di enti non profit e da parte
dell’industria farmaceutica e di altri enti privati,
purché sia garantita la completa indipendenza
della ricerca.
Bando 2. Studi comparativi fra farmaci
e strategie farmacologiche
Questo bando si propone di sollecitare la realizzazione di studi comparativi di grande dimensione mirati a fornire informazioni sulla efficacia comparativa di specifici farmaci (o loro
classi) per specifiche patologie ad alta rilevanza
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AIFA - Ministero della Salute
150
PANORAMI E PERCORSI
e tossicità di strategie immunodepressive per
ottenere trattamenti ottimali nella prevenzione del rigetto dopo trapianto d’organo.
9. Studi comparativi sulla efficacia e la sicurezza di trattamenti farmacologici in gravidanza con attenzione a terapie specifiche
della gravidanza e/o per patologie croniche.
epidemiologico-clinica ed assistenziale. Questi
studi devono affrontare in modo esplicito quesiti
di efficacia comparativa e/o di sicurezza rilevanti
per il miglioramento della qualità della salute dei
pazienti e per il funzionamento del SSN. Particolare attenzione dovrà essere prestata alla promozione di studi relativi a farmaci già in commercio ma con un profilo di conoscenze ancora
incompleto per quanto riguarda:
a) efficacia comparativa di farmaci di classe
diversa per lo stesso problema clinico;
b) confronto tra modalità e durata di trattamento;
c) tutte quelle ricerche che avrebbero difficoltà ad ottenere finanziamenti da altre
fonti, pur in presenza di importanti ricadute conoscitive e operative per il SSN.
Bando 3. Farmacovigilanza attiva e studi
di valutazione e trasferibilità dei trattamenti farmacologici
La ricerca dell’industria farmaceutica sull’efficacia dei farmaci, soprattutto in aree prive di risposte efficaci ed adeguate al livello di gravità e
sofferenza per i pazienti e per il loro contesto familiare e sociale, tende a proporre come innovazioni nuove molecole e strategie terapeutiche
valutate in setting assistenziali specialistici e su
casistiche necessariamente selezionate. Per garantire che la maggior parte dei pazienti possa effettivamente trarre sostanziale beneficio da questi
trattamenti, e capire se queste potenziali innovazioni sono davvero in grado di modificare favorevolmente la salute dei pazienti nella realtà
concreta di uso dei servizi sanitari, è necessario:
a) studiare quali sono le condizioni di trasferibilità di questi trattamenti;
b) misurare il grado di raggiungibilità/raggiungimento di questi benefici su indicatori
di processo e di esito plausibili in funzione
delle conoscenze a priori disponibili.
In particolare, la formulazione delle proposte
deve riguardare le seguenti tematiche:
1. Studi comparativi randomizzati di confronto fra ACE-inibitori e inibitori dei recettori ATII in varie patologie cardiovascolari e renali con particolare riferimento
all’impiego nella pratica di medicina generale ed al rilevamento delle reazioni
avverse.
2. Studi comparativi randomizzati sull’efficacia e tossicità fra inibitori delle aromatasi per il trattamento del tumore della
mammella estrogeno positivo dopo terapia
con tamoxifene.
3. Studi comparativi randomizzati sull’efficacia e tossicità di farmaci antitumorali
“target-oriented” utilizzati in combinazione
rispetto a trattamenti chemioterapici su
specifici tumori solidi.
4. Studi sull’efficacia e sulla tossicità dei
farmaci utilizzati nella prevenzione delle
fratture osteoporotiche nella donna in postmenopausa.
5. Studi comparativi randomizzati sull’efficacia e tossicità di trattamenti per la
sclerosi multipla alternativi all’interferone.
6. Studi comparativi randomizzati tra terapie
complesse nel paziente con Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO).
7. Studi comparativi fra diverse strategie terapeutiche nei pazienti con diabete di tipo 2
con riferimento all’impatto sulle complicanze cardiovascolari e renale, sui disturbi
della vista e lo sviluppo di neuropatia.
8. Studi comparativi randomizzati sull’efficacia
In questo contesto assume particolare rilevanza il tema della farmacovigilanza, attiva e
passiva, in relazione alla documentata scarsa misurabilità di effetti collaterali a medio e lungo
termine all’interno delle sperimentazioni cliniche
che portano all’approvazione dei farmaci.
In particolare, la formulazione delle proposte
deve riguardare le seguenti tematiche:
1. Valutazione e confronto della sicurezza
nell’utilizzo dei nuovi farmaci anti-TNF.
2. Valutazione dell’appropriatezza e degli
esiti delle terapie con interferone e/o altri
farmaci antivirali nella epatite C, con particolare riferimento all’impiego nella
pratica clinica corrente.
3. Valutazione dell’impiego “off-label” di
farmaci antitumorali e dell’appropriatezza
d’uso di nuovi farmaci con particolare riferimento al monitoraggio degli effetti a
lungo termine.
4. Farmacovigilanza attiva sull’impiego del
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AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 4
5.
6.
7.
8.
metilfenidato e di altri trattamenti farmacologici per la terapia della sindrome da
iperattività con deficit di attenzione nel
bambino.
Trattamento farmacologico dell’epilessia con
particolare riferimento ai casi di resistenza.
Sorveglianza epidemiologica per l’ottimizzazione di terapie farmacologiche in psichiatria riguardo a trattamenti antidepressivi e antipsicotici.
Valutazione di trasferibilità e di esito dell’utilizzo delle carte di rischio cardiovascolare in medicina generale.
Valutazione di efficacia e di impatto di interventi di miglioramento della pratica
prescrittiva basata su esplicite strategie di
151
2005
governo clinico in aree terapeutiche con
forte bisogno di continuità assistenziale.
9. Valutazione di impatto di strategie educativo-informative sull’uso di farmaci
rivolte a specifiche categorie di pazienti.
10. Valutazione della corrispondenza tra conoscenze scientifiche e utilizzo nella
pratica clinica dei trattamenti nelle allergopatie respiratorie.
Bibliografia
1. Art. 48, Comma 5, Lett. g, Legge 24/11/2003 N° 326;
S.O. G.U. N. 274 del 25/11/2003.
2. G.U. N. 227 del 29/09/2005. www.agenziafarmaco.it
Il presente articolo è stato pubblicato a semplice scopo informativo, in quanto il termine per la presentazione dei progetti
è scaduto il 31ottobre 2005.
I componenti della CRS sono:
Silvio Garattini (Presidente), Renato Bernardini, Sergio Bonini, Enrico Garaci, Gloria Saccani Jotti, Lucio Annunziato, Maria Del Zompo,
Antonio Francavilla, Alessandro Liberati, Giampietro Rupolo.
R
AIFA - Ministero della Salute
152
bollettino d’informazione sui farmaci
AGGIORNAMENTI
Gabapentin e pregabalin
nel dolore neuropatico cronico
Riassunto
matica. Tra i farmaci antiepilettici disponibili il
gabapentin può costituire una opzione terapeutica nel DNC, tenendo presente che la sua efficacia è stata dimostrata solamente su pazienti
affetti da polineuropatia diabetica e nevralgia posterpetica, e che per altre forme di DNC esistono
alternative terapeutiche efficaci. Sulla base della
letteratura disponibile il pregabalin non dimostra
consistenti vantaggi in termini di efficacia o sicurezza rispetto al gabapentin.
Introduzione. I farmaci antiepilettici sono frequentemente usati nella terapia del dolore neuropatico cronico (DNC), una condizione sulla cui
definizione e classificazione non vi è ancora
consenso in quanto legata in modo complesso a
varie patologie organiche e metaboliche. Il gabapentin è un antiepilettico che negli ultimi anni si
è imposto come uno dei farmaci più frequentemente impiegati nella terapia del DNC. Recentemente ne è stato commercializzato in Italia un
analogo, il pregabalin, con indicazione nel DNC
periferico.
Obiettivi. Scopo dell’articolo è presentare una
revisione della letteratura sull’efficacia e la sicurezza di gabapentin e pregabalin nella terapia
del DNC, fornendone un sintetico inquadramento clinico ed eziopatogenetico.
Metodi. Sono stati analizzati le banche dati bibliografiche Medline e l’archivio di revisioni sistematiche della Cochrane Library, includendo revisioni sistematiche e studi randomizzati
controllati (RCT) in cui efficacia e sicurezza di gabapentin e pregabalin vengono confrontati con
placebo o con un altro trattamento attivo.
Risultati. Sono stati identificati 6 RCT e una
revisione sistematica sul gabapentin, e 4 RCT sul
pregabalin. Tutti gli studi, eccetto un RCT di
piccole dimensioni, erano controllati versus
placebo. La quasi totalità dei pazienti reclutati
negli studi era affetta da polineuropatia diabetica
o da nevralgia posterpetica, le forme di DNC di
più frequente riscontro nella pratica clinica. In
tutti gli studi, sia il gabapentin che il pregabalin
si sono dimostrati più efficaci del placebo nella
misura di 1,2-1,7 punti, utilizzando una scala numerica Likert con valori compresi tra 0 (nessun
dolore) e 10 (dolore massimo). Sonnolenza, vertigini ed edemi periferici sono effetti avversi frequentemente associati all’uso dei due farmaci.
Conclusioni. Il DNC è una condizione di difficile inquadramento nosografico, con meccanismi patogenetici complessi e in parte ancora
non chiari, la cui terapia è essenzialmente sinto-
Abstract
Background. Chronic neuropathic pain (CNP)
can be associated with many different conditions,
organic as well as metabolic, and on its definition and
classification there is no general consensus. Antiepileptic drugs are commonly used for managing CNP,
and in recent years gabapentin has been accepted as
one of the standard treatments. Pregabalin is a drug
with properties very similar to gabapentin that has recently been launched on the Italian market.
Objectives. The aim of this paper is to provide a
comprehensive review of the literature on the efficacy
and safety of gabapentin and pregabalin in the
treatment of CNP, and to present a brief overview of
its definition and etiology.
Methods. The Medline database and the Database of Systematic Reviews of the Cochrane Library
have been searched to retrieve systematic reviews and
randomised controlled trials (RCTs) comparing gabapentin or pregabalin with placebo or with another
active treatment in CNP.
Results. Our search retrieved 6 RCTs and one systematic review on gabapentin, and 4 RCTs on pregabalin. All studies but one small RCT compared gabapentin or pregabalin with placebo. The majority of
included patients were affected by painful diabetic polineuropathy or by post-herpetic neuralgia, the two
conditions more commonly associated with CNP in
clinical practice. All studies showed that both gabapentin and pregabalin were more effective than
placebo by 1.2-1.7 points on a numerical 10-point
Likert scale, were 0 indicates no pain and 10
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ANNO XII N. 4
maximum pain. Somnolence, dizziness and peripheral
edema were commonly observed among patients
treated with both drugs.
Conclusions. The definition of CNP includes pain
of various origin associated with a number of conditions, and its mechanisms are not completely understood. Among antiepileptic drugs gabapentin can
be a therapeutical option in CNP associated with
diabetic polineuropathy and post-herpetic neuralgia.
In CNP of different origin other antiepileptic drugs
have been showed to be effective. Available data do
not suggest that pregabalin may offer advantages over
gabapentin in terms of efficacy and safety.
153
2005
farmaci tradizionali, dopo aver ottenuto l’indicazione per il dolore neuropatico ha visto un
netto aumento dei consumi sul territorio nazionale (+99% DDD/1000 abitanti/die nel 2002
rispetto al 2001, e +30% DDD/1000 abitanti/die
nel 2003 rispetto al 2002), occupando nel 2003 il
quarto posto per spesa lorda pro-capite tra i
farmaci del sistema nervoso centrale1,2. Recentemente il brevetto del gabapentin (Neurontin®)
è scaduto, ed è comparso sul mercato il corrispondente generico. Contemporaneamente la
Pfizer, produttrice del Neurontin®, ha da poco
lanciato sul mercato italiano il pregabalin
(Lyrica®), che ha ottenuto dall’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMEA) la registrazione per il trattamento del dolore neuropatico periferico negli
adulti.
Gli scopi di questo lavoro sono:
- fornire un sintetico inquadramento clinico
del DNC;
- presentare una revisione degli studi disponibili sull’efficacia e la sicurezza di gabapentin e pregabalin nella terapia del DNC.
Introduzione
Il dolore neuropatico cronico (DNC) è un
sintomo comune a diverse eziologie, i cui meccanismi patogenetici sono particolarmente complessi e non completamente chiariti. Queste incertezze si riflettono nella eterogeneità dei farmaci
utilizzabili per il suo trattamento sintomatico, tra
i quali il medico spesso è costretto a scegliere in
assenza di solide prove di efficacia o di documenti
di consenso. Molti farmaci che interagiscono a
livello della trasmissione nervosa e della cinetica
dei neurotrasmettitori si sono dimostrati utili, tra
cui gli antiepilettici, la cui efficacia sembra legata
alle proprietà di condizionare l’attività dei canali
ionici della membrana neuronale implicati nella
trasmissione dell’impulso nervoso.
In Italia i farmaci antiepilettici con indicazioni registrate per il trattamento del DNC
sono la carbamazepina, il gabapentin e il pregabalin (tabella I).
Il gabapentin, nato come antiepilettico di associazione nelle forme di epilessia resistenti ai
Definizione e fisiopatologia del dolore neuropatico cronico
Il DNC viene definito come un dolore persistente per mesi o anni causato da una lesione primitivamente localizzata nel sistema nervoso
centrale (encefalo, midollo spinale) o periferico.
La relazione tra eziologia, patogenesi e sintomi
del DNC è complessa: in pazienti diversi lo stesso
sintomo può essere provocato da meccanismi
diversi, e nello stesso paziente il dolore può essere
causato da più meccanismi contemporaneamente, soggetti a variazioni nel tempo. Per
spiegare la genesi del DNC sono state formulate
diverse ipotesi: aumento di attività elettrica
Tabella I – Farmaci antiepilettici con indicazioni registrate in Italia per il trattamento del dolore neuropatico cronico (DNC).
Carbamazepina
Tegretol®, Carbamazepina generico
trattamento delle nevralgie essenziali del trigemino
Gabapentin
Neurontin®
trattamento del dolore neuropatico in adulti a partire dai 18 anni
Gabapentin generico
Pregabalin
Lyrica®
negli adulti: trattamento sintomatico della NPE/trattamento della
NPE e della PND/DNC*
trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti
NPE = nevralgia post-erpetica; PND = polineuropatia diabetica; DNC = dolore neuropatico cronico.
* Indicazioni variabili da un produttore all’altro.
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154
AGGIORNAMENTI
spontanea a livello di vie nervose ascendenti nocicettive, modificazioni nella funzione dei neurotrasmettitori e nella sensibilità dei recettori, alterazioni dell’attività di vie discendenti ad azione
modulatrice sugli input nocicettivi, iperattivazione delle terminazioni nervose dolorifiche dei
nervi sensitivi. È verosimile che molti di questi
meccanismi intervengano simultaneamente, e
che le strutture dolorifiche centrali abbiano un
ruolo importante anche nella cronicizzazione di
un dolore di origine periferica3,4.
La complessità dei meccanismi patogenetici e la
varietà delle possibili eziologie rendono difficile
classificare le varie forme di DNC; diversi schemi
sono stati proposti, sulla base della topografia dei
sintomi o della patologia causale, ma nessuno si è
dimostrato soddisfacente, soprattutto se – sulla
base del tipo di DNC o della sua sede – si cerca di
prevedere una risposta terapeutica. Una distinzione
di massima, utile dal punto di vista pratico, è quella
tra dolore neuropatico periferico e centrale. Il
dolore neuropatico periferico è provocato da una
lesione localizzata a livello del sistema nervoso periferico (tronchi nervosi). Le forme più frequenti
sono la nevralgia post-erpetica, che può complicare
il 20% circa dei casi di Herpes zoster, e le polineuropatie distali in corso di malattie sistematiche, in
particolare la polineuropatia diabetica (PND) che
colpisce tra il 5% e il 25% dei pazienti affetti da
diabete. Il dolore neuropatico centrale, più raro di
quello periferico, può essere causato da lesioni
ischemiche, infiammatorie, traumatiche o compressive a livello midollare o encefalico (tabella II)5.
Una sindrome clinicamente ben definita di
dolore centrale è la “sindrome talamica”, causata
da ischemie o tumori del nucleo ventrale posterolaterale del talamo e caratterizzata da dolore
spontaneo o evocato da ogni tipo di stimolo
(“dolore talamico”), emianestesia e talvolta emiparesi transitoria3.
Caratteristiche cliniche del dolore neuropatico cronico
Il DNC è caratterizzato da una sintomatologia
dolorosa cronica e persistente, con abnorme sensibilità agli stimoli dolorosi (iperalgesia), alla
quale possono associarsi esacerbazioni parossistiche scatenate da sensazioni normalmente non
dolorose (allodinia), o a comparsa improvvisa
anche in assenza di stimoli. Le caratteristiche del
dolore sono diverse e percepite spesso simultaneamente: breve e lancinante, a “scossa elettrica”,
irradiantesi in corrispondenza del territorio di distribuzione di un nervo periferico, oppure
profondo, persistente, spesso a componente
termica (causalgia), meno precisamente localizzato del dolore acuto. In alcune forme di dolore
neuropatico periferico (ad es. nevralgia trigeminale e NPE) il dolore può essere scatenato da
stimoli tattili, anche molto lievi, applicati su aree
cutanee specifiche, denominate “zone grilletto” o
“zone trigger”4.
La terapia del dolore neuropatico cronico:
gabapentin e pregabalin
Il DNC è una condizione difficile da trattare.
Solitamente infatti, il paziente giunge all’osservazione del medico perché molto sofferente,
chiedendo un sollievo immediato; spesso è
anziano, con co-patologie importanti (la PND è la
principale forma di DNC riscontrabile nell’ambito
della medicina generale), e la terapia è quasi
sempre sintomatica ed empirica, poiché non è
possibile prevedere in anticipo quali pazienti risponderanno a un particolare tipo di trattamento.
Molti farmaci (in particolare antidepressivi triciclici6, antiepilettici7 e tramadolo8) hanno dimostrato efficacia nella terapia del DNC, ma spesso
il loro uso clinico è reso problematico dalla scarsa
maneggevolezza e tollerabilità, soprattutto in pazienti anziani sottoposti a politerapie.
Nato come antiepilettico di associazione, il gabapentin ha ottenuto nel febbraio 2001 l’indicazione registrata per il trattamento del dolore
neuropatico negli adulti. Recentemente è
comparso sul mercato italiano un principio attivo
con proprietà farmacologiche simili a quelle del
gabapentin, denominato pregabalin (Lyrica®), che
ha ottenuto la registrazione per il dolore neuropatico periferico nell’adulto.
Tabella II – Forme principali di dolore neuropatico di
origine centrale5.
• Mielopatia compressiva
• Mielopatia HIV
• Dolore associato a sclerosi multipla
(nevralgia trigeminale)
• Dolore associato a malattia di Parkinson
• Mielopatia post-ischemica
• Mielopatia post-attinica
• Dolore post-ictus
• Dolore da trauma midollare
• Siringomielia
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ANNO XII N. 4
155
2005
con gabapentin, uno nella neuropatia diabetica9
e uno nella NPE10, annoverati tra i 10 RCT menzionati precedentemente.
Materiali e metodi
È stata effettuata una ricerca bibliografica aggiornata a febbraio 2005, includendo gli studi
randomizzati controllati (RCT) e le revisioni sistematiche che hanno indagato l’efficacia di gabapentin e pregabalin nel DNC. Le banche dati
consultate sono state Medline e l’archivio di revisioni sistematiche della Cochrane Library.
Efficacia nella polineuropatia diabetica
■
Gabapentin
Tre RCT versus placebo hanno valutato l’efficacia del gabapentin nella terapia della
PND9,11,12. Due di questi11,12 non hanno mostrato
differenze statisticamente significative, forse a
causa della scarsa numerosità campionaria (4011 e
25 12 pazienti rispettivamente). Lo studio di
maggiori dimensioni sulla PND utilizza una scala
numerica Likert con valori da 0 a 10 per quantificare l’intensità del dolore, dove 0 indica assenza
di dolore e 10 dolore massimo. I risultati mostrano che il gabapentin, utilizzato per 8 settimane, determina un miglioramento di circa 1
punto superiore a quanto si ottiene con il placebo,
e che la differenza è statisticamente significativa9
(tabella IV).
Risultati
La ricerca ha portato a identificare 10 RCT9-18
e una revisione sistematica19. Tre studi9,11,12 hanno
indagato l’efficacia del gabapentin nella PND, due
nella NPE10,13 e uno in una popolazione di pazienti affetti da diversi tipi di DNC, sia periferico
che centrale14. Il pregabalin è stato studiato in
quattro RCT, due dei quali sulla PND16,17 e due
sulla NPE15,18 (tabella III). Tutti gli studi eccetto
uno12 hanno confrontato gabapentin e pregabalin
verso placebo. Nessun RCT ha confrontato queste
molecole con altri farmaci anticomiziali utilizzati
nella terapia del dolore cronico (come ad esempio
carbamazepina o fenitoina), né vi sono studi di
confronto tra gabapentin e pregabalin.
La revisione Cochrane valuta l’efficacia di tutti
i farmaci anticomiziali nel dolore neuropatico in
generale, e porta come data di ricerca bibliografica
il settembre 199919. Vi sono inclusi solo due studi
Pregabalin
Due RCT sull’efficacia del pregabalin nella
PND16,17 con follow-up di 516 e 817 settimane
hanno mostrato che – utilizzando una scala numerica con valori da 0 a 10 – nel gruppo trattato
con pregabalin si ha una riduzione statisticamente
significativa (fino a 1,5 punti) dei punteggi medi
rispetto al gruppo placebo (tabella IV).
■
Tabella III – Studi randomizzati controllati su gabapentin e pregabalin nel dolore neuropatico cronico.
Autore, anno
Controllo
Tipo
Durata
N pazienti
Patologia
di studio
(settimane)
randomizzati
in studio
P
P
P
Amitriptilina
P
P
RCT
RCT
RCT, C-O
RCT, C-O
RCT
RCT
8
8
15
6
7
8
165
229
40
25
334
305
PND
NPE
PND
PND
NPE
NPE, PND*
P
P
P
P
RCT
RCT
RCT
RCT
8
5
8
8
173
338
146
238
NPE
PND
PND
NPE
GABAPENTIN
Backonja, 1998
Rowbotham, 1998
Gorson, 1999
Morello, 1999
Rice, 2001
Serpell, 2002
PREGABALIN
Dworkin, 2003
Lesser, 2004
Rosenstock, 2004
Sabatowsky, 2004
C-O: cross-over; PND: polineuropatia diabetica; NPE: neuropatia post-erpetica; P: placebo; *pazienti affetti da dolore neuropatico di diversa natura, tra cui
PND e NPE.
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AGGIORNAMENTI
Tabella IV – Efficacia del gabapentin nella polineuropatia diabetica (900-3600mg/die) e nella nevralgia post-erpetica
(1200-3600 mg/die). Risultati degli studi con maggiore numerosità campionaria.
Autore, anno
(dosi farmaco)
Punteggi outcome primario
(intensità del dolore)
POLINEUROPATIA DIABETICA
Backonja 1998
(da 900 a 3600mg/die)
Punteggio medio iniziale
Gabapentin*
(N soggetti trattati)
Placebo*
(N soggetti trattati)
6,4
(N=84)
3,9
6,5
(N=81)
5,1
-1,2**
6,5
(N=223)
4,3
(N=115, 1800 mg/die)
4,2
(N=108, 2400 mg/die)
6,4
(N=111)
5,3
-1,1**
Punteggio medio
al termine dello studio
NEVRALGIA POST-ERPETICA
Rice 2001
(1800-2400mg/die)
Punteggio medio iniziale
Punteggio medio
al termine dello studio
Variazione media
al termine dello studio
(gabapentin vs placebo)
-1,2**
*valori ottenuti mediante scala numerica Likert per la valutazione del dolore con punteggio 0-10;
**differenze statisticamente significative rispetto al placebo.
Efficacia nella nevralgia post-erpetica
■
Gabapentin
Due RCT versus placebo, con caratteristiche
metodologiche simili, hanno indagato l’efficacia
del gabapentin nella NPE 10,13 (tabella IV). Il
farmaco si è dimostrato statisticamente più efficace del placebo quando utilizzato per 7-8 settimane a dosi comprese tra 1800 e 3600 mg/die,
producendo un miglioramento di magnitudine di
poco superiore a quella osservata nello studio
sulla PND citato precedentemente (1,213-1,610
punti in più rispetto al placebo).
19% con il pregabalin) presenta edema periferico,
un effetto avverso che sembra dose-dipendente
(tabella VI).
Conclusioni
Dall’analisi della letteratura emerge innanzitutto che le prove di efficacia e sicurezza provengono da un numero limitato di studi che
hanno testato gabapentin e pregabalin su un
campione di pazienti che – in relazione all’uso
estensivo di questi farmaci nella pratica clinica e
alla notevole varietà di quadri eziologici nei quali
le indicazioni registrate ne consentono l’utilizzo
– non appare particolarmente numeroso e rappresentativo.
L’unica revisione sistematica reperita – essendo
aggiornata al 1999 – include due soli studi sul gabapentin: nella PND e nella NPE9,10. La revisione
conclude che il gabapentin, pur essendo ampiamente usato nella pratica clinica, non mostra
efficacia superiore alla carbamazepina; che non
esistono studi comparativi testa-a-testa tra molecole diverse di antiepilettici; e che non esistono
prove di efficacia a favore degli antiepilettici nel
dolore acuto. Come talvolta accade nel caso di revisioni sistematiche che affrontano argomenti
clinici complessi, l’utilità pratica dei risultati della
revisione Cochrane appare tuttavia limitata dal
Pregabalin
Due RCT molto simili dal punto di vista metodologico hanno valutato l’efficacia del pregabalin nella NPE nell’arco di un follow-up di 8
settimane15,18. I risultati mostrano che nel gruppo
trattato con pregabalin si ha una riduzione
massima di 1,7 punti in più rispetto al gruppo
placebo, utilizzando una scala con valori da 0 a
10 (vedi sopra) (tabella V).
■
Sicurezza
Gli effetti avversi più comuni in corso di
terapia con gabapentin e pregabalin sono vertigini e sonnolenza, sintomi che tuttavia raramente inducono una sospensione del trattamento. Una non trascurabile proporzione di
pazienti (fino all’11% con il gabapentin e fino al
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Tabella V – Efficacia del pregabalin nella polineuropatia diabetica (900-3600mg/die) e nella nevralgia post-erpetica
(1200-3600 mg/die). Risultati degli studi con maggiore numerosità campionaria.
(Valori ottenuti mediante scala numerica Likert per la valutazione del dolore con punteggio 0-10).
Autore, anno
(dosi farmaco)
Punteggi outcome primario
(intensità del dolore)
Pregabalin*
(N soggetti trattati)
Placebo*
(N soggetti trattati)
POLINEUROPATIA DIABETICA
Lesser 2004
(75-300-600mg/die)
Punteggio medio iniziale
6,7
(N=77, 75 mg/die)
6,2
(N=81, 300 mg/die)
6,2
(N=82, 600 mg/die)
4,9
(75 mg/die)
3,8
(300 mg/die)
3,6
(600 mg/die)
6,6
(N=97)
6,9
(N=81, 150 mg/die)
7,0
(N=76, 300 mg/die)
5,1
(150 mg/die)
4,8
(300 mg/die)
6,6
(N=81)
Punteggio medio
al termine del trattamento
NEVRALGIA POST-ERPETICA
Sabatowski 2004
(150-300mg/die)
Punteggio medio iniziale
Punteggio medio
al termine del trattamento
5,1
Variazione media
al termine dello studio
(gabapentin vs placebo)
-0,2*
-1,3*
-1,5*
6,3
-1,2**
-1,6**
*valori ottenuti mediante scala numerica Likert per la valutazione del dolore con punteggio 0-10;
**differenze statisticamente significative rispetto al placebo.
tra l’inizio e la fine dello studio. Tuttavia considerando il tasso di risposta (proporzione di pazienti con una riduzione > 50% nel punteggio
medio del dolore tra inizio e fine dello studio), la
differenza tra gabapentin e placebo non è significativa. L’interpretazione di questi risultati è difficile, in quanto essi vanno riferiti a una popolazione con quadri estremamente eterogenei di
DNC: dal dolore post-chirurgico al dolore postictus, alla NPE14.
Considerando gli altri singoli RCT sul gabapentin, una possibile limitazione alla generalizzabilità dei risultati dello studio di Backonja9 (quello
di maggiori dimensioni nella PND) sta nel dosaggio utilizzato. Il 67% dei pazienti ha infatti
assunto 3600 mg/die di farmaco, che – alla posologia massima disponibile di 400 mg – corri-
fatto che efficacia e sicurezza di tutti i farmaci antiepilettici considerati cumulativamente sono
state valutate nell’ambito di una patologia estremamente varia da un punto di vista sintomatologico e eziopatogenetico qual è il dolore neuropatico. Le conclusioni di una simile valutazione,
quindi, sono troppo generali per aiutare il clinico
nelle scelte sul singolo paziente, il quale presenta
un tipo specifico di dolore neuropatico in cui è
necessario decidere una terapia con uno specifico
farmaco.
Qualche considerazione analoga può essere
fatta in merito allo studio di Serpell14, un RCT che
confronta gabapentin con placebo nelle sindromi
neuropatiche dolorose. I risultati mostrano una
differenza significativa a favore del gabapentin
nei punteggi medi per la valutazione del dolore
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AGGIORNAMENTI
le forme (periferiche e centrali) di DNC, mentre il
farmaco è stato oggetto di RCT su pazienti prevalentemente con PND e NPE. Tralasciando le forme
di DNC centrale, molto meno frequenti, va
notato che vi sono altre forme di DNC periferico
nelle quali l’efficacia del gabapentin non è mai
stata indagata nell’ambito di RCT (ad esempio la
sindrome del tunnel carpale o la nevralgia trigeminale), sebbene l’indicazione registrata ne
consenta l’utilizzo. In particolare, nella nevralgia
trigeminale la carbamazepina costituisce un’alternativa terapeutica di provata efficacia7 con indicazione registrata.
Un altro aspetto contraddittorio riguarda le indicazioni del prodotto coperto da brevetto (Neurontin®) e il gabapentin generico. Pur trattandosi
della stessa molecola, i due preparati hanno indicazioni diverse: il generico infatti è registrato in
alcuni casi solo per la NPE (ad esempio il gabapentin Teva), in altri per NPE e PND (ad esempio
gabapentin Sandoz), mentre il Neurontin® –
come detto più sopra – possiede indicazioni
molto più ampie (tabella I).
Per capire queste incongruenze è necessario
esaminare le procedure regolatorie: il prodotto
generico – a differenza del prodotto “branded” –
ha seguito un percorso registrativo basato sul cosiddetto “mutuo riconoscimento” delle autorizzazioni nazionali tra gli Stati membri dell’Unione
Europea. Questa procedura prevede che l’autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata
da uno Stato membro dell’Unione Europea venga
estesa ad altri Stati membri indicati dal richiedente. Qualora vi siano degli ostacoli nel riconoscimento della iniziale autorizzazione nazionale in un altro Stato membro, le controversie
vengono sottoposte all’arbitrato dell’EMEA, il cui
parere viene poi applicato mediante decisione
della Commissione Europea. Per superare queste
incongruenze, determinate esclusivamente da un
disguido regolatorio legato alle diverse procedure
di registrazione, è già in corso a livello europeo
una procedura di armonizzazione delle schede
tecniche, e anche le aziende produttrici di
farmaci generici hanno richiesto all’EMEA l’allargamento delle indicazioni registrate. Le differenze esistenti tra le diverse indicazioni registrate di preparati a base di gabapentin con nomi
commerciali diversi possono essere, quindi,
spiegate da ragioni puramente normative, dovute
a percorsi registrativi diversi, e non a diversità
nell’efficacia dei prodotti.
Il DNC è una condizione di difficile inqua-
sponde a 9 capsule al giorno in tre somministrazioni. I risultati dello studio indicano una
ottima compliance (83% dei pazienti ha completato lo studio); è legittimo tuttavia qualche
dubbio sulla trasferibilità di questi dati in un
setting ambulatoriale non sperimentale dove i pazienti non sono selezionati e i tempi di trattamento sono prevedibilmente più lunghi9.
Se consideriamo la coerenza tra scopi e metodi
degli studi sul pregabalin notiamo alcuni aspetti
critici che legittimano dubbi sulla reale innovatività della molecola. Innanzitutto viene da
chiedersi se sia etico decidere di utilizzare il
placebo come controllo studiando un nuovo
farmaco che dovrebbe rappresentare un’alternativa al gabapentin, definito come di prima
scelta nel trattamento del dolore neuropatico5.
Esaminando inoltre i criteri di inclusione utilizzati dai ricercatori, si nota che da tutti gli studi
citati vengono esclusi i pazienti che non hanno
risposto a un precedente trattamento con gabapentin. Se è vero che esiste la necessità di nuovi
farmaci per i pazienti refrattari a quelli disponibili15, questo tipo di selezione favorisce il pregabalin nella stima dell’effetto terapeutico rispetto al placebo, e comunque non consente di
stabilire – attraverso un confronto diretto – se il
pregabalin sia effettivamente più efficace del gabapentin. Il confronto indiretto di pregabalin e
gabapentin rispetto al placebo fa supporre che sia
l’efficacia sia la sicurezza delle due molecole siano
sovrapponibili (tabella VI).
Prove di efficacia e indicazioni registrate
Considerando le indicazioni registrate dei due
farmaci e le prove di efficacia disponibili si notano
alcune discrepanze. In Italia l’indicazione registrata per il gabapentin parla infatti di “dolore
neuropatico” senza ulteriori specificazioni, e
questa definizione comprende teoricamente tutte
Tabella VI – Effetti avversi più comuni osservati durante
trattamento con gabapentin (900-3600mg/die) e pregabalin (75-600mg/die).
Vertigini
Sonnolenza
Edemi periferici
Atassia
GABAPENTIN
PREGABALIN
24%9-31%13
17%13-27%10
5% -11%13
7%10
8% 16 -35% 17
4 % - 2 7 % 16
3% 18 -19% 15
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più spesso usati, anche se il loro meccanismo di
azione in questa patologia è sconosciuto. Tra essi
il gabapentin può costituire una opzione terapeutica, senza dimenticare che la sua efficacia nei
confronti del placebo è stata dimostrata da RCT
in due sole forme specifiche di DNC: la NPD e la
NPE, e che per altre forme di dolore neuropatico
esistono altri farmaci antiepilettici di provata efficacia, come ad esempio la carbamazepina nella
nevralgia trigeminale7. Per quanto concerne il
pregabalin, recentemente commercializzato in
Italia, la letteratura disponibile non dimostra consistenti vantaggi in termini di efficacia o sicurezza
rispetto al gabapentin.
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AIFA - Ministero della Salute
160
bollettino d’informazione sui farmaci
ROASTbif
Per informare bene sui farmaci, è necessario parlare anche di altri fattori, che spesso incrociano le prescrizioni o che idealmente potrebbero sostituire il medicinale. Questa nuova rubrica è stata così creata per
discutere ogni possibile associazione tra farmaci e alimentazione. Si può trattare di interazioni tra cibo e
farmaci che possono essere complesse ma, nella maggior parte dei casi, non sono tali da compromettere
l’efficacia della terapia, o si può trattare del concetto di cibo intelligente ovvero di “cibo come medicina”.
Nutrirsi di pillole o prescrivere
diete a base di pesce?
Quando evitare l’utilizzo di
terapie intraprese per la cura di
disturbi che possono essere prevenuti seguendo una corretta
alimentazione?
Il concetto di “cibo come medicina” è relativamente recente
nei paesi occidentali, ma gli
orientali ritengono da tempo
che certi cibi procurino benefici
per la salute. I giapponesi per
esempio hanno coniato l’espressione “cibo funzionale”
circa 20 anni fa per definire
alimenti contenenti sostanze
che possono prevenire o curare
malattie1. L’attenzione verso i
cibi funzionali nei nostri paesi è
legata a diversi fattori:
• i rapidi progressi delle conoscenze scientifiche a favore del
ruolo cruciale dell’alimentazione sullo stato di salute e
nella prevenzione delle malattie;
• il cambiamento del ruolo del
cibo, non più concepito come
semplice mezzo di sussistenza;
• i costi crescenti per la tutela
della salute.
Si tratta di cibi che possono
essere di origine vegetale o
prodotti di derivazione animale,
come i grassi del pesce per la prevenzione di patologie cardiache.
A proposito di questi ultimi, è
noto che gli acidi grassi omega 3,
contenuti nel pesce e in particolare nei grassi del pesce, possono
proteggere dal rischio di decesso
dovuto a malattia coronarica2.
A sostegno di questa ipotesi
sono stati raccolti dati provenienti da studi osservazionali e
sperimentazioni cliniche sulle
proprietà anti-aritmiche degli
acidi grassi3.
McClennan et al. sono stati i
primi, alla fine degli anni
Ottanta, a dimostrare le proprietà anti-aritmiche associate a
questi acidi4.
Successivamente, Burr et al.
hanno pubblicato il primo trial
randomizzato degli effetti del
consumo di pesce sul decesso
dovuto a malattia cardiaca. Si
tratta del Diet and Reinfarction
Trial (DART)5. Nella sperimentazione, circa 2000 uomini con
storia di infarto del miocardio
sono stati randomizzati a tre
diverse strategie dietetiche (diminuzione dei grassi saturi,
aumento delle fibre, aumento
del consumo di pesce grasso). Lo
studio ha mostrato una riduzione della mortalità totale
del 29% nei partecipanti ai quali
era stato consigliato di mangiare
almeno due porzioni di pesce
grasso alla settimana. Tuttavia
non è stata riscontrata alcuna
differenza degli eventi totali per
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AIFA - Ministero della Salute
patologie coronariche: infarti del
miocardio non fatali si sono verificati nel gruppo cui era stato
consigliato il consumo di pesce.
Questi effetti, apparentemente
discordanti tra eventi fatali e
non fatali, sono stati spiegati da
Blurr et al. nel seguente modo: il
consumo di pesce può ridurre il
rischio di aritmia fatale e,
pertanto, ha un effetto sull’incidenza della mortalità in
seguito ad infarto del miocardio.
Siscovick et al. 6 sono pervenuti alla medesima ipotesi in
uno studio retrospettivo casocontrollo in cui veniva studiato
se l’assunzione di cibo e i livelli
di acidi grassi n-3 nel sangue
erano associati al rischio di
arresto cardiaco primario.
Nel US Physicians’ Health
Study7,8 sono stati indagati gli
stessi quesiti clinici – rispetto a
decesso cardiaco improvviso –
in uno studio di coorte prospettico in cui erano stati arruolati 20.000 medici americani
di sesso maschile in apparente
stato di salute.
Sia quest’ultimo studio sia lo
studio di Siscovick et al. hanno
dimostrato una riduzione (circa
50%) del rischio relativo associato al consumo di pesce una
volta la settimana. Riduzioni di
addirittura 81-90% sono state osservate nei partecipanti con con-
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 4
centrazioni ematiche di acidi
grassi n-3 nel quartile più alto.
L’evidenza clinica più convincente per valutare il meccanismo d’azione anti-aritmico
degli acidi grassi polinsaturi n-3
proviene, comunque, da uno
studio italiano, il GISSI, un trial
randomizzato di ampie dimensioni 9. Nello studio, con
disegno fattoriale, oltre 11.000
pazienti sopravvissuti ad infarto
del miocardio sono stati assegnati random ad acidi grassi
e/o vitamina E.
È stata rilevata una riduzione
significativa (20%) dell’endpoint primario (decesso, infarto
del miocardio non fatale e stroke
non fatale) nei pazienti assegnati
al consumo di pesce. Anche in
questo studio, come nello studio
DART, non è stato rilevato alcun
beneficio nell’incidenza di
eventi cardiovascolari non fatali.
A buon senso, simili risultati
dovrebbero portare alla pre-
a proposito di…
scrizione di diete in cui l’apporto
proteico è costituito prevalentemente dal pesce, salvo in
soggetti con grave insufficienza
renale. Ma il termine “cura”
sembra essere associato a quello
di pillola, cosicché l’omega-3 in
pillola ha assunto l’immagine
del farmaco che potrebbe
rendere meglio tollerabile anche
il consumo di latticini e cheeseburger. Dovremmo piuttosto
tenere conto dei dati che provengono dalla ricerca clinica, soprattutto quando consentono di
trasformare la generica indicazione di una “alimentazione
corretta” in consigli specifici di
cibi che possono aiutare a prevenire rischi importanti per la
salute.
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Efficacia dei farmaci equivalenti
In riferimento alle dichiarazioni su una presunta inefficacia dei farmaci generici apparse sulle agenzie di stampa si precisa che la equivalenza dei medicinali generici ai farmaci di marca viene stabilita dalle Agenzie nazionali dei farmaci (per l’Italia l’AIFA) sulla base
di linee-guida e di procedure definite da normative uniformi in tutti i paesi europei. L’equivalenza è valutata caso per caso dopo
attenta analisi di un Dossier presentato da ogni singola Azienda farmaceutica contenente dati relativi alla purezza del medicinale e
alla sua equivalenza terapeutica in termini di biodisponibilità, vale a dire in relazione alla quantità, alle concentrazioni e al tempo
di permanenza del farmaco nel plasma. I dati, dopo essere stati analizzati dagli uffici competenti e vagliati dalla Sottocommissione
per l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio, sono sottoposti all’esame finale della Commissione Tecnico-Scientifica dell’AIFA
che è composta da diciannove membri, riconosciuti tra i massimi esperti del settore, nominati dal Ministro della Salute, dal Ministro
dell’Economia e dalla Conferenza Stato-Regioni. La Commissione, cui partecipa anche il Presidente dell’Istituto Superiore di Sanità,
è presieduta dal Direttore Generale dell’AIFA. È necessario sottolineare, inoltre, che è stato approvato il programma annuale 2005
per il controllo dei lotti dei generici prelevati a campione dai NAS ed analizzati dai laboratori dell’Istituto Superiore di Sanità e che i
farmaci generici sono registrati per la stragrande maggioranza con procedura di mutuo riconoscimento. Ciò significa che lo stesso
generico-equivalente è presente, poiché registrato sulla base dello stesso Dossier di bioequivalenza, in tutti i paesi europei. Appare
dunque singolare che lo stesso medicinale generico che risulta efficace in tutti i paesi d’Europa non funzioni nella regione Calabria.
Peraltro, le dichiarazioni diffuse a mezzo stampa oltre ad un intento polemico non contengono alcuna indicazione specifica sulla
metodologia, i risultati, i controlli e tanto meno sulle elaborazioni tecnico-scientifiche che hanno portato al giudizio di inefficacia.
Appare dunque importante ricordare che qualora un medico di medicina generale rilevi la mancanza di effetto di un medicinale è
tenuto a trasmettere l’informazione all’ufficio di Farmacovigilanza dell’AIFA poiché la mancata comunicazione comporta una procedura sanzionatoria. Dal 1 gennaio 2004 ad oggi, però, nessuna delle 59 segnalazioni pervenute all’ufficio di Farmacovigilanza
dell’AIFA da parte di medici della regione Calabria riporta una mancanza di efficacia riferibile all’impiego di farmaci generici.
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bollettino d’informazione sui farmaci
FARMACOVIGILANZA
L’errore terapeutico: quando umano
e quando diabolico
Introduzione
che un paziente sia vittima di un evento avverso,
cioè subisca un qualsiasi “danno o disagio imputabile, anche se in modo involontario, alle cure
mediche prestate durante il periodo di degenza,
che causa un prolungamento del periodo di
degenza, un peggioramento delle condizioni di
salute o la morte”2. Ovviamente il rischio clinico
è legato anche ad altre tipologie di errori quali gli
errori diagnostici, gli errori durante l’esecuzione
di procedure invasive, e gli errori dovuti ad una
scarsa gestione clinica in reparto, ad esempio per
omissione di un aspetto importante delle procedure operative standard di assistenza. Queste
tipologie di errori non vengono qui esaminate.
La US Joint Commission on Accreditation of
Healthcare Organisation (JCAHO) ha individuato nell’ambito degli eventi sentinella (cioè degli eventi
gravi, spesso evitabili legati al trattamento e all’assistenza erogata), collezionati mediante un processo
di reporting spontaneo, alcuni indicatori per la sicurezza del paziente tra cui l’errore di terapia.
Gli eventi sentinella determinati da errori di
terapia sono considerati talmente rilevanti per la
sicurezza dei pazienti che sono stati inseriti all’interno di una delle cinque aree considerate
prioritarie per lo sviluppo di indicatori di qualità
dall’Organisation for Economic Co-operation and
Development (OECD)3. Gli errori di terapia che
determinano il decesso o gravi complicazioni
sono infatti collocati all’interno dell’area “eventi
sentinella” intendendo con questo termine gli
eventi che non sarebbero mai dovuti accadere,
indicativi di un mal funzionamento in uno o più
punti del sistema. Il verificarsi anche di un solo
caso impone la revisione di tutte le fasi e procedure che lo hanno determinato al fine di identificarne e rimuoverne le cause.
In molti paesi la rilevazione degli eventi sentinella è considerata un importante aspetto di
sanità pubblica e ha portato ad attivare sistemi di
monitoraggio. In Italia il Ministero della Salute ha
recentemente elaborato in via sperimentale un
“Protocollo per il monitoraggio degli eventi sentinella” pubblicato nel proprio sito Web al quale
si rimanda il lettore per i dettagli4.
La Farmacovigilanza (FV) si occupa della rilevazione e valutazione delle reazioni avverse a
farmaci ed è finalizzata ad identificare i potenziali
rischi al fine di minimizzarli e se possibile eliminarli. Le reazioni avverse, definite nel D.Lgs.
95/2003 come risposte ad un farmaco che siano
nocive e non intenzionali e che avvengono alle dosi
normalmente usate nell’uomo per la profilassi, la
diagnosi, la terapia o per ripristinare, correggere o modificare le funzioni fisiologiche, possono essere
attese o inattese in base a quanto riportato nel
riassunto delle caratteristiche del prodotto in relazione alla loro natura e gravità.
Accanto alle reazioni avverse, legate alle proprietà specifiche della terapia farmacologica,
esistono eventi avversi legati all’errore e quindi
potenzialmente prevenibili ed evitabili.
Anche in medicina è importante non perdere
l’opportunità di imparare da ciò che gli errori
possono insegnare.
Definizione di errore
Secondo la definizione proposta dal National
Coordinating Council for Medication Error Reporting
and Prevention (NCCMERP), per errore di terapia
si intende ogni evento avverso, indesiderabile,
non intenzionale, prevenibile che può causare o
portare ad un uso inappropriato del farmaco o ad
un pericolo per il paziente. Tale episodio può
essere dovuto ad errore di prescrizione, di trasmissione della prescrizione, etichettatura, confezionamento o denominazione, allestimento, dispensazione, distribuzione, somministrazione,
educazione, monitoraggio ed uso1.
Se la FV valuta le reazioni avverse a farmaci
legate alle proprietà farmacologiche e quindi intrinseche al farmaco stesso, la valutazione dell’errore di terapia si basa prevalentemente sulle
modalità di impiego del farmaco e sul rischio
clinico che ne può derivare.
Per rischio clinico si intende la probabilità
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bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 4
Stima ed entità del fenomeno
163
2005
È soltanto di pochi mesi fa la notizia del caso,
comparso su tutti i quotidiani, del bambino deceduto in ospedale a causa della somministrazione in bolo di una fiala di Cloruro di Potassio (altamente letale) scambiata erroneamente
con una di Cloruro di Sodio dall’aspetto esterno
simile. Relativamente recente è anche il caso di
una donna di sessantotto anni alla quale, per una
serie di sviste e disattenzioni nella interpretazione
della ricetta specialistica, è stata somministrata
una dose di methotrexate superiore a quella indicata per la patologia (1000 mg invece di 15 mg)
provocandone il decesso per gli effetti tossici. Un
altro errore ad esito fatale pubblicato in letteratura
è riferito al caso di decesso verificatosi dopo somministrazione errata di amfotericina B deossicolato
in sostituzione della formulazione lipidica11.
Non mancano anche nella banca dati della
Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) segnalazioni sporadiche di errori di terapia soprattutto
quando la reazione è grave o mette in pericolo la
vita del paziente.
È recentissima la segnalazione dell’insorgenza
di “epatite fulminante” in un bambino con meno
di due anni d’età al quale per 4 giorni è stato somministrato 1gr/die di paracetamolo.
A volte invece l’autorità regolatoria ne viene a
conoscenza dopo l’attivazione di procedimenti
medico-legali anche se la segnalazione non è stata
trasmessa alla RNF. È questo il caso del bambino
di pochi mesi a cui è stato somministrato, con uso
off-label, Narlisim® gocce controindicato per l’età
e per lo più ad un dosaggio tossico provocandone
la morte per arresto cardiocircolatorio.
Il fenomeno delle intossicazioni da farmaci è
denunciato anche dai centri antiveleni (CAV) in
Italia: il 34% delle richieste di consulenze è legato
a incidenti dovuti ai farmaci e nel solo CAV di
Milano le intossicazioni messe in relazione ad
errori terapeutici sono risultate il 14% del totale12.
Questi dati sono in linea con quanto osservato a
livello internazionale13.
Gli studi condotti negli USA5 e in Australia6
hanno dimostrato che fino al 16,6 % dei pazienti
ricoverati in ospedale è colpito da un evento
avverso.
In altri paesi quali il Regno Unito e la Nuova
Zelanda, la percentuale degli eventi avversi è
stimata rispettivamente del 10,8%7 e del 12%8.
L’analisi retrospettiva delle cartelle è un metodo
consolidato per scoprire gli eventi avversi e la metodologia della doppia review delle cartelle cliniche
è stata quella più utilizzata in questi studi per valutare l’incidenza e la tipologia degli eventi avversi9.
I dati riportati in letteratura riguardano prevalentemente indagini e stime di errori in ambito
ospedaliero e solo recentemente sono stati
eseguiti studi al di fuori del percorso ospedaliero
anche se in questo contesto risulta più difficile la
stima del fenomeno. Un lavoro pubblicato nel
2003 sul New England Journal of Medicine10 riporta
i risultati di uno studio di coorte prospettico
condotto su pazienti ambulatoriali per valutare
tassi, tipi, gravità e prevedibilità degli eventi
avversi a farmaci. Il 39% degli eventi avversi a
farmaci riportati nello studio era prevenibile o migliorabile. In Olanda si stima che la percentuale
degli errori di terapia sia compresa tre il 12% ed
il 20% del totale degli errori.
Da uno studio condotto nel Regno Unito più
di metà degli eventi registrati risulta dovuta ad
errori legati all’uso dei farmaci e ad una gestione
clinica in reparto non corretta7.
Gli errori nelle terapie farmacologiche possono
avere importanti ripercussioni oltre che sulla
salute del paziente anche sulla spesa sanitaria in
quanto spesso richiedono ospedalizzazione o prolungamento della degenza per peggioramento
delle condizioni cliniche del paziente.
Purtroppo spesso restano misconosciuti per il
timore di conseguenze medico-legali a carico dell’operatore direttamente responsabile, anche se è
dimostrato che le cause di tali errori sono sicuramente multifattoriali e quindi riconducibili a
mancanza di informazioni, poca comunicazione,
calo di attenzione, stanchezza, ma soprattutto
mancanza nella organizzazione dell’articolato
processo che va dalla prescrizione alla preparazione e somministrazione del farmaco.
Il perverso meccanismo tra l’errore medico e la
trattazione dello stesso da parte dei media non
aiuta la corretta informazione dell’opinione
pubblica.
Interventi di prevenzione
Gli interventi volti a prevenire gli errori di
terapia riguardano prevalentemente due aree:
quella del farmaco e quella più complessa della
gestione della terapia.
La prevenzione delle reazioni avverse evitabili
non può prescindere da specifici interventi rivolti
al farmaco per far in modo che questo non diventi
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AIFA - Ministero della Salute
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FARMACOVIGILANZA
fonte di errore. Tali interventi iniziano già nella
fase di sviluppo di un farmaco prima ancora che
il medicinale sia immesso in commercio e continuano per tutta la vita del prodotto.
È noto che un farmaco viene autorizzato all’immissione in commercio quando dalla documentazione presentata a supporto della registrazione si evidenzia un favorevole rapporto
beneficio-rischio nella popolazione destinataria di
quel medicinale. Negli ultimi anni, a livello internazionale, c’è stata un’evoluzione del concetto di
gestione del rischio finalizzata a massimizzare il
rapporto beneficio-rischio sia a livello di popolazione target sia del singolo individuo. Da una valutazione del rischio reattiva all’insorgenza di
segnali si è passati ad un concetto di valutazione
pro-attiva del rischio, finalizzata alla prevenzione
degli eventi avversi. La necessità di una valutazione del rischio, quale processo fondamentale
e continuo in tutta la vita del farmaco per la sicurezza, è stata riconosciuta anche dalla legislazione europea nella quale sono stati introdotti
dei riferimenti al risk management (Regolamento
CE 726/2004 e Direttiva 2001/83/CE). Il Risk Management System è costituito da un insieme di attività volte ad identificare, caratterizzare, prevenire
o minimizzare i rischi relativi ai prodotti medicinali. Tali attività vengono implementate attraverso il Risk Management Plan (RMP) che rappresenta quindi una parte costituente del dossier
di registrazione che le aziende farmaceutiche
devono presentare ai fini dell’autorizzazione all’immissione in commercio; un punto specifico
del RMP è intitolato: “Medication errors”. Le
aziende farmaceutiche richiedenti la registrazione
di un farmaco devono valutare, prima che inizi la
commercializzazione, tutte le potenziali fonti di
errore ed in particolare le seguenti:
umano dell’EMEA, (CHMP), nell’aprile 2005 ha
adottato una specifica linea-guida “Guide on the
acceptability of invented name for human medicinal products processed through the centralised
procedure”. In tale linea-guida è previsto che il
nome proposto per il medicinale soggetto a registrazione con procedura centralizzata sia valutato in relazione alla possibilità di creare
problemi di salute pubblica e più in particolare
potenziali rischi di sicurezza. È previsto inoltre
che l’azienda titolare effettui il monitoraggio
delle segnalazioni relative a “prescription
errors/medication errors” indipendentemente
dal fatto che da tali errori derivino o meno
reazioni avverse. Un report sintetico di queste
segnalazioni deve essere inserito nei Rapporti
Periodici di Sicurezza (PSURs).
• Presentazione: forma, colore, confezione.
La presentazione del prodotto deve essere chiara:
una scarsa differenziazione, ad esempio, di una
confezione contenente una stessa forma farmaceutica ma con dosaggi diversi per adulti e
bambini, rischia di esporre gli adulti a dosi inefficaci ed i bambini a sovradosaggio. Per questi
ultimi, infatti, la probabilità di commettere errori
nel somministrare i farmaci è più alta che in altre
fasce di età sia per l’eterogeneità della popolazione pediatrica, sia per la frequente necessità
di adattare il dosaggio al singolo paziente.
• Differenziazioni fisiche o visive dovrebbero
essere prese in considerazione tra forme diverse
dello stesso prodotto e tra altri prodotti comunemente autorizzati.
• Istruzioni per l’uso e via di somministrazione: è
di fondamentale importanza che queste informazioni siano presentate in maniera chiara, comprensibile ed inequivocabile. Particolarmente delicata è la via di somministrazione, soprattutto
nei casi in cui il ricorso ad una via diversa da
quella autorizzata può mettere in pericolo la vita
del paziente (es. nelle somministrazioni parenterali im e non ev); in questo caso le informazioni
devono essere messe in risalto e maggiormente
evidenziate, ad esempio con appositi box negli
stampati. Anche quando la forma farmaceutica e
le indicazioni terapeutiche sono chiare, vale la
pena di precisare con particolare attenzione la via
e la modalità di somministrazione (es. le gocce
dei colliri, oppure le bustine di prodotti ad uso
topico esterno non vanno ingeriti).
• Nome: la presenza sul mercato di farmaci con
nomi simili può causare confusione ed aumentare le possibilità di errore.
A titolo di esempio si cita una Dear Doctor
Letter14 pubblicata nel 2004 dall’FDA in relazione ad errori terapeutici segnalati per confusione tra Reminyl ® (galantamina idrobromide) autorizzata per alcune forme di
malattia di Alzheimer e Amaryl® (glimepiride)
indicato per il diabete mellito di tipo 2. La somministrazione di quest’ultimo farmaco al posto
del primo ha determinato episodi di gravi ipoglicemie ed un decesso. In merito al nome dei
farmaci il Comitato per i medicinali ad uso
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bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 4
165
2005
Conclusioni
• Particolare attenzione deve essere rivolta ai
farmaci con uno stretto margine terapeutico,
significativa tossicità e potenziale sovradosaggio.
L’errore terapeutico è una realtà poco nota e
poco documentata che tende ad emergere di
tanto in tanto, nei casi ad esito più grave, più
come fatto di cronaca attraverso i media che come
rilevazione di sistema.
La gravità e l’entità del fenomeno, tuttavia, richiedono una maggiore apertura da parte degli
operatori sanitari nei confronti della segnalazione
spontanea degli eventi avversi derivati da errori
terapeutici.
Le esperienze a livello internazionale nel
settore del rischio clinico hanno dimostrato che
dagli errori si può imparare, in quanto se opportunamente segnalati possono essere analizzati
nella causa e corretti per evitare che si ripetano o
per ridurre la gravità dell’evento avverso che ne
può derivare.
Pertanto un adeguato monitoraggio degli
eventi avversi legati ad uso improprio dei farmaci
e la successiva valutazione degli stessi nell’ambito
della FV possono permettere l’adozione di misure
preventive finalizzate a minimizzare il rischio per
il paziente e contenere la spesa sanitaria.
A tal fine particolare rilevanza assume la necessità della formazione del personale sanitario
sul rischio clinico e la rimozione, o almeno riduzione, della cortina di reticenza nei confronti
del tema “errore in medicina” spesso dovuta al
timore di conseguenze medico-legali. Occorrerebbe passare da una cultura della colpa ad una
cultura della comunicazione e della consapevolezza di poter imparare dagli errori.
• Dovrebbero essere prese in considerazioni modalità per prevenire l’ingestione accidentale da
parte dei bambini. Gli errori identificati nella
fase di sviluppo del farmaco, le cause ed i possibili rimedi insieme a relative proposte di
strategie per la minimizzazione del rischio dovrebbero essere discusse nel piano di azione del
Pharmacovigilance Plan.
L’esigenza di riconoscimento, analisi e prevenzione dell’errore è quindi molto sentita dal
punto di vista regolatorio ed ha portato a
sviluppi di nuove regole e all’elaborazione di ulteriori linee-guida.
Particolare attenzione è stata rivolta negli
ultimi tempi alle potenzialità del foglio illustrativo posto nelle confezioni del farmaco
quale strumento di informazione/istruzione
per il paziente soprattutto per i medicinali che
non prevedono l’obbligo di pr escrizione
medica. Un foglio illustrativo non sempre è facilmente comprensibile e a volte la lunghezza
delle informazioni contenute può rilevarsi controproducente nel richiamare l’attenzione del
paziente sulle istruzioni principali, facendone
calare l’interesse con prematura interruzione di
lettura.
Al riguardo, la Direttiva 2001/83/CE prevede
l’obbligo per le aziende farmaceutiche di redigere
un foglio illustrativo che rifletta i risultati di consultazioni con gruppi mirati di pazienti (user
testing) al fine di garantirne la leggibilità, la
chiarezza e la facilità d’impiego.
Per quanto riguarda gli interventi preventivi
rivolti alla gestione della terapia, l’attivazione di
sistemi di monitoraggio degli eventi sentinella in
molti paesi ha permesso di analizzare le cause che
generano gli errori e di adottare strategie per
evitare che possano ripetersi o per minimizzare il
rischio. A tale proposito, negli USA, sono stati attivati programmi specifici attraverso l’Institute for
safe medication practices, in Francia attraverso il
French medication error reporting programme
(REEM)15,16. Alla fine del 2004 è stata istituita, da
parte dell’OMS, la World Alliance for Patient
Safety finalizzata a ridurre il numero di malattie,
infermità e morti subite dai pazienti durante le
cure sanitarie.
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2005; 25: 426-8.
a proposito di…
Farmaci di fascia C
Il Decreto Legge n. 87/20051, “Disposizioni urgenti per il prezzo dei farmaci non rimborsabili dal Servizio Sanitario Nazionale”, è
stato convertito nella Legge n. 149/2005, in vigore dal 30 Luglio scorso2.
Nella conversione in Legge, relativamente alle misure riguardanti i farmaci appartenenti alla fascia C, il testo del Decreto ha subito
delle modifiche e delle integrazioni:
• il farmacista non è più tenuto ma “è obbligato, sulla base della sua specifica competenza professionale” ad informare il paziente
dell’eventuale presenza in commercio di medicinali bioequivalenti con un prezzo minore rispetto a quello del medicinale prescritto dal medico;
• il farmacista che non ottempera all’obbligo di cui sopra è soggetto ad una sanzione amministrativa (da € 258,23 a 1549,37);
in caso di reiterazione delle violazioni può essere disposta la chiusura temporanea della farmacia per un periodo non inferiore a
quindici giorni;
• una o più copie della lista di trasparenza dei farmaci in fascia C devono essere poste in modo ben visibile al pubblico all’interno
di ciascuna farmacia;
• diminuzioni del prezzo dei farmaci classificati in fascia C sono possibili in qualunque momento mentre, come già stabilito dal
precedente Decreto Legge, variazioni in aumento sono consentite soltanto nel mese di gennaio di ogni anno dispari.
La Legge 149/2005 ha introdotto ulteriori misure che non riguardano solo il contenimento del prezzo dei farmaci in fascia C.
I farmaci generici vengono formalmente definiti “medicinali equivalenti”: le aziende titolari dell’AIC, entro novanta giorni dall’entrata
in vigore della Legge, devono apporre sulle confezioni la nuova dicitura.
L’Agenzia Italiana del Farmaco, entro novanta giorni dall’entrata in vigore della Legge, individuerà tra i farmaci le specialità per le
quali possono essere previste confezioni monodose o confezioni contenenti una singola unità posologica.
Entro il 31 dicembre 2005, infine, sulle confezioni esterne sia dei farmaci etici che dei rimedi fitoterapici ed omeopatici, dovrà essere
riportato il nome commerciale del prodotto in carattere Braille.
Riferimenti normativi
1. Decreto Legge n. 87 del 27 maggio 2005. G.U. n. 124 del 30 maggio 2005.
2. Legge n. 149 del 26 luglio 2005. G.U. n. 175 del 29 luglio 2005.
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AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 4
167
2005
Uso sicuro dell’isotretinoina
con disposizioni per medici, farmacisti e aziende
farmaceutiche in aggiunta ai singoli provvedimenti
relativi ad ogni specialità medicinale.
Il provvedimento, in fase di emanazione,
consente l’uso sistemico dell’isotretinoina esclusivamente nell’ambito del “Programma di prevenzione del rischio teratogeno” approvato dall’AIFA e concernente l’insieme delle procedure
finalizzate ad evitare gli effetti teratogeni della isotretinoina attraverso modalità di prescrizione, dispensazione, distribuzione del farmaco associate
ad una dettagliata informazione alle pazienti candidate al trattamento con tale farmaco.
L’isotretinoina è un composto retinoide derivato dalla vitamina A, indicato per il trattamento
di alcune gravi forme di acne (per esempio acne
nodulare o conglobata ovvero acne con rischio di
cicatrici permanenti) refrattarie a cicli adeguati di
terapia standard con antibatterici sistemici e di
terapia topica. Questo farmaco è altamente teratogeno1 e la sua assunzione in gravidanza, anche
se limitata a pochi giorni, può determinare l’insorgenza di anomalie congenite.
Per questo, già dal 2003, a livello europeo2 è
stato previsto che la prescrizione di isotretinoina
alle donne in età fertile deve avvenire nell’ambito
di un Programma di prevenzione della gravidanza3
(box) che sottopone le pazienti a rigide misure di
controllo atte a prevenire una gravidanza.
L’obbligo di attuare il Programma di prevenzione, dopo averne concordato i dettagli con le
autorità nazionali, compete alle aziende titolari dei
farmaci che sono, inoltre, tenute a registrare e monitorare eventuali casi di gravidanza e/o di sospetta
esposizione embrio-fetale, a presentare rapporti periodici con le scadenze previste per le nuove autorizzazioni e a non fornire campioni gratuiti del
prodotto medicinale.
In Italia sono autorizzate all’immissione in commercio quattro specialità contenenti isotretinoina
per le quali sono stati presentati dei programmi differenziati di prevenzione della gravidanza. La necessità di uniformare i programmi, con particolare
riferimento alle modalità di prescrizione e di controllo della dispensazione, hanno indotto l’AIFA ad
elaborare un provvedimento di carattere generale
Box
PREVENZIONE
Tale Programma prevede:
A) Materiali educazionali per il medico:
1. Dieci regole per la prescrizione (vedi scheda
p. 168);
2. guida alla prescrizione per il medico.
B) Materiali educazionali per le pazienti:
1. guida alla terapia per la paziente, guida alla
contraccezione;
2. modulo di informazione e consenso
informato per le pazienti di sesso femminile.
C) Materiale educazionale per il farmacista:
1. guida alla dispensazione per il farmacista.
D) Modulo di follow-up delle gravidanze
(da seguire nel caso in cui, nonostante tutte le precauzioni, dovesse verificarsi una gravidanza in corso
di terapia con isotretinoina).
DELLA GRAVIDANZA PER DONNE IN TERAPIA CON ISOTRETINOINA3
■ Il Programma di prevenzione della
gravidanza si articola in tre componenti:
a) Programma informativo:
• migliorare la consapevolezza del
rischio teratogeno nei pazienti e nei
medici;
• informare e sensibilizzare ulteriormente le pazienti e ricercarne
l’approvazione.
b) Gestione della terapia:
• fornitura ai prescrittori di materiale
informativo adeguato da consegnare
alle pazienti;
• esecuzione, sotto la supervisione del
medico, di test di gravidanza prima,
durante e fino a cinque settimane
dopo il trattamento;
• adozione prima dell’inizio della
terapia di almeno un metodo con-
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AIFA - Ministero della Salute
traccettivo efficace o preferibilmente
due forme complementari di contraccezione, ivi compreso un
metodo di barriera.
c) Controllo della distribuzione:
• limitazione di vendita;
• quantità di farmaco da utilizzare per
30 giorni;
• ricetta valida per 7 giorni.
168
FARMACOVIGILANZA
SCHEDA: dieci regole per la prescrizione di medicinali contenenti isotretinoina
Prima di prescrivere un trattamento con isotretinoina orale ad una paziente in età fertile, deve assicurarsi che vengano soddisfatti tutti i criteri di seguito riportati:
1. Correttezza dell’indicazione d’uso (forme gravi di acne, quali acne nodulo cistica o conglobata o acne con rischio di
formazione di cicatrici permanenti, resistenti ad adeguati cicli di terapia standard con antibatterici ad uso sistemico e
a trattamento topico).
2. Assenza delle seguenti controindicazioni:
• Gravidanza o allattamento al seno
• Donne in età fertile, salvo che non siano soddisfatte tutte le condizioni previste dal Programma di prevenzione della
gravidanza
• Insufficienza epatica
• Iperlipidemia
• Ipervitaminosi A
• Ipersensibilità all’isotretinoina o ad uno degli eccipienti
• Trattamento concomitante con tetracicline.
3. La paziente è stata informata e ha compreso il rischio teratogeno correlato al trattamento con isotretinoina.
4. La paziente ha compreso la necessità di effettuare visite di controllo ad intervalli di 28 giorni (per la limitazione relativa alla quantità di farmaco prescrivibile, che può coprire una terapia di massimo 30 giorni, e per l’effettuazione di un test di
gravidanza).
5. La paziente ha compreso e ha accettato la necessità di una contraccezione efficace, senza interruzione, almeno 1 mese
prima dell’inizio del trattamento, per tutta la durata del trattamento e per almeno 1 mese dopo la fine del trattamento,
anche nel caso in cui non sia sessualmente attiva. Deve essere utilizzato almeno un metodo efficace di contraccezione (di
prima scelta), ma preferibilmente due metodi complementari, incluso un metodo di barriera (di seconda scelta) per ridurre il rischio di un possibile fallimento della copertura contraccettiva. Pertanto la paziente va informata in merito alla contraccezione prima di iniziare il trattamento. Durante il trattamento, in occasione della visita di controllo da effettuarsi ogni
28 giorni, si deve continuare a fornire consulenza a riguardo e a verificare il corretto utilizzo dei metodi anticoncezionali.
6. La paziente con amenorrea deve comunque seguire tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace.
7. La paziente è in grado di osservare le misure contraccettive scelte.
8. La paziente è stata informata e ha compreso le potenziali conseguenze di una gravidanza ed è al corrente del fatto
che, se nonostante le precauzioni prese si dovesse verificare una gravidanza in corso di trattamento, la terapia deve essere
immediatamente interrotta, e la paziente deve discutere con un esperto in teratogenicità l’opportunità di continuare la gravidanza. Lo stesso vale se la gravidanza si dovesse verificare nel mese successivo all’interruzione del trattamento.
9. La paziente ha compreso la necessità e ha accettato di sottoporsi a test di gravidanza prima, durante e cinque settimane
dopo la fine del trattamento. Un test negativo di gravidanza, con una sensibilità minima di 25mIU/ml, da effettuarsi
sotto controllo medico nel corso dei primi tre giorni del ciclo mestruale, è il pre-requisito per iniziare il trattamento con
isotretinoina.
10. La paziente, dopo aver ricevuto tutte le informazioni necessarie, a voce e per iscritto (Guida alla terapia per il paziente,
Guida alla contraccezione), dichiara di aver compreso i rischi e le precauzioni alle quali attenersi in corso di terapia con
isotretinoina firmando il Modulo di informazione e Consenso Informato.
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bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 4
Il caso dell’isotretinoina dimostra come in
ultima analisi la minimizzazione di un rischio teratogeno, noto e non eliminabile perché proprio
della molecola, appare legato in parte a limitazioni regolatorie, restrizione delle indicazioni e
della sua disponibilità (prescrivibilità e dispensabilità), ma soprattutto a strategie di comunicazione finalizzate ad informare sui rischi e a responsabilizzare tutti i soggetti coinvolti nel
trattamento: pazienti, medici farmacisti ed
azienda farmaceutica.
L’elemento principale è la condivisione del
rischio e delle precauzioni da adottare, che diventano particolarmente rilevanti quanto meno
si considera salvavita il farmaco coinvolto. Numerosi agenti antitumorali sono teratogeni e controindicati in gravidanza, ma per la patologia che
trattano e per l’ambito (ospedaliero) in cui
vengono somministrati non sono accompagnati
da programmi di prevenzione delle gravidanze
come quello previsto per l’isotretinoina.
169
2005
da parte del medico delle dieci regole (vedi scheda
p. 171). Considerato che la tempistica per esecuzione di test di gravidanza (vincolato all’inizio
del ciclo mestruale della paziente), prescrizione e
dispensazione del prodotto (possibilmente nella
stessa giornata al massimo) sono difficilmente realizzabili, il rinvio a specialisti od ospedali renderebbe del tutto impraticabile il trattamento con
isotretinoina.
Il materiale educazionale previsto ripropone
rischi, precauzioni necessarie e verifiche relative
all’adozione delle stesse in più punti del programma; probabilmente la minimizzazione del
rischio teratogeno dell’isotretinoina sarà realizzata oltre che dall’implementazione del piano
di prevenzione anche da una riduzione dei
consumi per le difficoltà di adesione ai vincoli
imposti dal programma stesso con rinuncia ad
una terapia particolarmente complicata da rispettare.
D’altra parte la patologia curata dall’isotretinoina è più frequente nei soggetti in età fertile
e sebbene sia previsto che: deve essere prescritta
soltanto da parte di o sotto la supervisione di medici
esperti nell’uso di retinoindi per via sistemica, per il
trattamento di acne severa pienamente consapevoli dei
rischi della terapia con isotretinoina e dei controlli richiesti, la sua prescrizione non è vincolata a specialisti o ad ambiti ospedalieri, ma solo al rispetto
Bibliografia
1. Agenzia Italiana del Farmaco. Farmaci e gravidanza. 2005.
2. Disponibile on-line: www.emea.eu.int/index/indexh1.htm
(accesso verificato il 26/09/05).
3. Decisione della Commissione Europea del 17/10/2003;
disponibile on-line:
http://pharmacos.eudra.org/F2/register/refh_others.htm
(accesso verificato il 26/09/05).
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AIFA - Ministero della Salute
170
FARMACOVIGILANZA
La sospensione del vaccino Hexavac®.
La raccomandazione dell’EMEA
L’Agenzia europea dei medicinali (European
Medicines Agency, EMEA) raccomanda, come
misura precauzionale, la sospensione dell’autorizzazione all’immissione in commercio del
vaccino Hexavac®, a causa di un problema relativo alla protezione a lungo termine nei confronti dell’epatite B.
Hexavac ® è un vaccino ad uso pediatrico
contro difterite, tetano, pertosse, epatite B, polio
e Haemophilus influenzae di tipo b.
Non vi sono problemi immediati per i bambini
già vaccinati con Hexavac®. Comunque il Comitato ha richiesto alla Sanofi Pasteur MSD, l’azienda farmaceutica titolare dell’autorizzazione, di
definire uno specifico programma di sorveglianza
per valutare se sia necessaria una rivaccinazione in
una età successiva, ad esempio al momento dell’adolescenza, al fine di assicurare una protezione
a lungo termine contro l’epatite B.
Il Comitato sottolinea l’importanza della vaccinazione ed i benefici per ogni singolo
bambino e per la popolazione in generale. Sono
disponibili nell’Unione Europea vaccini alternativi (esavalenti o associazioni di vaccini equivalenti) attivi nel proteggere i bambini contro
queste malattie gravi e potenzialmente in grado
di mettere in pericolo la vita. Le vaccinazioni
devono essere proseguite in conformità alle raccomandazioni e ai calendari vaccinali previsti a
livello nazionale.
La raccomandazione è stata formulata dal Comitato dei medicinali per uso umano dell’Agenzia
(Committee for Medicinal Products for Human
Use, CHMP) durante la riunione del 12-15 settembre 2005, a seguito del riscontro di una diminuita immunogenicità (capacità del vaccino di
stimolare una risposta immunitaria) della componente contro l’epatite B. Ciò è dovuto presumibilmente ad una variabilità nel processo di produzione del vaccino anti-epatite B, la quale
potrebbe determinare una diminuzione della protezione a lungo termine verso l’epatite B.
Per ulteriori chiarimenti, si consiglia ai genitori
di rivolgersi agli operatori sanitari. Una lista di
domande e risposte per i genitori e per gli operatori sanitari è disponibile sul sito Internet dell’EMEA (www.emea.eu.int).
Il problema non riguarda la protezione verso
difterite, tetano, pertosse, poliomielite e Haemophilus influenzae di tipo b.
a proposito di…
Centri antiveleni ed emergenze in medicina
Nel volume “Emergenze in Medicina Generale”, una delle pubblicazioni curate dall’AIFA di recente distribuzione, nella parte relativa
ai Centri antiveleni italiani (pag XIII) non è stato citato il Centro antiveleni di Bergamo. L’omissione è dovuta ad un semplice refuso
di stampa. Il Centro antiveleni di Bergamo, operativo dall’anno 2000, aperto 24 ore al giorno, si occupa principalmente di cura dei
pazienti intossicati che accedono all’ospedale di Bergamo, consulenza medico-tossicologica telefonica, servizio di informazione sui
farmaci, definizione di protocolli per la gestione dell’emergenza tossicologica, attività didattica e di informazione e prevenzione, attività di studio e ricerca.
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bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 4
171
2005
Le indicazioni nazionali*
sul vaccino Hexavac®
L’Hexavac® è un vaccino combinato per la prevenzione di 6 malattie: tetano, difterite, pertosse,
poliomielite, infezioni invasive da Hemophilus influenzae b ed epatite virale B. Questo prodotto è
stato registrato per l’uso in Italia e nelle altre
nazioni dell’Unione Europea tra il 2000 e il 2001,
per la vaccinazione dei bambini nel primo anno
di vita.
L’Agenzia Europea dei Prodotti Medicinali (European Medicines Agency, EMEA), responsabile
della valutazione di farmaci e vaccini, a cui partecipano esperti nazionali degli stati membri dell’Unione Europea, ha evidenziato una ridotta risposta anticorpale per epatite B indotta dalla
vaccinazione con Hexavac®, per cui ha raccomandato di sospenderne in via precauzionale l’autorizzazione alla vendita. Di conseguenza, verrà
sospesa la distribuzione del vaccino e verranno ritirate dal mercato tutte le dosi non utilizzate.
Infatti, sebbene a distanza di un mese dalla
terza dose di Hexavac® oltre il 95% dei bambini
vaccinati presenti titoli anticorpali superiori alla
soglia considerata protettiva (anti HBsAg >10
UI/l), una quota variabile dal 5 al 20% dei vaccinati supera di poco tale soglia (con titoli anticorpali >10 UI/l e < 100 UI/l). Sebbene il significato clinico di questa osservazione non sia
ancora noto, è possibile che la durata della protezione non sia ottimale nel tempo, e i bambini
vaccinati, pur essendo protetti durante l’infanzia,
potrebbero non esserlo adeguatamente durante
l’adolescenza e l’età adulta.
La sospensione dell’Hexavac®, quindi, non è
correlata a problemi di sicurezza del vaccino, né
comporta una scarsa efficacia protettiva a breve
termine nei confronti dell’epatite B.
tiranno di definire la necessità di dosi di richiamo
contro l’epatite B ai bambini precedentemente vaccinati con Hexavac®.
Nella eventualità di dover effettuare in futuro
dosi di richiamo ai bambini vaccinati con
Hexavac®, è essenziale che i Servizi vaccinali mantengano un’accurata documentazione individuale
dei vaccini somministrati nel primo anno di vita.
Si ribadisce che il dosaggio dei titoli anticorpali contro l’epatite B non fornisce alcuna
informazione utile alla valutazione della effettiva protezione dei singoli vaccinati, e non
è pertanto raccomandato.
I bambini che devono iniziare o completare il
ciclo vaccinale primario (3 dosi nel primo anno di
vita) dovranno ricevere prodotti alternativi all’Hexavac ®, che garantiscano la vaccinazione
contro le sei malattie previste dal vigente calendario
vaccinale e dai Livelli Essenziali di Assistenza (LEA).
In base alla disponibilità di vaccini sul territorio, si possono quindi utilizzare i prodotti riportati di seguito.
1. Bambini che hanno già ricevuto 1 o 2 dosi
di Hexavac®. Si raccomanda di completare il ciclo
vaccinale (3 dosi), con un diverso vaccino, cioè:
a) Infanrix-hexa®, che protegge verso le stesse
sei malattie dell’ Hexavac® (difterite, tetano,
pertosse, poliomielite, infezioni invasive da
Hemophilus influenzae b, ed epatite virale);
o varie associazioni di vaccini, quali quelle sottoelencate:
b) vaccino pentavalente contro difterite,
tetano, pertosse, poliomielite, infezioni invasive da Hib (Pentavac®) + vaccino monovalente contro l’epatite B;
c) vaccino pentavalente contro difterite,
tetano, pertosse, poliomielite, epatite B (Infanrix-penta ® ) + vaccino monovalente
contro le infezioni invasive da Hib;
d) vaccino tetravalente contro difterite, tetano,
pertosse, poliomielite (Tetravac®) + vaccino
monovalente contro l’epatite B + vaccino mo-
Al momento, non è necessario che i bambini
che hanno completato il ciclo vaccinale
primario (3 dosi) con Hexavac® ricevano una
dose di richiamo contro l’epatite B.
Sono attualmente in corso ulteriori studi sull’efficacia a lungo termine del vaccino, che consen-
* Raccomandazioni condivise tra Agenzia Italiana del Farmaco, Istituto
Superiore di Sanità e Ministero della Salute.
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AIFA - Ministero della Salute
172
FARMACOVIGILANZA
novalente contro le infezioni invasive da Hib;
e) vaccino tetravalente contro difterite, tetano,
pertosse, epatite B (InfanrixHepB ® ) +
vaccino monovalente contro la poliomielite
+ vaccino monovalente contro le infezioni
invasive da Hib combinazioni con vaccini
tetravalenti e vaccini monovalenti.
vaccino monovalente contro l’epatite B +
vaccino monovalente contro le infezioni
invasive da Hib;
e) vaccino tetravalente contro difterite, tetano,
pertosse, epatite B (InfanrixHepB ® ) +
vaccino monovalente contro la poliomielite
+ vaccino monovalente contro le infezioni
invasive da Hib combinazioni con vaccini
tetravalenti e vaccini monovalenti.
Tutte queste vaccinazioni possono essere
eseguite nella stessa seduta vaccinale.
Tutte queste vaccinazioni possono essere
eseguite nella stessa seduta vaccinale.
Il nostro paese ha adottato la strategia vaccinale
per l’infanzia con i vaccini esavalenti che hanno
contribuito ad aumentare grandemente la compliance nei confronti di tutte le vaccinazioni, ed in
particolare nei confronti delle vaccinazioni raccomandate, previste dai LEA. Per tale motivo, nel
nostro paese la disponibilità di vaccini monovalenti o polivalenti in diverse associazioni è attualmente ridotta, perché limitata a situazioni particolari dell’offerta vaccinale. Si chiede, pertanto, di
voler operare per garantire al massimo la continuità e l’omogeneità dei programmi vaccinali sul
territorio nazionale.
2. Bambini che non hanno ancora iniziato
il ciclo vaccinale. Le vaccinazioni previste dal
vigente calendario nazionale ed incluse nei LEA
vanno effettuate somministrando tre dosi dei
vaccini attualmente autorizzati per l’uso, cioè:
a) Infanrix-hexa®, che protegge verso le stesse
sei malattie dell’ Hexavac® (difterite, tetano,
pertosse, poliomielite, infezioni invasive da
Hemophilus influenzae b, ed epatite virale;
o varie associazioni di vaccini, quali quelle sottoelencate:
b) vaccino pentavalente contro difterite,
tetano, pertosse, poliomielite, infezioni invasive da Hib (Pentavac®) + vaccino monovalente contro l’epatite B;
c) vaccino pentavalente contro difterite,
tetano, pertosse, poliomielite, epatite B (Infanrix-penta ® ) + vaccino monovalente
contro le infezioni invasive da Hib;
d) vaccino tetravalente contro difterite,
tetano, pertosse, poliomielite (Tetravac®) +
Rimangono infine valide le raccomandazioni
circa la valutazione e vaccinazione dei bambini
ad alto rischio, che includono i nati da madri
HBsAg positive, i conviventi con portatori, e le
altre categorie elencate nell’allegato al D.M. 20
novembre 2000 “Protocollo per l’esecuzione
della vaccinazione contro l’epatite virale B” e
Circolare Ministero della Salute n. 19 del 30 novembre 2000.
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bollettino d’informazione sui farmaci
173
LA PAGINA DEL PAZIENTE
Domande e risposte su Hexavac®
£ Che cos’è Hexavac® e a cosa serve?
Per bambini che hanno già ricevuto 1 o 2 dosi di Hexavac®,
®
Hexavac è un vaccino indicato nell’infanzia per prevenire 6
si raccomanda di completare il ciclo vaccinale (3 dosi) con un
malattie: difterite, tetano, pertosse, epatite B, poliomielite e
diverso vaccino, cioè con un esavalente o con un’associazione
le malattie invasive da Haemophilus influenzae tipo b.
di vaccini equivalenti.
£ Perché Hexavac® è stato sospeso?
L’EMEA, il CHMP e le autorità sanitarie nazionale sotto-
Hexavac® è stato sospeso in via cautelativa a causa di problemi
derivano per il singolo individuo e per la popolazione in ge-
relativi all’efficacia protettiva contro l’epatite B nel lungo
nerale. Le vaccinazioni devono proseguire secondo quanto
termine, conseguenti al riscontro di una ridotta immunogenicità
previsto dai programmi nazionali e dalle schedule vaccinali.
(risposta di difesa dell’organismo contro una malattia) della com-
£ Ci sono altri vaccini che possono essere utilizzati al
lineano l’importanza della vaccinazione e dei benefici che ne
ponente relativa all’epatite B. Si suppone che ciò dipenda da una
posto di Hexavac®?
variabilità del processo di produzione della componente del
vaccino contro l’epatite B che potrebbe condurre ad una ri-
Sono disponibili nell’Unione Europea vaccini alternativi
duzione della protezione a lungo termine dell’epatite B.
(esavalenti o associazioni di vaccini equivalenti) attivi nel
£ Il mio bambino è stato vaccinato con Hexavac®. È
proteggere i bambini contro queste malattie gravi potenzialmente in grado di mettere in pericolo la vita. In Italia le
autorità sanitarie hanno attivato tutte le iniziative necessarie
protetto contro le sei malattie?
Il suo bambino è protetto contro difterite, tetano, pertosse,
per assicurare la prosecuzione dei programmi vaccinali, di-
poliomielite e le malattie invasive da Haemophilus influenzae
sponendo anche l’importazioni di dosi di vaccini alternativi
tipo b. Il problema riguarda solo l’epatite B ed in particolare
al fine di garantire la copertura di tutti i soggetti sottoposti
la protezione a lungo termine (5-10 anni). Non c’è nessun
a vaccinazione
problema immediato riguardante la protezione a breve
£ Che cosa significa la sospensione dell’autorizzazione
termine contro l’epatite B.
all’immissione in commercio di Hexavac®?
£ Il mio bambino è stato vaccinato con Hexavac . È ne®
La sospensione di un’autorizzazione all’immissione in com-
cessario eseguire il dosaggio anticorpale?
mercio è una misura cautelativa, durante la quale l’azienda
In questo caso il dosaggio dei titoli anticorpali contro l’epatite
titolare del farmaco può proporre soluzioni ai problemi iden-
B non fornisce alcuna informazione utile a livello individuale
tificati dall’Agenzia e dai suoi comitati scientifici. Durante il
e non è pertanto raccomandato.
periodo di sospensione, Hexavac® non sarà disponibile. Co-
£ Il mio bambino è stato vaccinato con Hexavac®. È ne-
munque, una volta che il problema sarà risolto, Hexavac® può
essere reintrodotto nel mercato.
cessaria un’ulteriore vaccinazione contro l’epatite B?
Non c’è nessuna necessità immediata di rivaccinare il suo
£ Esiste qualche legame tra la sospensione di Hexavac®
bambino. Comunque, il Comitato europeo per i medicinali
e la precedente comunicazione del CHMP sulle morti
✂
ad uso umano (CHMP) ha richiesto alla ditta titolare di
improvvise inattese?
condurre indagini specifiche per valutare la necessità di ri-
No. I due argomenti non sono correlati. In passato il CHMP
vaccinare i bambini in età successive, ad esempio nell’adole-
aveva rivisto la possibilità di un legame tra la morte improvvisa
scenza, per assicurare una protezione a lungo termine contro
inattesa (SUD, Sudden Unexpected Death) e Hexavac® ed aveva
l’epatite B. In Italia le autorità sanitarie, promotrici e garanti
concluso che, sulla base dell’evidenza disponibile, non c’era
dei programmi di immunizzazione della popolazione, valu-
alcun rischio per la salute pubblica. La precedente posizione
teranno i dati che si renderanno via via disponibili e provve-
pubblica è disponibile nel sito del Ministero della Salute
deranno a fornire indicazioni in merito ad eventuali richiami.
www.ministerosalute.it/dettaglio/pdNews.jsp?area=medi
£ Il mio bambino ha iniziato la vaccinazione con
cinali-farmacovigilanza&colore=3&id=502
£ In quali paesi era disponibile Hexavac®?
Hexavac®. Cosa devo fare?
Non c’è alcun problema immediato. Mantenga i prossimi ap-
Hexavac® era disponibile all’interno dell’Unione Europea
puntamenti programmati con il vaccinatore che le suggerirà
oltre che in Italia, in Austria, Cipro, Repubblica Ceca, Francia,
le modalità per completare la vaccinazione in accordo alle
Germania, Grecia, Lituania, Slovacchia e Svezia. Il vaccino
raccomandazioni nazionali.
era disponibile anche in altri 19 paesi nel mondo.
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AIFA - Ministero della Salute
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DEAR DOCTOR LETTER
Si pubblica di seguito una Dear Doctor Letter (DDL) recentemente inviata ai medici per diffondere tempestivamente nuove evidenze sulla sicurezza di Hexavac® (vaccino esavalente). Le DDL sono concordate con l’Agenzia
Italiana del Farmaco (AIFA) che quindi ne condivide i contenuti; con la loro pubblicazione sul Bollettino d’Informazione sui Farmaci si intende sottolinearne l’importanza e facilitarne l’archiviazione. Si ricorda inoltre che per ulteriori informazioni ci si può rivolgere via fax all’Ufficio Farmacovigilanza dell’AIFA, al numero: 06/59784142.
Nota informativa importante concordata con l’Agenzia europea
per i medicinali (EMEA) e l’AIFA
■ Hexavac® (vaccino esa-
valente). Sospensione
dell’autorizzazione all’immissione in commercio
20 Settembre 2005
Egregio Dottore, Gentile Dottoressa
l’EMEA1 ha deciso di sospendere
l’autorizzazione alla immissione in
commercio di Hexavac®, vaccino
esavalente per l’infanzia che fornisce protezione contro sei malattie
(difterite, tetano, pertosse, poliomielite, Haemophilus influenzae tipo
b ed epatite B). Di conseguenza, Sanofi Pasteur MSD interromperà la
distribuzione di ulteriori dosi di
Hexavac® per tutta la durata del
provvedimento di sospensione. Sanofi Pasteur MSD sta procedendo al
ritiro dal mercato di tutte le dosi
non utilizzate di Hexavac®.
L’EMEA ha preso questa decisione
come misura precauzionale legata
ad alcune riserve relative alla protezione a lungo termine contro l’epatite B, derivanti dall’osservazione di una ridotta immunogenicità in un numero limitato di studi
condotti con Hexavac®.
L’EMEA ha assunto questa decisione come misura precauzionale
fino a quando la questione non
sarà risolta.
Non vi sono problemi relativi alla
sicurezza del vaccino.
Recenti studi clinici hanno dimostrato che la maggior parte dei
bambini vaccinati con Hexavac®
ha raggiunto o oltrepassato la soglia di protezione di livelli sierici
di 10mUI/mL di anti-HBs. Nessun
caso di epatite B è stato riportato
tra i bambini vaccinati con
Hexavac® dall’inizio della commercializzazione del prodotto avvenuta nel 2000 (in Italia nel
2001).
Le azioni da intraprendere nei riguardi dei bambini vaccinati con
Hexavac® sono le seguenti:
• per quei bambini che non avessero completato il ciclo di vaccinazione con Hexavac®, la vaccinazione deve essere completata
con un vaccino esavalente o con
un’associazione di vaccini equivalenti;
• per quanto riguarda i bambini
che hanno completato il ciclo di
vaccinazione con Hexavac®, al
momento non c’è necessità di ulteriori interventi, quali test anticorpali o rivaccinazione.
In conformità a quanto concordato con le autorità regolatorie,
l’azienda titolare si è impegnata
a produrre i dati aggiuntivi che
possano essere rilevanti in merito alla protezione a lungo termine.
R
AIFA - Ministero della Salute
La protezione fornita da Hexavac®
contro difterite, tetano, pertosse,
poliomielite e patologie invasive
causate da Haemophilus influenzae
tipo b (Hib) non risulta in alcun
modo alterata.
L’AIFA coglie l’occasione per
ricordare a tutti i medici l’importanza della segnalazione
delle reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un
rapporto beneficio-rischio favorevole nelle loro reali condizioni di impiego.
Le segnalazioni di sospetta reazione avversa da farmaci devono essere inviate al Responsabile di Farmacovigilanza della
Struttura di appartenenza.
bollettino d’informazione sui farmaci
175
DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
Questa rubrica vuole portare all’attenzione dei lettori alcuni studi clinici particolarmente rilevanti per
il riflesso che possono avere nella pratica professionale. Gli studi sono presentati in forma sintetica,
tenendo conto dell’eventuale dibattito suscitato dalla loro pubblicazione.
Otite media acuta, gli antibiotici si
possono evitare in due bambini su tre
TITOLO
La prescrizione ritardata può ridurre l’uso di antibiotici per l’otite
media acuta.
Uno studio osservazionale prospettico in medicina generale.
(Titolo originale: Delayed prescription may reduce the use of antibiotics
for acute otitis media. A prospective
observational study in primary care).
AUTORI
Marchetti F, Ronfani L, Conti Nibali S,
Tamburlini G, per il Gruppo Italiano
di Studio sull’otite media acuta.
RIVISTA
Arch Pediatr Adoles Med 2005;
159: 679-84.
SPONSOR
Studio no profit. Finanziamento
da parte dell’Associazione Culturale Pediatri per gli aspetti di gestione dello studio. Nessun conflitto di interessi dichiarato.
Contesto e motivazione
della ricerca
Ad oggi, la massiccia prescrizione
di antibiotici è ancora uno dei
maggiori problemi in medicina1: il
rischio dell’aumento di resistenze batteriche a questi farmaci dovrebbe
condurne ad un uso più razionale2,3.
L’otite media acuta (OMA), una delle
affezioni più comuni nella popolazione
pediatrica, è responsabile del 25-50%
delle prescrizioni annuali di antibiotici
per via orale4,5, nonostante esistano
controverse evidenze sull’efficacia di
tali farmaci, sia in termini di risoluzione
dei sintomi che di prevenzione delle
complicazioni6,7. Le evidenze derivanti
da alcune revisioni sistematiche indicano che i benefici della terapia antibiotica sono limitati: per avere beneficio su 1 bambino occorre trattarne
da 7 a 208-11, senza contare gli effetti
avversi della terapia, il maggior costo
del trattamento, l’aumento delle resistenze batteriche, oltre che la mancata
opportunità di coinvolgimento delle
famiglie in una scelta informata12,13.
Un promettente approccio per la
riduzione dell’impiego di antibiotici in
casi di OMA è la prescrizione ritardata,
ovvero prima di somministrare un antibiotico è meglio attendere un paio di
giorni. Tale approccio (“aspetta e
vedi”) è stato proposto dal Duch
College of General Practitioners14 e recentemente adottato dal Gruppo di
Ricerca Pediatrica di Cincinnati negli
USA15, sulla base dei dati di efficacia
derivanti da uno studio clinico randomizzato condotto in Inghilterra16.
In Italia, l’Associazione Culturale Pediatri (ACP), un’associazione professionale di pediatri di libera scelta
(PLS)17, ha sviluppato alcune lineeguida (LG), simili a quelle olandesi sopracitate 18 , per il trattamento
dell’OMA, nelle quali il ricorso agli antibiotici viene limitato.
Ai fini di implementare nella pratica
clinica quotidiana dei pediatri le LG
proposte è stato previsto il diretto coinvolgimento dei prescrittori nel va-
R
AIFA - Ministero della Salute
lutarne l’applicabilità e l’efficienza19.
Sulla base di queste considerazioni gli
autori hanno disegnato un grande
studio collaborativo per valutare l’applicabilità e l’efficienza delle LG
dell’ACP nel trattamento dell’OMA in
pediatria di base19-21.
Materiali e metodi
Nello studio sono stati coinvolti
169 PLS distribuiti in varie regioni
italiane ed appartenenti a 13 gruppi
dell’ACP. In accordo con il protocollo
dello studio (approvato dal Comitato
etico di Verona), i PLS, nell’arco temporale di 2 mesi (febbraio–marzo
2001), hanno reclutato i casi eleggibili, selezionando i pazienti tra i
primi 11 bambini, di età compresa tra
1 e 14 anni, visitati consecutivamente, che presentavano i sintomi
per OMA entro 24-36 ore dalla loro
comparsa. È stata adottata la seguente definizione di OMA 16 :
presenza di febbre e/o dolore auricolare e/o irritabilità con uno o più dei
seguenti segni clinici: rossore
marcato, gonfiore e perforazione
della membrana timpanica. In Italia la
diagnosi di OMA viene infatti eseguita
sulla base dei sintomi e delle caratteristiche della membrana timpanica.
Per indagare se specifiche combinazioni di segni e sintomi fossero predittive dell’uso di antibiotici è stata
adottata la seguente definizione di
OMA grave: persistenza di febbre (≥
38,4°C) e gonfiore e rossore della
membrana timpanica22.
176
DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
Tabella I – Linea-guida per la gestione terapeutica di casi con OMA.
Condizione
Gestione Iniziale
Indicazione all’antibiotico
Agente di prima scelta
Età < 1 anno
Storia di OMA
Otorrea
Sintomatico
Antibiotico
Da subito
Paracetamolo (10-15 mg/kg/dose)
Amoxicillina (75-100 mg/kg/die)
Diversa dal
punto precedente
Sintomatico
Decorso irregolare
dopo 48-72 ore di attesa
Paracetamolo (10-15 mg/kg/dose)
Amoxicillina (75-100 mg/kg/die)
I criteri di esclusione prevedevano:
bambini di età inferiore ad 1 anno,
somministrazione precedente di antibiotici, severe patologie acute concomitanti (asma, bronchite, broncopolmonite), sindrome di Down, fibrosi
cistica, immunodeficienza, malformazioni cranio-facciali.
Il protocollo dello studio (tabella I)
prevedeva l’utilizzo da subito della
terapia antibiotica (amoxicillina, 75-90
mg/kg/die in 3 dosi per non meno di
5 giorni) in presenza di otorrea e/o di
storia di OMA ricorrente (attacchi in 6
mesi ≥ 3 o in 12 mesi ≥ 4) o, a discrezione del medico, in caso di patologia ritenuta come “severa”. In tutti
gli altri casi ai bambini veniva somministrato solo un trattamento sintomatico (paracetamolo, 10-15 mg/kg
per dose, 4 volte al giorno e lavaggi
nasali con soluzione idrosalina).
Il protocollo dello studio differiva da
quello olandese per il periodo di osservazione dei pazienti: da 48 a 72 ore, invece che per 72 ore. Altre differenze tra i
due protocolli, suggerite dalla pratica
clinica quotidiana, erano le indicazioni
per la terapia antibiotica nei bambini
con storia ricorrente di OMA e otorrea23.
Dopo il primo contatto, tutti i pazienti arruolati sono stati rintracciati
telefonicamente dopo 48-72 ore e,
successivamente, dopo 30 giorni effettuando una visita.
La misura di esito principale indagata
dallo studio è stata la proporzione di
bambini con diagnosi di OMA ed eleggibili per il trattamento sintomatico che,
a 72 ore dall’arruolamento, hanno presentato una risoluzione dei sintomi senza
ricevere l’antibiotico. L’outcome secondario è stata la proporzione di
bambini con diagnosi di OMA eleggibili
per il trattamento sintomatico che, alla
visita di follow-up al trentesimo giorno,
non avevano ricevuto l’antibiotico. Si è
valutata anche la proporzione di
bambini in terapia antibiotica a cui è
stata prescritta l’amoxicillina.
Gli esiti sono stati analizzati
secondo le caratteristiche della popolazione (età e sesso, livello di istruzione
materna, esposizione passiva al fumo,
quadro otoscopico e precedenti
episodi di OMA) utilizzando il test del
χ2. È stata inoltre condotta un’analisi
multivariata per identificare i fattori associati all’utilizzo dell’antibiotico. I risultati sono stati presentati come odds
ratio (OR) con un intervallo di confidenza (IC) pari al 95%.
Risultati
I 169 PLS hanno reclutato 1672
casi di OMA. Di questi, 395 casi non
sono stati considerati nell’analisi: i
pazienti analizzati sono stati quindi
1277. In tabella II sono riportati le
caratteristiche della popolazione ed i
segni clinici ed otologici riscontrati.
Il paracetamolo è stato prescritto
nel 93% dei casi ed i lavaggi nasali
con soluzione idrosalina nel 73% dei
casi. Il 26% dei bambini, 332 pazienti,
ha ricevuto un trattamento sintomatico aggiuntivo (gocce otologiche
analgesiche, vasocostrittori nasali, e
antistaminici per via orale), mentre
125 bambini hanno ricevuto un differente farmaco analgesico, di cui 86
in associazione al paracetamolo.
Dei 1277 bambini analizzati nello
studio, 178 (13,9%) avevano i criteri
per ricevere da subito l’antibiotico
secondo le LG, in quanto presen-
R
AIFA - Ministero della Salute
tavano otorrea (112; 8,8%), storia ricorrente di OMA (52; 4,1%), o entrambe (14; 1,1%); mentre 1099
bambini (86,1%) sono risultati eleggibili per il solo trattamento sintomatico. Questi ultimi pazienti hanno
però ricevuto l’antibiotico per un totale
pari a 356 bambini nelle prime 72 ore
(l’81,2% amoxicillina e nei casi restanti
cefalosporina di II o III generazione o
macrolide), mentre 27, per una ricaduta, hanno ricevuto l’antibatterico
in un secondo tempo: si è giunti così
ad un totale di 716 bambini (65,1%),
dei 1099 eleggibili, non curati con l’antibiotico. La somministrazione dell’antibiotico è stata motivata dalla severità
del quadro clinico, e dai sintomi persistenti. In 44 casi la terapia è stata richiesta espressamente dai genitori
preoccupati dalle condizioni dei figli.
Tra i 1099 casi eleggibili per l’approccio “aspetta e vedi”, 121 hanno
presentato simultaneamente febbre (≥
38,4°C) e rossore e gonfiore della
membrana timpanica. Nell’analisi dei
fattori associati all’uso di antibiotici,
confrontando il gruppo di bambini che
mostrava questa combinazione di sintomi e segni clinici ed a cui è stato somministrato l’antibiotico al primo contatto o entro le prime 72 ore (67 bambini dei 121, pari al 55%) con il gruppo
rimanente (284 dei 978, pari al 29%),
la differenza è risultata statisticamente
significativa. L’analisi univariata ha evidenziato inoltre che l’altra variabile associata in maniera significativa nella
scelta di utilizzare o meno l’antibiotico
è stato il sesso del bambino. Secondo
l’analisi multivariata, un quadro di
OMA severo e l’essere maschio esponeva ad un maggior uso della terapia
antibiotica (vedi tabella III).
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 4
Tabella II – Caratteristiche della popolazione e segni clinici
ed otoscopici dei 1277 bambini con OMA.
Caratteristiche generali
Valore
Età, media (intervallo in anni)
Sesso maschile, %
Educazione materna, %
- medie inferiori
- medie superiori e/o università
Storia familiare per OMA, %
Numero di precedenti episodi di OMA
(media nei 12 mesi precedenti), %
Terapia antibiotica per OMA nei mesi precedenti, %
Segni clinici, %
- Febbre (temperatura media), °C
- Bambini con temperatura ≥ 38,4°C
- Dolore auricolare
- Irritabilità
- Rinite
- Tosse
- Otorrea
Segni otoscopici, %
- Rossore
- Gonfiore
Riflesso luminoso, %
- Assente
- Opaco
Perforazione
Miringite bollosa %
Presenza concomitante di febbre con temperatura ≥ 38,4°C
e rossore e gonfiore della membrana timpanica, %
4,8 (1,0 -13,9)
51
Discussione
Questo studio prospettico osservazionale è stato condotto per valutare,
su un vasto campione di pediatri, l’applicabilità dell’approccio “aspetta e
vedi” relativamente alla terapia nei
bambini affetti da OMA. Questo approccio è stato applicato al primo
contatto in più del 90% dei casi eleggibili ed ha permesso di evitare l’uso
dell’antibiotico in 2 bambini su 3.
Nello studio, circa il 20% dei
bambini non ha mostrato segni di miglioramento entro 48-72 ore dal
primo contatto, dato in accordo con
i risultati di una recente metanalisi10 i
cui risultati evidenziano che il 19% dei
bambini non trattati non presenta
segni di miglioramento dopo 1-7
giorni dalla comparsa dei sintomi24.
40
60
31
60 (1,5)
11
52 (38,3)
47
96
48
59
36
11
84
52
54
30
12
2
11
Nessuno dei pazienti partecipanti
allo studio ha riscontrato durante il
periodo di osservazione serie complicazioni come la mastoidite. Il dibattito
se questo approccio nei casi di OMA
possa portare ad una maggiore incidenza di mastoidite è stato recentemente riaperto da due pubblicazioni con risultati contrastanti25,26.
Lo studio presenta poche limitazioni. L’impossibilità di alcuni pediatri
di rispettare i criteri di inclusione dei
pazienti o di registrare completamente
i dati ha comportato l’esclusione dall’analisi di 395 casi: è stata testata la
confrontabilità tra questi ultimi e i
bambini inclusi nello studio e non si
sono evidenziate differenze significative in termini di caratteristiche della
popolazione e percentuale di successo
dell’approccio “aspetta e vedi”.
R
AIFA - Ministero della Salute
177
2005
La diagnosi di OMA si è basata sui
segni e sintomi clinici presentati dai pazienti, oltre che sull’anormalità della
membrana timpanica: elementi che normalmente si valutano nella pratica
clinica e sulla base delle indicazioni derivanti dagli studi condotti in medicina
generale. Alcuni autori sostengono che
una diagnosi certa di OMA debba essere
effettuata solo tramite l’uso dell’otoscopio pneumatico, strumento che però
non è di uso routinario in Europa,
almeno in pediatria generale. Considerato che una over-diagnosi di OMA
ed un ricorso eccessivo agli antibiotici
sono diffusi27,28, l’approccio “aspetta e
vedi” è utile anche per evitare un utilizzo
non necessario di questi farmaci laddove
cioè la diagnosi sia incerta, come nei casi
di otite media con versamento.
Non vi è certezza che tutti i PLS partecipanti allo studio abbiano arruolato
esclusivamente i primi 11 pazienti consecutivi, ma il fatto che la maggior parte
dei pediatri abbia completato l’arruolamento entro i primi 15 giorni lavorativi
limita un possibile selection bias. L’elevato
numero dei pediatri partecipanti, la distribuzione omogenea su tutto il territorio nazionale, le caratteristiche dei
bambini studiati che riflettono quelle
della popolazione generale29, rendono i
risultati dello studio rappresentativi della
pediatria di base, almeno a livello italiano.
Che cosa insegna
questo studio
Le LG basate sull’approccio “aspetta
e vedi “ per bambini con OMA sono risultate applicabili ed efficaci nella pediatria di base. Questa strategia ha permesso di evitare la somministrazione di antibiotici in 2 pazienti su 3.
Il successo di questo approccio ne fa
supporre una futura e sempre maggiore
applicazione nella pratica clinica. La
forza dello studio consiste infatti nel
coinvolgimento diretto dei pediatri in
un vasto studio osservazionale, strumento per una effettiva strategia di implementazione delle LG formulate.
178
DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
Tabella III – Variabili associate all’uso di antibiotici nei 1099 bambini
(1-14 anni) con OMA eleggibili per il solo trattamento sintomatico.
Variabili incluse nell’analisi multivariata
Presenza concomitante di febbre con
temperatura ≥ 38,4°C e rossore e gonfiore
della membrana timpanica, %
Sesso maschile
Età ≤ 3 anni
Grado di istruzione materna
Madre fumatrice
Padre fumatore
Storia familiare di OMA
Terapia antibiotica nei mesi precedenti
Precedenti episodi di OMA ≥3
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18.
3,47 (2,19-5,5)
1,53 (1,11-2,10)
1,4 (0,97-2,03)
0,96 (0,69-1,34)
1,18 (0,76-1,83)
1,01 (0,70-1,45)
0,89 (0,62-2,02)
1,18 (0,69-2,02)
0,90 (0,62-1,3)
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bollettino d’informazione sui farmaci
179
LA GALLERIA
“Non mi fido di nulla se non della testimonianza degli occhi “.
Francis Bacon
Il dito di Caravaggio nella
piaga della ricerca
assunto questo dipinto come
emblema della sua tesi, che
vede nell’arte del Caravaggio
una diversa espressione dello
stesso ambito culturale da cui
ha preso avvio la rivoluzione
scientifica. In un suo libro,
uscito nello stesso anno della
mostra romana, cita il quadro
d i S a n To m m a s o s i n d a l
titolo, ne riproduce l’immagine in copertina e lo interpreta come un manifesto
della nascente cultura sperimentale, tanto da rappresentare “la volontà di verifica,
di accertamento per prova...
in termini che ora possiamo
dire galileiani a ragion
veduta”1.
Incredulità di S.Tommaso, Caravaggio.
(1601-1602) olio su tela; 107x149 cm. Potsdam-Sanssouci, Bildergalerie, Berlin.
Il dito nella piaga
Nel 1992 Roma ospitò la mostra “Michelangelo
Merisi da Caravaggio. Come nascono i capolavori”,
curata da Mina Gregori. In quell’occasione fu
esposta per la prima volta in Italia anche la “Incredulità di San Tommaso”, che risiede normalmente a
Postdam, in Germania.
Ricordo di essere rimasto impressionato allora soprattutto dal dito dell’apostolo che penetra nella
ferita del costato, sino a sollevarne crudelmente il
labbro.
Osservandolo, ancora oggi mi colpisce la concentrazione del racconto: il volto dolente di Cristo
reclinato in ombra, quasi vergognoso della penetrazione, e la mano sovrapposta a guidare e trattenere il gesto maldestro. L’uomo del quadro
concede ai discepoli di fare esperienza, cioè di apprendere, letteralmente sulla propria pelle.
Non a caso, il critico Ferdinando Bologna ha
Dice la saggezza popolare che il medico pietoso
fa la piaga pustolosa, ma nel quadro è il ditaccio
con le unghie sporche dell’apostolo che rischia di
infettare una ferita miracolosamente pulita. Agli
occhi di uno spettatore medico, il gesto indagatore può richiamare l’agire del clinico, deciso ad
andare sino in fondo nell’accertamento del male.
Allora la mano che lo trattiene (mentre l’altra
scosta la veste in un gesto di accondiscendenza)
rappresenta la volontà del paziente che dà il suo
consenso a essere scrutato e curato, ma che
mantiene sempre la possibilità di decidere dove e
quando il curante deve fermarsi.
Però la curiosità intensa dipinta sui volti dei tre
apostoli rimanda in maniera ancor più convincente
al mondo della ricerca clinica, ammesso che questo
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LA GALLERIA
come garanzia almeno contro l’occultamento di dati
sgraditi agli sponsor.
Richard Smith, ex direttore del British Medical
Journal, dubita in realtà che le soluzioni sinora
proposte, dal registro dei trial alla trasparenza sui
ruoli degli sponsor e dei ricercatori, cambino davvero
un corso delle cose determinato da così potenti interessi economici. Poiché ormai le riviste scientifiche
sono ridotte a “estensione del ramo marketing delle
compagnie farmaceutiche”, secondo Smith dovrebbero smettere di pubblicare i trial, concentrandosi sul compito di analizzarne criticamente i risultati, che dovrebbero essere disponibili a tutti su
siti web controllati pubblicamente3.
Anche questa drastica misura però, se anche risolvesse la crisi di credibilità che affligge ormai il
sistema di pubblicazione scientifica, tagliando con la
spada il nodo che l’avvolge in un conflitto di interessi
inestricabile, lascerebbe intatto il difetto a monte.
Occorre prendere atto che, soprattutto in campo
biomedico, la ricerca non ha più le caratteristiche di
un’impresa “disinteressata e collaborativa”, come
era stata definita dal sociologo della scienza Robert
Merton solo mezzo secolo fa. Con le parole del
premio Nobel per la medicina Karis Mullis, “probabilmente lo sviluppo scientifico più importante del
XX secolo è che l’interesse economico ha rimpiazzato la curiosità come forza trainante della
ricerca”.
Si tratta di interessi ingenti e crescenti: secondo
una recente analisi, i finanziamenti per la ricerca in
campo biomedico sono raddoppiati, arrivando nei
soli Stati Uniti alla cifra di 100 miliardi di dollari; su
questo totale, quasi il 60% degli investimenti
proviene dall’industria, mentre il contributo dei National Institutes of Health è inferiore al 30%4. Eppure,
per quanto enormi possano sembrare le somme investite oggi dall’industria nella ricerca, esse costituiscono tuttora meno di un terzo di quello che le
compagnie farmaceutiche spendono per marketing,
promozione e gestione5.
ambito debba considerarsi nettamente distinto da
quello della pratica.
Ricordo di avere sentito negli anni Settanta Giulio
Maccacaro dire che non si deve fare ricerca sull’uomo, ma con l’uomo. Quel cambio di proposizione mi colpì, perché mi sembrò allora una verità
allo stesso tempo folgorante e troppo semplice. Si fa
presto a dire “con l’uomo”, ma come evitare il
rischio che resti una bella frase, o un’utopia fuori
dalla realtà?
Oggi che mi trovo a osservare le cose dall’interno
del Comitato etico di un’importante istituzione di
ricerca mi rendo conto che quell’utopia è forse più
lontana di allora.
Certo, sono ormai scomparse le violazioni vistose
dei diritti umani che Maccacaro negli anni Cinquanta e Sessanta denunciava sistematicamente, sollevando la sua voce isolata contro i baroni che facevano “sperimentazioni” criminali su ignare cavie
umane: culture di germi fatte ingoiare ai bambini ricoverati in pediatria, milze asportate ai cirrotici,
prelievo di umor acqueo dall’occhio di diabetici.
Oggi questo non sarebbe neppure pensabile,
grazie al diffondersi di un’etica della ricerca e di una
cultura della “good clinical practice”. Contemporaneamente si è affermata però una più sottile forma
di prevaricazione, che consiste nello sfruttare la
buona fede dei pazienti per arruolarli (il termine militare la dice lunga su quanto sia considerato attivo
il coinvolgimento dei soggetti) in ricerche che nulla
hanno a che vedere con il desiderio di conoscenze,
o con la salute della gente, ma che sono concepite
e condotte a scopo di profitto, spesso addirittura
come puro ingrediente del marketing.
Ricerca e marketing
Il grido di allarme lanciato nel settembre del 2001
dai direttori di 12 tra le più autorevoli riviste internazionali di medicina, attraverso la pubblicazione
contemporanea di un editoriale a firma congiunta,
è ormai un classico2. Poiché a distanza di 5 anni da
quell’appello alla responsabilità e affidabilità non vi
è cenno a un recupero di credibilità della ricerca
clinica pubblicata, gli editori raccolti nell’International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE:
tra cui New England Journal of Medicine, Journal of
the American Medical Association, Lancet, Archives
of Internal Medicine, ecc.) stanno dando seguito a
una iniziativa comune concreta: non pubblicheranno
più i risultati di trial clinici che non siano stati iscritti
sin dall’inizio in un registro pubblico e indipendente,
Perdita di rilevanza
Le aberrazioni che questo stato di cose sta producendo hanno già creato una vasta letteratura, di
cui si può trovare un’eccellente e aggiornata sintesi
nel libro di Marco Bobbio “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”6. L’insieme di questi
stravolgimenti si può però riassumere in una sola
espressione sintetica: perdita di rilevanza.
Un esempio al limite del grottesco, a proposito di
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bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 4
181
2005
Di fronte a queste rigidità, ai comitati etici resta
dunque spesso solo la scelta secca tra approvare gli
studi così come sono o bocciarli in tronco: due
opzioni che lasciano comunque immutato il corso
complessivo delle cose: lo sponsor che riceve un
rifiuto in un istituto, ne ha molti altri a cui rivolgersi.
Per uscire da questo stato di cose, una prima via
potrebbe essere cercata in un maggior scambio di
informazioni e pareri tra i diversi comitati chiamati a
decidere su argomenti simili: coordinando le proprie
decisioni, i comitati etici potrebbero acquisire una
maggior capacità di influenzare a monte il disegno
degli studi, attraverso la mediazione dei ricercatori.
Alcuni passi in questa direzione si stanno facendo,
anche se purtroppo in assenza di un organismo con
compiti di coordinamento istituzionale a livello nazionale, tutto si fonda per ora sulla buona volontà
dei singoli comitati; i cui membri sono a loro volta
volontari, nel senso che mancano sia di formazione
specifica sia di retribuzione per l’opera che prestano.
L’Osservatorio nazionale sulla sperimentazione
clinica (OsSC), unico in Europa, è uno strumento di
trasparenza, e la sua prossima apertura verso il
pubblico costituirà una garanzia per la pubblicazione
dei risultati anche negativi della ricerca. Purtroppo il
suo aggiornamento da parte degli sponsor non è costante e il suo uso come strumento di comunicazione e di scambio tra tutti gli attori del settore,
nonostante le intenzioni del progetto, non ha mai
preso piede.
Anche se, per ipotesi improbabile, si realizzasse
domani un’azione coerente in ambito nazionale da
parte dei comitati etici, ancora non basterebbe per
svolgere in maniera diretta il ruolo della mano che
guida e trattiene, se si considera il quadro sempre
più internazionale e globale della ricerca multicentrica. Un diniego in un solo paese avrebbe come
unico effetto di far migrare altrove i fondi industriali
per la ricerca.
uno studio sul trattamento della stitichezza cronica,
è stato esaminato in un recente editoriale del Bollettino d’Informazione sui Farmaci7. Ma molti altri
possono essere citati: le ricerche di nuovi farmaci
contro l’obesità e contro l’insonnia (due condizioni
presentate dal marketing e dai media come
“epidemie” e quindi come priorità per la salute
pubblica) si accontentano spesso di verificare solo
che le molecole sperimentali siano superiori al
placebo nel produrre effetti misurabili ma di dubbio
impatto sulla salute, anche per il breve periodo di osservazione. Sulla base di quegli studi, nessuno saprà
mai quanto la perdita di peso o la ridotta latenza al
sonno si mantengano nel tempo, e rappresentino
un reale vantaggio di salute a fronte di sicuri e
talvolta gravi effetti collaterali.
Come si può uscire da questa situazione insostenibile? In altri termini, quale può essere per la ricerca
clinica l’equivalente della mano di Cristo, che guida
e trattiene il dito indagatore, spinto ormai da ingenti
interessi in una ricerca troppo poco rispettosa dell’uomo, che dovrebbe invece essere il vero riferimento ultimo?
L’impotenza dell’etica
Molti individuano oggi nei comitati etici un possibile argine alla prepotente invadenza del mercato
nel mondo della scienza. In realtà, il punto di osservazione interno all’attività di questi organismi offre
un panorama scoraggiante. Lasciando da parte i
piccoli protocolli locali, spesso di bassa qualità, i
grandi trial multicentrici sono disegnati in maniera
ineccepibile sul piano del metodo e del rigore, ma
quasi sempre in modo tale da soddisfare le esigenze
dei produttori dei farmaci in studio, piuttosto che
per rispondere alle domande che consentirebbero ai
medici di usarli al meglio e ai malati di giovarsene.
Il margine di intervento dei singoli comitati,
grazie anche alla polverizzazione sul territorio, è
quasi nullo, limitato per lo più alle modifiche delle
informazioni scritte (di per sé assai meno importanti
di quelle orali) da fornire per il consenso. Risulta
molto difficile, se non quasi impossibile, proporre e
ottenere correzioni sostanziali dei protocolli (e
persino degli emendamenti) che siano mirate a ottenere risposte più utili in termini di salute: spesso
per esempio, lo sponsor si rifiuta di approfondire,
anche con studi satelliti, i fattori che condizionano
la risposta ai farmaci, in modo da poter individuare
chi se ne gioverà e chi no, temendo in tal modo di
ridurne il mercato potenziale.
Una mano che guida e trattiene
Le uniche istituzioni che avrebbero un reale
potere di argine di fronte alla commercializzazione
della ricerca sono le grandi agenzie regolatorie americane ed europee che dovrebbero rappresentare
l’interesse dei malati e della collettività: Food and
Drug Adminitration (FDA) ed European Medicines
Evaluation Agency (EMEA).
In effetti l’industria, quando disegna gli studi, si
attiene scrupolosamente ai requisiti minimi che sono
richiesti da queste autorità:
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•
•
LA GALLERIA
ricerca indipendente su temi rilevanti per la
salute pubblica, come sta facendo l’Agenzia
Italiana del Farmaco con i bandi su tre aree: medicinali orfani, farmacovigilanza e soprattutto
studi comparativi, utilizzando il fondo di circa
47 milioni di euro istituito con il 5% delle spese
promozionali dell’industria farmaceutica;
• cambiare gli standard di valutazione a livello
europeo e americano, richiedendo che l’approvazione di un nuovo medicinale avvenga
sulla base di una valutazione completa dell’utilità che esso può avere nella pratica clinica,
soprattutto nel confronto con i trattamenti già
disponibili; per non frenare la reale innovazione, questa valutazione potrebbe avvenire
in parte anche dopo la messa in commercio, in
caso di vera novità del prodotto.
Non sono processi semplici che possano avvenire
da un giorno con l’altro, ma i tempi e l’opinione
pubblica sembrano maturi perché se ne possa discutere, con l’intento di trasformare la funzione di FDA
ed EMEA, ormai insoddisfacente per tutti, nella
“mano” che può guidare la ricerca con l’uomo.
il rispetto di standard di qualità per gli studi
(Good Clinical Practice);
la dimostrazione di efficacia e di sicurezza
per i farmaci sperimentati.
Sul primo punto non c’è nulla da dire: come è dimostrato ormai da numerose analisi, la qualità metodologica dei trial sponsorizzati è ormai molto alta, in
genere superiore a quella degli studi indipendenti,
che soffrono di una cronica carenza dei mezzi economici indispensabili per ottemperare a tutti gli
adempimenti.
Sul secondo punto invece la “mano” è decisamente carente. Secondo Jerry Avorn, professore di
medicina ad Harvard e autore di un documentato volume su benefici e rischi dei farmaci8, le agenzie mostrano quasi un disturbo ossessivo-compulsivo nel richiedere sempre e solo che un nuovo farmaco esca
bene da un confronto con un termine di paragone irrilevante (per esempio il placebo, come ben illustrato
in un recente articolo in questa stessa rubrica9) nel
raggiungere un effetto altrettanto irrilevante in uno
studio di breve durata10.
In conseguenza di questo atteggiamento “monomaniacale” non si fanno quasi mai studi di confronto
diretto per stabilire quale, tra diversi trattamenti disponibili per la medesima malattia, è preferibile e in
quali circostanze. Tanto è vero che quando studi di
tal fatta vengono finalmente condotti con ricerche
indipendenti portano spesso con gran sorpresa a indicare come preferibili i farmaci più vecchi e meno
costosi: ciò è accaduto per gli antipertensivi e più recentemente per i rimedi contro le psicosi11.
Le agenzie dovrebbero anche accertare che i nuovi
farmaci siano sufficientemente sicuri, ma gli elementi
di prova di cui si accontentano sono ancor meno soddisfacenti, perché la brevità e le ridotte dimensioni dei
trial consentono di individuare solo rischi immediati e
ingenti. Il resto è affidato alla sorveglianza successiva,
ma con un ruolo scarsamente attivo da parte delle
agenzie, come dimostrato dalle recenti vicende relative agli effetti dannosi dei coxib e degli antidepressivi,
e di altri incidenti minori ma sempre più frequenti. Per
di più, in assenza di una solida valutazione di utilità, risulta comunque impossibile determinare quale grado
di rischio sarebbe teoricamente accettabile.
Per effetto di queste gravi carenze, che antepongono i legittimi interessi industriali a quelli dei cittadini, i sistemi sanitari sono costretti a rimborsare trattamenti sempre più costosi senza sapere se e quanto
valgono.
Le possibili soluzioni sono a due livelli:
• aprire nuovi canali di finanziamento per una
Roberto Satolli
Presidente del Comitato etico
Istituto dei tumori, Milano
Bibliografia
1. Bologna F. L’incredulità del Caravaggio. Torino: Bollati
Boringheri, 1992: 162.
2. Davidoff F, DeAngelis CD, Drazen JM, et al. Sponsorship,
authorship, and accountability. Lancet 2001; 358: 854-6.
3. Smith R. Medical journals are an extension of the marketing arm of pharmaceutical companies. PloS Medicine
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4. Moses H 3rd, Dorsey ER, Matheson DH, Thier SO. Financial
anatomy of biomedical research. JAMA 2005; 294: 133342.
5. Scully T, van der Walde L, Choi K, Higins J. Health care
industry market update: pharmaceuticals. Baltimore:
Centers for Medicare and Medicaid, 2003.
(www.cms.hhs.gov/reports/hcimu/hcimu_01102003.pdf;
accesso verificato il 26/09/05).
6. Bobbio M. Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza. Medici e industria. Torino: Einaudi, 2004.
7. Anonimo. Nasce prima il farmaco o la malattia? BIF 2005;
3: 97-8.
8. Avorn J. Powerful medicines: the benefits, risks and costs of
prescription drugs. New York: Alfred Knopf, 2004.
9. Bertele’ V, Garattini S. Escher, l’ambiguità degli spazi e l’effetto placebo. BIF 2005; 2: 84-8.
10. Avorn J. FDA standards. Good enough for government
work? N Engl J Med 2005; 353: 969-72.
11. Lieberman J, Stroup TS, McEvoy JP, et al. Effectiveness of
antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia.
N Engl J Med 2005; 353: 1209-23.
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bollettino d’informazione sui farmaci
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FARSI UN’IDEA
Il corretto uso delle erbe medicinali
massima parte in regime di automedicazione.
Pur non addentrandoci nel significato sociologico del successo dei fitoterapici, la diffusione del fenomeno impone una riflessione sulla
capacità degli attuali sistemi di sorveglianza di riuscire a cogliere i rischi
legati all’assunzione di questi
prodotti: inoltre alcune referenze
possono dare indicazioni utili per
promuovere un utilizzo più sicuro e
appropriato dei prodotti medicinali
vegetali anche attraverso la formazione del personale sanitario e l’educazione dei consumatori.
“Naturale, cioè innocuo”. È questa la diffusa
convinzione riguardo i rimedi di origine vegetale1.
Nel 2003 il mercato europeo ha registrato vendite
di prodotti fitoterapici pari a 5 miliardi di dollari;
in questo contesto l’Italia si è collocata al terzo
posto dei consumi, in coda alla Germania e alla
Francia, paesi di rinomata tradizione sull’uso di
questi prodotti2. Ma a fronte di tale largo uso3-6 (o
abuso) spesso viene trascurato il fatto che si tratta
di prodotti in genere costituiti da una miscela di
sostanze biologicamente attive, che presentano
una specifica attività farmaco-tossicologica e che
possono interagire con i farmaci di sintesi, alterandone gli effetti previsti1.
Gli effetti collaterali da erbe medicinali
possono derivare:
1) dalla cattiva qualità del prodotto utilizzato
per la preparazione;
2) da un uso scorretto;
3) dalle interazioni farmacologiche.
Bibliografia
1. Sorveglianza delle reazioni avverse nei prodotti a base di
piante officinali. Farmacovigilanza News 2005; n.12/13.
2. De Smet PAGM. Herbal medicine in Europe: relaxing regulatory standards. N Engl J Med 2005; 352: 1176-8.
3. Menniti-Ippolito F, Gargiulo L, Bologna E, Forcella E,
Raschetti R. Use of unconventional medicine in Italy: a
nation-wide survey. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 61-4.
4. Fugh-Berman A. Herb-drug interactions. Lancet 2000; 355:
134-8.
Per ulteriori approfondimenti
• Farmacovigilanza News, n.12/13 2005; il documento è
accessibile attraverso il sito Internet: www.agenziafarmaco.
it/documenti/farmacovigilanza12_13_2005.pdf
• Firenzuoli F. Fitoterapia. Milano: Masson, 2002.
• Direttiva 2004/24/CE del Parlamento Europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che modifica la direttiva
2001/83/CE per la parte relativa ai medicinali.
• Who guidelines on safety monitoring of herbal medicines
in pharmacovigilance system. Il documento è accessibile
attraverso il sito Internet: www.who.int/medicines/orga
nization/trm/guidelines/guidelines_safety_monitoring
_herbal_medicines_part1_10-09-04.pdf
• Guidelines on developing consumer information on proper
use of traditional, complementary and alternative medicine. Il documento è accessibile attraverso il sito Internet:
www.who.int/medicines/library/trm/Consumer.pdf
• www.epicentro.iss.it/focus/erbe/fitosorveglianza. htm
• Dobrilla G, Coruzzi G. Fitoterapia. Erbe medicinali tra evidenze scientifiche ed effetti indesiderati. Roma: Il Pensiero
Scientifico Editore, 2005.
Allo stato attuale le conoscenze sul rapporto
rischio/beneficio e sull’appropriatezza d’uso dei
preparati fitoterapici sono estremamente limitate,
sia perché la sperimentazione clinica costituisce
un’area ancora poco sviluppata nell’ambito delle
erbe medicinali4, sia per i limiti della segnalazione
spontanea di reazioni avverse in questo campo e
sia perché il ricorso a tali rimedi avviene in
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bollettino d’informazione sui farmaci
ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA
Rapporto Nazionale sulla
Sperimentazione Clinica
con un valore medio di oltre 550 l’anno. Nonostante la netta prevalenza degli studi di fase III
(55,0% nel periodo di riferimento), le ricerche di fase
II si confermano stabili su valori significativi: 34,9%
nel 2004, contro il 33,6% nell’intero periodo.
Si rileva inoltre un aumentato coinvolgimento
dell’Italia in studi multicentrici internazionali:
74,5% nel 2004, 64,9% nel dato globale.
Il 75,7 % della ricerca in Italia è promossa da
aziende farmaceutiche, ed è concentrata principalmente su antineoplastici e immunomodulatori
(23,3%), farmaci per il sistema nervoso (12,4%) e
antimicrobici generali per uso sistemico (11,0%).
Il restante 24,3% è coordinato da enti no profit
(Aziende ospedaliere, ASL, Associazioni scientifiche, IRCCS, Università, ecc.) che nel 58,7% dei
casi promuovono ricerche nella categoria degli
antineoplastici.
In generale, nelle diverse classi terapeutiche le
molecole maggiormente studiate sono: gemcitabina (57 studi), acetilcarnitina (21), antigene influenzale purificato (17), fenoldopam, candesartan e omega-3 trigliceridi (9 ciascuna), levocarnitina (19), eritropoietina (31), celecoxib (23), sildenafil (15), montelukast (10), somatropina (14) e
acido gadobenico (6).
Per quanto riguarda la partecipazione globale
delle Regioni, mantengono posizioni di vertice la
Lombardia (62,6%), l’Emilia-Romagna (43,9%), il
Lazio (37,8%), la Toscana (36,8%) e il Veneto
(34,1%).
Il Rapporto Nazionale sulla Sperimentazione
Clinica dei medicinali in Italia è ormai giunto alla
sua 4° edizione. La pubblicazione riassume il contenuto dell’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali (OsSC) nel
periodo che va dal 1 gennaio 2000 al 31 dicembre
2004, ed è suddivisa in tre sezioni principali:
• le sperimentazioni cliniche (con approfondimenti per gli studi no profit, le ricerche in
oncologia, cardiologia e gastroenterologia),
• i Comitati etici,
• i Centri privati.
Di particolare utilità è l’Appendice, contenente
l’elenco di tutta la normativa relativa alle sperimentazioni cliniche, i cui testi completi sono consultabili all’indirizzo web: http://oss-sper-clin.
sanita.it/normativa.htm
I Comitati etici
I Comitati etici, in base alla recente normativa e
in particolare al D.Lgs 211/2003, svolgono un
compito delicato e cruciale. Ad essi, infatti, viene
richiesto un parere vincolante prima dell’inizio
dello studio in merito al quale vengono interpellati; tale parere viene emesso tenendo in debita
considerazione, tra le altre cose, la pertinenza e la
rilevanza della ricerca e del disegno dello studio, il
protocollo, l’idoneità dello sperimentatore e dei
Le sperimentazioni cliniche
Nel periodo 2000-2004 le sperimentazioni cliniche censite nell’OsSC e le ricerche di fase I valutate
dall’Istituto Superiore di Sanità sono oltre 2.800,
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bollettino d’informazione sui farmaci
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I Centri privati
suoi collaboratori, l’adeguatezza e la completezza
delle documentazioni da presentare al soggetto e la
procedura per la gestione del consenso informato.
Nell’attesa di un nuovo decreto specifico (previsto dal D. Lgs 211/2003), è importante rilevare il
gran numero di strutture operanti in Italia (308, in
media uno ogni 185.000 abitanti) che, se da un
lato rappresenta una innegabile forma di garanzia,
dall’altro evidenzia la necessità di un’armonizzazione procedurale e metodologica.
I Comitati etici operano all’interno di Aziende
Sanitarie Locali nel 47,7% dei casi e di strutture
ospedaliere per il 31,5%. Ogni Comitato è composto in media da 14 membri, di cui il 54,8% è rappresentato da dipendenti della struttura, mentre il
rimanente è personale esterno. La categoria più
rappresentata è quella dei clinici (26,1%).
In Valle d’Aosta, Piemonte e Lombardia esiste
un Comitato etico regionale che affianca quelli locali, mentre in Umbria è presente il solo Comitato
etico regionale centrale.
La disciplina relativa ai Centri privati autorizzati a partecipare a studi clinici farmacologici, disciplinata dal D.M. 19 marzo 1998, non
ha subito modificazioni dall’entrata in vigore
del D.Lgs 211/2003. Attualmente i Centri privati ritenuti idonei a partecipare a ricerche cliniche sono 37, con una certa prevalenza del
Centro-Nord Italia.
Le unità operative con maggiore prevalenza
sono cardiologia, ortopedia e traumatologia,
urologia, medicina generale e neurologia, chirurgia generale e oncologia. Allergologia, angiologia, chirurgia oncologica, elettrofisiologia e
psichiatria si attestano invece tra quelle meno
rappresentative.
Il 4° Rapporto - luglio 2004 è disponibile all’indirizzo web:
http://oss-sper-clin.sanita.it/dati_pubblica
zioni.htm
a proposito di…
Regimi di fornitura
Il nuovo PFN 2005 distingue nettamente la classificazione delle specialità medicinali a seconda del:
• regime di rimborsabilità (H, A, C);
• regime di fornitura.
La distinzione tra i due predetti regimi è stata effettuata in quanto le modalità di dispensazione di un medicinale prescindono
dalla corrispettiva classe di rimborsabilità.
In particolare, le specialità medicinali in fascia H o C possono essere classificate ai fini di fornitura in:
OSP 1: medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambito ospedaliero o in una struttura
ad esso assimilabile;
OSP 2: medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili in ambiente ospedaliero, in una struttura ad esso assimilabile o in ambito extra ospedaliero, secondo disposizioni delle Regioni o delle Province Autonome.
Per quanto concerne il tipo di fornitura OSP 2, spetta alle Regioni decidere in piena autonomia le modalità attraverso cui effettuare la fornitura delle specialità così classificate, adattandole alle scelte organizzative e alle strategie assistenziali proprie
di ciascuna di esse.
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PAROLE IN CROCE
In questo numero il BIF inaugura la nuova rubrica Parole in croce, pensata per far riflettere sul significato
di alcune parole chiave che ricorrono nella pratica clinica. I termini vengono presentati attraverso un cruciverba arricchito da una bibliografia utile per eventuali approfondimenti. Vi sono delle parole che continuano a rimbalzare all’interno dell’area farmaci o della pratica clinica, diventando alle volte dei veri e
propri tormentoni. Sono termini usati talmente spesso per cui è difficile trovare poi una definizione ufficiale
e condivisa. Questa nuova rubrica cercherà di ragionare sul significato di queste parole date troppo spesso
per scontate, incrociandole - per quanto possibile - con il corretto uso dei medicinali.
Appropriatezza
based), come linee-guida, molte delle quali ad
accesso gratuito on-line4-7, Clinical Evidence8 e revisioni sistematiche.
Il termine appropriatezza compare spesso in relazione ad interventi sanitari, ma a fronte delle
numerose citazioni non esiste una definizione
precisa. Una descrizione di questo concetto,
anche se non esaustiva, compare nel Glossario del
Programma Nazionale Linee Guida dell’Istituto
Superiore di Sanità1, nel quale sono distinte appropriatezza clinica o specifica (diagnostica, terapeutica, ecc.) e appropriatezza organizzativa o
generica.
Nel glossario dell’Organizzazione Mondiale
della Sanità2, un trattamento viene considerato appropriato se il beneficio atteso in termini di salute
è superiore ai possibili effetti negativi previsti, con
un margine sufficiente a giustificarne la scelta.
Per quanto riguarda i farmaci, il termine è
spesso associato alla prescrizione e si riferisce al
corretto utilizzo del medicinale; ma anche in
questo caso è un concetto difficile da valutare e
quantificare3.
L’appropriatezza delle prescrizioni presuppone
l’efficacia del farmaco che viene dimostrata in
sperimentazioni cliniche. Affinché un medicinale
efficace risulti appropriato per il malato occorre
che sia impiegato in circostanze adatte, cioè nelle
condizioni studiate nel corso delle sperimentazioni cliniche che ne hanno dimostrato l’efficacia. Tuttavia è molto difficile che si presentino
nella realtà condizioni del tutto identiche a quelle
delle sperimentazioni cliniche, nelle quali i pazienti sono più selezionati, non presentano in
genere patologie concomitanti e sono seguiti con
maggiore attenzione.
In ogni caso, per limitare la non appropriatezza, gli interventi terapeutici dovrebbero
sempre avvalersi di fonti di informazione aggiornate e metodologicamente valide (evidence-
Elementi che influenzano l’appropriatezza
d’uso di un farmaco9
• la correttezza della diagnosi, ovvero l’individuazione corretta del problema clinico nel
quale l’efficacia è stata dimostrata e che rappresenta l’indicazione del farmaco;
• l’indicazione, che deve essere quella per cui
è stata dimostrata l’efficacia clinica del
farmaco;
• la dose;
• la via di somministrazione;
• la durata della terapia e la programmazione
di una revisione periodica del trattamento;
• l’impiego in pazienti con controindicazioni;
• l’impiego in pazienti che fanno già uso di
farmaci che presentano possibili interazioni
col nuovo farmaco.
Bibliografia
1. www.pnlg.it/glossario/gloss_a.htm
2. www.euro.who.int/observatory/Glossary/TopPage?phrase=A
3. Britten N, Jenkis L, Barber N, Bradley C, Stevenson F.
Developing a measure for the appropriateness of prescribing in general practice. Qual Saf Health Care 2003; 12:
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4. Woolf SH, Grol R, Hutchinson A, et al. Potential benefits,
limitations and harms of clinical guidelines. BMJ 1999; 318:
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5. www.pnlg.it
6. www.guideline.gov
7. www.sign.ac.uk
8. www.aifa.clinev.it
9. Alcune riflessioni sull’appropriatezza nell’uso dei farmaci:
www.ministerosalute.it/medicinali/resources/documenti/
notecuf/noteebm2.doc
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40
10
19
21
25
9
14
18
20
39
7
33
34
37
38
42
44
45
43
46
47
48
49
50
A P P R O P R I A T E Z Z A
51
52
53
54
57
58
62
55
59
63
60
61
64
65
66
69
56
67
70
71
75
76
77
79
80
83
84
68
72
73
78
81
85
88
74
82
86
87
89
Pietro Dri
ORIZZONTALI
1 Pronto soccorso all’inglese
4 Ci si va per le emergenze
6 Disturba il cuore
11 Dilatazione delle vene testicolari
14 Unione Europea
15 Se inglese
17 Immunoglobuline
18 Infiammazione delle labbra
19 Arredo da psicanalista
20 Dittongo in e
22 Transtoracica
23 Pronome personale
24 Una malattia articolare in
sigla
25 Risponde ai triciclici
30 Svogliata
31 Ci si va per un infarto
32 Proba
35 Un farmaco antinfiammatorio selettivo che dovrà riportare le nuove importanti avvertenze (http://www.agen-
ziafarmaco.it/documenti/co
x2_comunicato_emea_270
62005.pdf) sul rischio cardiovascolare
38 Extracardiaco
39 Ossa del piede
42 Indugiare
43 Mineralometria Ossea
44 Massima concentrazione
di un farmaco nel plasma
46 Questi in breve
47 Difetto di conduzione del
cuore
48 Adeguatezza delle decisioni diagnostiche e prescrittive rispetto alle prove
di efficacia e alla situazione
del paziente
51 Un tempo si assaporava a
scopo diagnostico
52 Può essere di sorveglianza
53 Spesso sono difficili
55 Insiemi di tre sintomi
57 Dispari di tassi
58 Una meninge
60 Devoto
61 Preposizione articolata interna
62 La figlia del dagherrotipo
65 In ospedale si fa presto
66 Volubile
68 Sigla di Trento
69 Due filtri
71 Ci sono quelle urinarie
72 Preposizione articolata
73 Poeta spagnolo
75 Possessivo femminile
76 LES senza fine
77 Anno Corrente
78 Jogging in italiano
79 Prefisso per articolare
80 La città del Belgio (all’italiana) da cui derivano le
mostarde azotate
82 Il gruppo dei trapianti del
Nord Italia
83 Antigene carcinoembrionario
84 Snow ne individuò a Londra
la fonte di contagio
86 Filosofo celebre per il rasoio
88 Sofferenze
89 Prefisso per vita animale
VERTICALI
1 Epoche storiche
2 Quelle anali fanno molto
male
3 Difetto nervoso reiterato
4 Scrisse I delitti della Rue
Morgue
5 Ne ha alcune il polmone
6 A volte sono etilici
7 Dopo sigma
8 Transuretrale
9 Un dodicesimo dell’anno
10 L’ente regolatorio italiano
per il farmaco
12 Protrusioni bilaterali della
cornea
13 Gelo senza inizio né fine
16 La fondamentale funzione
di medici e farmacisti per
segnalare all’AIFA gli ef-
La soluzione del cruciverba verrà pubblicata sul prossimo numero del BIF.
R
AIFA - Ministero della Salute
187
2005
fetti avversi dei farmaci
21 Elettroencefalogramma
23 Grosse pietre oblunghe
degli antichi celti
26 Vanno fatte con appropriatezza
27 Divisi
28 Di solito è patogena
29 Esempio
30 Tempo di tromboplastina
parziale
33 Prefisso per giovane
34 Argomento
36 Riferire una bibliografia
37 Può essere media
40 Osservazione
41 Riportata al suo stato originale
45 Offerta pubblica d’acquisto
47 Sono ricche di potassio
49 Dieci in un chilo
50 Gruppo sanguigno
54 Iterativo di sia
56 L’odontoiatra per tutti
58 Quelle di efficacia guidano
la scelta di un farmaco
59 Ulcere della bocca
60 Mitica sostanza per guarire tutti i mali
62 Hanno spesso effetti collaterali
63 Gioco avocalico
64 Intrarterioso
67 A te
70 Irlanda
73 Rumore polmonare
74 Acido contrastato dall’allopurinolo
76 Precede spesso regionale
nell’anestesia
77 Incitamento a muoversi
per gli animali da soma
80 È epatico o polmonare
81 Al fine di
85 Volo in centro
86 Favoloso paese di un celebre mago
87 Avversativo
188
SCHEDA DATI ANAGRAFICI
Spedire al fax numero
06 85084185
Scheda variazione dati anagrafici
COGNOME / NOME ..........................................................................................................................................................................................
¨ Farmacista
ALBO PROFESSIONALE
¨ Medico
DELLA PROVINCIA DI ........................................................................ NUM. ISCRIZIONE ALL’ALBO ......................................................
INDIRIZZO ATTUALE
VIA/PIAZZA ..........................................................................................................................................................................................................
CAP.......................... LOCALITÀ..........................................PROV. ..................................................................................................
TEL......................................FAX .........................................COD. FISCALE/P.IVA ..........................................................................
E-MAIL ....................................................................................................................................................................................................................
INDIRIZZO PRECEDENTE
VIA/PIAZZA .............................................................................................................................................................................................................................
CAP ............................ LOCALITÀ............................................PROV. ...........................................................................................................
Medico Specializzato in:
¨
Allergologia e immunologia
clinica
¨
Fisioterapia e Riabilitazione
¨
Neurologia
¨
Pneumologia
¨
Anestesiologia
¨
Gastroenterologia
¨
Oculistica
¨
Primo Soccorso
¨
Cardiologia
¨
Geriatria
¨
Odontoiatria
¨
Psichiatria
¨
Chirurgia
¨
Medicina del Lavoro
¨
Oncologia
¨
Radiologia
¨
Dermatologia
¨
Medicina Interna
¨
Ortopedia e Traumatologia
¨
Reumatologia
¨
Ematologia
¨
Medicina Legale
¨
Medicina Sportiva
¨
¨
Endocrinologia
¨
Nefrologia
¨
Pediatria
¨
Ostetricia e
Ginecologia
✂
Altro
Luogo e data ............................
Firma .......................................................................................
R
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 4
Scheda unica di segnalazione
di sospetta reazione avversa
(da compilarsi a cura dei medici o degli altri operatori sanitari e da inviare al Responsabile
di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza)
1
6
INIZIALI DEL PAZIENTE
2
DATA DI NASCITA
3
SESSO
4
DATA DʼINSORGENZA DELLA REAZIONE
DESCRIZIONE DELLA REAZIONE ED EVENTUALE DIAGNOSI*
5
7
ORIGINE ETNICA
CODICE SEGNALAZIONE
GRAVITÀ DELLA REAZIONE:
GRAVE
u DECESSO
u OSPEDALIZZAZIONE O PROLUNGAMENTO OSPED.
u INVALIDITÀ GRAVE O PERMANENTE
u HA MESSO IN PERICOLO DI VITA
u ANOMALIE CONGENITE/ DEFICIT NEL NEONATO
NON GRAVE
* se il segnalatore è un medico
8
9
EVENTUALI ESAMI DI LABORATORIO RILEVANTI PER ADR:
riportare risultati e date in cui gli accertamenti sono stati eseguiti
ESITO:
RISOLUZIONE COMPLETA ADR IL __/__/__
RISOLUZIONE CON POSTUMI
MIGLIORAMENTO
REAZIONE INVARIATA O PEGGIORATA
DECESSO IL __/__/__
u dovuto alla reazione avversa
10
u il farmaco può avere contribuito
u non dovuto al farmaco
u causa sconosciuta
AZIONI INTRAPRESE (specificare):
In caso di sospensione compilare i campi da 16 a 19
11
FARMACO (I) SOSPETTO (I) nome della specialità medicinale*
INFORMAZIONI SUL FARMACO
NON DISPONIBILE
A) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________
14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________
B) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________
14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________
C) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________
14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________
* Nel caso di vaccini specificare anche il numero di dosi e/o di richiamo e lʼora della somministrazione
16. IL FARMACO È STATO SOSPESO?
17. LA REAZIONE È MIGLIORATA DOPO LA SOSPENSIONE?
✂
21
B: u sì u no
C: u sì u no
A: u sì u no
B: u sì u no
C: u sì u no
A: u sì u no
18. IL FARMACO È STATO RIPRESO?
20
A: u sì u no
A: u sì u no
19. SONO RICOMPARSI I SINTOMI DOPO LA RISOMMINISTRAZIONE?
INDICAZIONI O ALTRO MOTIVO PER CUI IL FARMACO È STATO USATO:
B: u sì u no
C: u sì u no
B: u sì u no
C: u sì u no
A:
B:
C:
FARMACO(I) CONCOMITANTE(I), DOSAGGIO, VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DURATA DEL TRATTAMENTO
22
USO CONCOMITANTE DI ALTRI PRODOTTI A BASE DI PIANTE OFFICINALI, OMEOPATICI, INTEGRATORI ALIMENTARI, ECC. (specificare):
23
CONDIZIONI CONCOMITANTI PREDISPONENTI (se il farmaco sospetto è un vaccino riportare l'anamnesi ed eventuali vaccini somministrati nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione)
24
QUALIFICA DEL SEGNALATORE
26
DATA DI COMPILAZIONE
28
u MEDICO DI MEDICINA GENERALE
u MEDICO OSPEDALIERO
u SPECIALISTA
CODICE ASL
INFORMAZIONI SULLA SEGNALAZIONE
u PEDIATRA DI LIBERA SCELTA
u FARMACISTA
u ALTRO
25
27
29
R
DATI DEL SEGNALATORE
u NOME E COGNOME
u INDIRIZZO
u TEL E FAX
FIRMA DEL SEGNALATORE
u E-MAIL
FIRMA DEL RESPONSABILE DI FARMACOVIGILANZA
AIFA - Ministero della Salute
189
2005
190
GUIDA
Guida alla compilazione della
scheda di segnalazione
Premessa
Compilazione
La segnalazione spontanea è una comunicazione
relativa all’insorgenza di una reazione avversa che si
sospetta si sia verificata dopo l’assunzione di un farmaco. È uno strumento semplice, pratico ed economico applicabile a tutte le tipologie di pazienti e a
tutti i farmaci, che consente di rilevare potenziali segnali di allarme. A tal fine la qualità e la completezza
delle informazioni riportate sono fondamentali. La
qualità dell’informazione è determinata dalla congruità dei dati, dalla loro completezza e dalla precisione con cui sono riportati. Ogni sezione della
scheda ha una ragione di esistere e dovrebbe essere
adeguatamente compilata.
Una scheda incompleta non consente di valutare il nesso di causalità tra farmaco e reazione.
Indipendentemente dall’algoritmo che verrà
usato non si può fare a meno di conoscere la relazione temporale, se esistono o meno spiegazioni
alternative sia per quanto riguarda le condizioni
cliniche che per quanto riguarda l’utilizzo di altri
prodotti, e cosa ha determinato la sospensione del
farmaco ritenuto sospetto.
È stata quindi eliminata la differenziazione in
campi obbligatori e facoltativi, prevista nel precedente modello, in quanto essa poteva portare
ad una compilazione parziale che non consentiva
di fatto la valutazione del nesso di causalità tra
farmaco e reazione.
Infine è predisposto un unico modello di
scheda per segnalare le sospette reazioni avverse a
tutti i farmaci inclusi i vaccini. I vaccini sono
infatti soggetti al doppio monitoraggio della farmacovigilanza (come per tutti i farmaci) e della
prevenzione, con il principale obiettivo di identificare e correggere rapidamente eventuali errori
nel programma di immunizzazione al fine di garantire, in modo più efficiente e più sicuro, quel
diritto alla salute rappresentato dalle vaccinazioni.
L’adozione di un modello unico di scheda, che
tiene conto degli standard internazionali, semplifica la segnalazione di reazione avversa a
vaccino, limita i possibili duplicati e velocizza le
operazioni di inserimento in banca dati essendo
previsto il suo invio al responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria.
Vengono di seguito riportate alcune motivazioni relative all’esistenza dei diversi campi che
dovrebbero essere tenute in considerazione
durante la compilazione.
Paziente e data di insorgenza: i dati di
questa sezione sono importanti per l’identificazione
del caso ed il riconoscimento di duplicati (insieme alle
informazioni su farmaco e reazione).
Per motivi di privacy non è possibile scrivere per
esteso il nome e cognome del paziente; sarà comunque
sufficiente riportare prima la lettera iniziale del nome
seguita dalla lettera iniziale del cognome. L’indicazione della data di nascita, invece che dell’età,
risulta essere particolarmente importante in caso di segnalazioni di reazioni avverse a vaccino: infatti, le
vaccinazioni dell’età evolutiva vengono somministrate, di norma, ad età prestabilite. Le iniziali,
insieme alla data di nascita, consentono di distinguere i casi, operazione necessaria soprattutto in
occasione di segnalazioni di cluster di reazioni avverse
da vaccini derivanti da una stessa struttura.
Inoltre la data di insorgenza della reazione insieme
alle date di inizio e fine terapia sono indispensabili
perché consentono di stabilire la correlazione temporale tra assunzione del farmaco e reazione avversa.
Il campo codice della reazione va compilato dal responsabile di farmacovigilanza dopo l’avvenuto inserimento della scheda in banca dati.
Reazione: la compilazione di questo campo è ovviamente fondamentale, oltre alla descrizione della
reazione è prevista anche la sua diagnosi ed i risultati
di eventuali accertamenti diagnostici. È opportuno che
tale descrizione avvenga nel modo più chiaro e meno
fantasioso possibile considerato che la descrizione
dovrà poi essere interpretata e codificata da un altro
operatore all’atto dell’inserimento della scheda in
banca dati. Nel caso di segnalazione di reazioni
avverse a vaccini è necessario riportare anche l’orario
di insorgenza della reazione. Di seguito sono riportati
alcuni suggerimenti relativi alla descrizione delle
reazioni da vaccino e alla definizione di caso.
Nella sezione “esami di laboratorio e strumentali”
vanno riportati i risultati, rilevanti ai fini della
reazione avversa, degli esami effettuati e possibilmente
R
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 4
191
2005
ministrazione ed il numero di dose (I, II III o di richiamo). Inoltre vanno specificati il lotto e la data di
scadenza.
Non va tralasciata l’indicazione terapeutica per la
quale il farmaco è stato assunto: da tale indicazione potrebbero emergere spiegazioni alternative all’insorgenza della reazione osservata che potrebbe essere in
realtà un aspetto della patologia trattata. Anche le indicazioni vanno riportate nel modo più preciso possibile
tenendo presente la classificazione internazionale delle
malattie (ICD IX: international classification disease).
Condizioni predisponenti: la disponibilità di
queste informazioni consente di accertare la presenza o
meno di cause alternative al farmaco nel determinare
la reazione avversa. In particolare nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare i dati anamnestici, la storia clinica e farmacologica
rilevante. È opportuno anche specificare la sede dove è
avvenuta la vaccinazione: ASL, studio privato, scuola,
altro (specificare) ed il sito di inoculo del vaccino.
Farmaci concomitanti: l’informazione di
eventuali farmaci concomitanti va acquisita soprattutto in relazione alle possibili interazioni. Nell’apposita sezione andrebbero riportate anche le altre possibili interazioni con integratori alimentari, prodotti erboristici, ecc. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare anche i vaccini
somministrati nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione.
Fonte e segnalatore: il segnalatore deve essere
chiaramente identificabile, anche se i suoi dati sono tutelati, in primo luogo perché spesso c’è la necessità di
contattare il segnalatore per chiarimenti o follow-up ed
inoltre perché non sono accettabili schede anonime.
Qualora la fonte venga riportata come “Altro” deve
essere specificata chiaramente la tipologia di segnalatore.
le date a cui si riferiscono. La sola citazione dell’esame
senza conoscere il risultato non è dirimente.
È importante anche precisare se la reazione è stata
trattata e come. Il segnalatore può allegare alla scheda
eventuali referti, lettere di dimissioni ospedaliera, relazioni cliniche rispettando comunque la tutela della
privacy del paziente.
Gravità: l’importanza di una reazione avversa
varia anche in relazione alla sua gravità; va ricordato
che la gravità non deve essere stabilita su base soggettiva per cui non hanno senso le affermazioni:
media gravità o gravità moderata, ecc.
Una reazione è grave solo se:
• è fatale
• ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione
• ha provocato invalidità grave o permanente
• ha messo in pericolo la vita del paziente.
Sono da considerare gravi anche le anomalie congenite e i difetti alla nascita in neonati le cui madri
avevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza.
In questo ultimo caso la scheda sarà compilata con
i dati della madre, ma alla scheda stessa dovrà essere
allegata un’accurata relazione clinica che oltre ai dati
anamnestici dettagli la reazione a carico del feto o del
neonato e l’esito della stessa.
Esito: analogamente alla gravità è importante riportare l’esito della reazione facendo attenzione alle
voci poste al di sotto dell’esito “decesso”: infatti ad
esempio le frasi “il farmaco può aver contribuito” oppure “ non dovuto al farmaco” sono relativi ai casi fatali. Nel campo “esito” andranno riportate anche le
date di guarigione o di decesso.
Farmaco sospetto: è importante riportare il
nome commerciale del farmaco e non solo il principio
attivo, sia per consentire eventuali accertamenti legati
alla produzione dello stesso sia per consentire alle
aziende farmaceutiche titolari del farmaco sospetto di
assolvere ai numerosi obblighi di farmacovigilanza
nazionale ed internazionale previsti dalla legge.
Inoltre nel caso dei farmaci generici, al nome del
principio attivo deve essere aggiunto il nome dell’azienda. Senza questa informazione non sarà possibile
procedere all’identificazione del medicinale coinvolto.
Deve essere indicato il dosaggio e non solo l’unità
posologica (infatti per un dato farmaco potrebbero ad
esempio esserci compresse da 250, 500 o 1000 mg).
In questa sezione è importante fornire anche le
informazioni relative all’eventuale miglioramento
della reazione avversa dopo la sospensione del
farmaco e quando disponibile anche il dato sulla risomministrazione del farmaco (rechallenge).
Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a
vaccini è necessario riportare anche l’ora della som-
Per le reazioni gravi, tanto più se non previste
nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
(RCP) o per le quali l’esito non è conosciuto al
momento della segnalazione stessa, è opportuno
far seguire la segnalazione iniziale da un aggiornamento sul caso.
La scheda compilata va inviata al responsabile
di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza per i successivi adempimenti ai sensi
del D.lgs. 95/2003.
Per approfondimenti sulla Farmacovigilanza si
rimanda alla lettura del volume IX di EudraLex disponibile all’indirizzo:
http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/in
dex.htm
R
AIFA - Ministero della Salute
192
SUGGERIMENTI
Suggerimenti relativi alla descrizione
di sospetta reazione avversa a vaccino
Locale, nel punto di inoculo
¨ reazione locale estesa
¨ ascesso sterile
¨ ascesso settico
¨ necrosi/ulcerazione
¨ anestesia/parestesia
¨ altro_______________________
Generale
¨ adenopatia
¨ artralgia
¨ artrite cronica
¨ anestesia/parestesia
¨ convulsioni afebbrili
¨ convulsioni febbrili
¨ encefalopatia
¨ iperpiressia 39,5° C
¨ ipersensibilità immediata:
specificare___________________
¨ altre manifestazioni ipersensibilità
specificare___________________
≥
¨ ipotonia - iporesponsività
¨ meningite/encefalite
¨ neurite brachiale
¨ pianto persistente
¨ paralisi flaccida acuta
¨ porpora trombocitopenica
¨ shock anafilattico
¨ S. di Guillan Barrè/
poliradicoloneurite
¨ vomito e/o diarrea gravi
¨ altro_______________________
DEFINIZIONI DI CASO
Anestesia/parestesia: vanno segnalate le condizioni che perdurino per più di 24 ore.
Artrite cronica: può essere presa in considerazione in un soggetto senza storia di artropatia nei 3 anni precedenti la vaccinazione sulla base di: comparsa di segni di
artrite acuta (gonfiore articolare) che sia insorta tra i 7 e i 42 giorni seguenti la vaccinazione antirosolia; persistenza di segni obiettivi di artrite intermittente o continua
per più di 6 mesi dopo la vaccinazione; risposta anticorpale al virus della rosolia. L’artralgia o rigidità articolare senza gonfiore non è considerata artrite cronica.
Convulsioni: attacchi di spasmi tonico-clonici, o di altri attacchi epilettici dell’infanzia (es: spasmi infantili, tic di saalam) con durata variabile da alcuni minuti a più di
15 minuti, in assenza di lesioni neurologiche preesistenti. A seconda della temperatura corporea, le convulsioni vanno distinte in: febbrili (temperatura 38° C) o afebbrili.
≥
Encefalite: quadro clinico ad inizio acuto, con insorgenza entro 1-4 settimane dalla somministrazione del vaccino, caratterizzato da convulsioni, alterazione dello
stato di coscienza, cambiamenti evidenti del comportamento per almeno due giorni, che non si risolvano entro 24 ore, accompagnati da segni di infiammazione
cerebrale, con evidenti alterazioni del liquor, in assenza di altre cause dimostrabili.
Encefalopatia: quadro clinico ad inizio acuto, con insorgenza entro 72 ore dalla somministrazione del vaccino, caratterizzato da due o più dei seguenti sintomi: (I) convulsioni,
(II) alterazione dello stato di coscienza e/o cambiamenti evidenti del comportamento per almeno due giorni, (III) segni neurologici focali che non si risolvano entro 24 ore.
Ipotonia-iporesponsività: nei bambini di età inferiore a 24 mesi, episodi che si manifestano con diminuzione o perdita acuta del tono muscolare, perdurante
per almeno 10 minuti, accompagnata da cianosi o pallore, o da mancata risposta agli stimoli ambientali, o da torpore prolungato, o da arresto respiratorio, in un
periodo di tempo compreso tra 0 e 24 ore dalla vaccinazione. Da non confondere con lipotimia o con stato post-convulsivo.
Manifestazioni ipersensibilità immediata: orticaria, rinite, asma, broncospasmo, edema della glottide, angioedema, che si manifestino entro pochi minuti dalla
somministrazione del vaccino, in assenza di stato di shock .
Meningite/Encefalite: quadro clinico di meningite, con insorgenza entro 15 gg dalla somministrazione del vaccino; la sintomatologia può essere sfumata e subdola,
oppure molto simile a quella dell’encefalite: quadro clinico ad inizio acuto, con insorgenza entro 1-4 settimane dalla somministrazione del vaccino, caratterizzato
da convulsioni, alterazione dello stato di coscienza, cambiamenti evidenti del comportamento per almeno due giorni, che non si risolvano entro 24 ore, accompagnati da segni di infiammazione cerebrale, con evidenti alterazioni del liquor, in assenza di altre cause dimostrabili.
Neurite brachiale: quadro clinico con insorgenza entro 2-28 giorni dalla somministrazione di vaccini tossoide tetanico caratterizzato da disfunzione limitata all’estremità superiore del plesso brachiale (tronco, dermatomeri) senza coinvolgimento di altre strutture del sistema nervoso periferico (radice nervosa o singolo nervo
periferico) o centrale (midollo spinale). Un dolore profondo, continuo, spesso severo alla spalla e alla radice del braccio annuncia di solito la comparsa della condizione. Il dolore è seguito, a distanza di giorni o di settimane, da debolezza o atrofia dei gruppi muscolari dell’estremità prossimale. La perdita di sensibilità può
accompagnare il deficit motorio, mentre la debolezza è un dato necessario perché sia fatta la diagnosi. La neurite può essere presente sia dallo stesso lato sia dal lato
opposto rispetto al punto in cui è stata eseguita l’iniezione; talvolta è bilaterale, colpendo entrambe le radici degli arti superiori.
Paralisi flaccida acuta: paralisi flaccida ad inizio improvviso che si manifesti in un periodo di tempo compreso tra 4 e 30 giorni dalla somministrazione di OPV
nel soggetto vaccinato e tra 4 e 75 giorni in un contatto persistente anche dopo 60 giorni dal suo manifestarsi.
Pianto persistente: pianto inconsolabile che si prolunghi ininterrottamente per un periodo superiore alle 3 ore, durante il quale il bambino non si alimenta
e non dorme, oppure pianto o grido di alta o inconsueta tonalità.
Reazione locale estesa: area di arrossamento, indurimento, tumefazione con diametro superiore a 5 cm, estesa fino alla radice dell’arto.
Shock anafilattico: reazione allergica con stato di shock (insufficienza circolatoria, ipotensione arteriosa, polsi periferici deboli o assenti, alterazione del livello di
coscienza, sudorazione) con o senza broncospasmo e/o laringospasmo o edema della glottide, che si manifesti immediatamente dopo l’inoculazione del vaccino.
Sindrome di Guillain-Barrè/poliradicoloneurite: paralisi flaccida ad inizio acuto, simmetrica, ascendente, rapidamente progressiva, con perdita di sensibilità periferica, in assenza di iperpiressia. L’esame del liquor evidenzia dissociazione albumino-citologica. L’associazione a vaccino è ritenuta certa o probabile in caso di
Sindrome di Guillain-Barrè insorta entro 60 giorni dalla somministrazione del vaccino.
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AIFA - Ministero della Salute
✂
Porpora trombocitopenica: quadro clinico con insorgenza entro 2 mesi dalla somministrazione di vaccini contenenti il virus morbilloso caratterizzato da una conta
piastrinica sierica inferiore a 50.000/ml. La porpora trombocitopenica non include casi di trombocitopenia associate ad altre cause come ipersplenismo, disordini
autoimmunitari (compresi alloanticorpi da pregresse trasfusioni), mielodisplasie, malattie linfoproliferative, trombocitopenia congenita o sindrome emoliticouremica; non include casi di porpora trombocitopenica immune mediati, per esempio, da infezioni virali o fungine, da tossine o da farmaci nè casi di trombocitopenia associati a coagulazione intravasale disseminata come si osservano nelle infezioni batteriche o virali.
Glossario
EER (Experimental Event Rate)
Numero di eventi osservato nel gruppo randomizzato al trattamento in sperimentazione diviso per il numero totale di soggetti inclusi nel
gruppo in trattamento.
CER (Control Event Rate)
Numero di eventi osservato nel gruppo di controllo diviso per il numero totale di soggetti
inclusi nel gruppo di controllo.
IC 95% (Intervallo di confidenza 95%)
Il concetto di base è che gli studi (RCTs, metaanalisi) informano su un risultato valido per il
campione di pazienti preso in esame, e non
per l’intera popolazione; l’intervallo di confidenza al 95% può essere definito (con qualche
imprecisione) come il range di valori entro cui
è contenuto, con una probabilità del 95%, il
valore reale, valido per l’intera popolazione di
pazienti.
➤ INDICATORI DI RIDUZIONE DEL RISCHIO
DI EVENTI SFAVOREVOLI
mentazione e la probabilità nei pazienti di controllo. È un altro indice di riduzione relativa del
rischio di un evento nei pazienti randomizzati al
trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli, e corrisponde alla formula:
[EER / (1 – EER)] / [CER / (1 – CER)].
OR è rappresentativamente uguale a RR se il
rischio di base nei controlli è basso (<10%); se il
rischio di base è alto, OR tende a valori costantemente più lontani dall’unità rispetto a RR.
➤ INDICATORI DI AUMENTO DELLA
PROBABILITÀ DI EVENTI FAVOREVOLI
ABI (Absolute Benefit Increase)
Aumento assoluto del beneficio terapeutico nei
pazienti randomizzati al trattamento sperimentale rispetto ai controlli. Corrisponde alla formula: [EER – CER].
NNT (Number Needed to Treat)
Numero di pazienti da trattare per ottenere un
beneficio
terapeutico
in
un
paziente.
Corrisponde alla formula: [1/ABI].
ARR (Absolute Risk Reduction)
Riduzione assoluta del rischio di un evento sfavorevole nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto a quelli di controllo. Corrisponde alla formula: [CER – EER].
RBI (Relative Benefit Increase)
Aumento relativo del beneficio terapeutico nei
pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli. RBI corrisponde
alla formula: [EER – CER]/CER.
NNT (Number Needed to Treat)
Numero di pazienti che devono essere trattati
per prevenire un evento. Corrisponde alla formula: [1/ARR], arrotondando per eccesso al
numero intero.
➤ INDICATORI DI AUMENTO DEL RISCHIO DI
RR (Relative Risk)
È il rapporto tra il rischio nel gruppo dei trattati
(EER) ed il rischio nel gruppo di controllo (CER).
[RR = EER/CER].
RRR (Relative Risk Reduction)
Riduzione relativa del rischio di un evento sfavorevole nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli.
Corrisponde al rapporto: [CER – EER]/CERx100.
OR (Odds Ratio)
Rapporto fra la probabilità di un evento nei
pazienti randomizzati al trattamento in speri-
EVENTI SFAVOREVOLI
ARI (Absolute Risk Increase)
Aumento assoluto del rischio di una reazione
avversa nei pazienti che ricevono il trattamento
sperimentale rispetto ai controlli. ARI corrisponde alla formula: [EER – CER].
NNH (Number Needed to Harm)
Numero di pazienti che devono sottoporsi al
trattamento perché si manifesti una reazione
avversa. Corrisponde alla formula: [1/ARI] arrotondando per eccesso al numero intero.
RRI (Relative Risk Increase)
Aumento relativo del rischio di una reazione
avversa nei pazienti che ricevono il trattamento
in sperimentazione rispetto ai controlli.
Corrisponde alla formula: [EER – CER ]/CER.
